血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂.pptx

血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂临床应用及进展血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂1/69n ACS发病机制和治疗策略发病机制和治疗策略n 抗血小板药品作用机制抗血小板药品作用机制n GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂临床研究汇总临床研究汇总n 盐酸替罗非班临床研究盐酸替罗非班临床研究n 欣维宁药理作用和临床研究欣维宁药理作用和临床研究nGPIIb/IIIa临床应用常见问题临床应用常见问题 内内 容容 提提 要要 血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂2/69ACS发病机制和治疗策略发病机制和治疗策略血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂3/69非非STST段抬高段抬高ACSACS病理生理病理生理在斑块破裂处纤维蛋白原经过GP IIb-IIIa受体相互交联血小板纤维蛋白原斑块破裂GP IIb-IIIa富含血小板血栓在冠脉内形成部分堵塞未堵塞管腔血栓动脉壁溶栓无效溶栓无效 抗血小板有效抗血小板有效血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂4/69STST段抬高段抬高段抬高段抬高MIMI病理生理病理生理病理生理病理生理在斑块破裂处纤维蛋白网使聚集血小板稳定血小板红细胞纤维蛋白网GP IIb-IIIa血栓完全堵塞冠脉溶栓有效溶栓有效 抗血小板也有效抗血小板也有效血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂5/69凝血酶生成凝血酶生成组织因子组织因子黏附分子黏附分子血小板激活血小板激活血管壁炎症反应血管壁炎症反应PCI血栓形成主要机制血栓形成主要机制血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂6/69血小板小而无核血细胞，主要功效是维持止血小而无核血细胞，主要功效是维持止血小而无核血细胞，主要功效是维持止血小而无核血细胞，主要功效是维持止血在循环中数量约在循环中数量约在循环中数量约在循环中数量约1.5 1.5 兆，寿命约兆，寿命约兆，寿命约兆，寿命约1010天天天天黏附于血管内皮破裂处黏附于血管内皮破裂处黏附于血管内皮破裂处黏附于血管内皮破裂处与激活物接触后，血小板细胞膜和形状发生与激活物接触后，血小板细胞膜和形状发生与激活物接触后，血小板细胞膜和形状发生与激活物接触后，血小板细胞膜和形状发生改变改变改变改变血小板激活后分泌凝血因子、血管收缩物质血小板激活后分泌凝血因子、血管收缩物质血小板激活后分泌凝血因子、血管收缩物质血小板激活后分泌凝血因子、血管收缩物质和生长因子和生长因子和生长因子和生长因子稳定血小板稳定血小板稳定血小板稳定血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活血小板血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂7/69血小板粘附和激活血小板粘附和激活激活激活激活激活GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPIbGPIb血管内皮血管内皮血管内皮血管内皮vWf vWf 因子因子因子因子胶原胶原胶原胶原GPIa/IIaGPIa/IIa纤维蛋白原或纤维蛋白原或纤维蛋白原或纤维蛋白原或vWfvWf因子因子因子因子GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa（TXA2、ADP、凝血酶）、凝血酶）血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂8/69血小板聚集血小板聚集纤维蛋白原或纤维蛋白原或纤维蛋白原或纤维蛋白原或vWfvWf因子因子因子因子GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaCa2+Ca2+Ca2+Ca2+血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂9/69 血小板在血栓形成中作用血小板在血栓形成中作用血小板聚集：为血栓形成前提和关键，凝血系统激活前提和关键。没有血小板激活，就没有血栓形成抗血小板治疗：是ACS首要治疗办法之一。血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂10/69STEMISTEMIClinical findingECGSerum markersRisk assessmentNon-cardiacchest painStableanginaUANSTEMINegativePositiveST-T wave changesST elevationLowprobabilityMedium-high riskThrombolysisPrimary PCIAspirin+GP IIb/IIIa inhibitor clopidogrel+heparin/LMWH+anti-ischemic RxEarly invasive RxDischargeNegativeDiagnostic rule out MI/ACS pathwaySTEMI NegativeAtypical painLow riskAspirin,heparin/low-molecular-weight heparin(LMWH)+clopidogrelAnti-ischemic Rx Early conservative therapyOngoing painDM=diabetes mellitus.Cannon,Braunwald.Heart Disease.Rest pain,Post-MI,DM,Prior AspirinExertional painThe Spectrum of ACS血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂11/69主要抗血小板药品作用机制血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂12/69凝血酶凝血酶胶原胶原5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素ADPADP血小板活化血小板活化TXATXA2 2活化血小板活化血小板COXCOX 环氧化酶环氧化酶 抑制剂抑制剂 ADP受体受体 拮抗剂拮抗剂 Gp IIb/IIIa 受体拮抗剂受体拮抗剂Gp Gp IIb/IIIa 受体受体受体受体主要抗血小板药品作用机制主要抗血小板药品作用机制血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂13/69血小板血小板GP IIb/IIIa 受体拮抗剂受体拮抗剂AbciximabEptifibatideTirofiban血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂14/69White HD.Am J Cardiol.1997;80(4A):2B-10B.GP IIb/IIIa 受体拮抗剂作用机制受体拮抗剂作用机制RestingplateletPlaquerupture andplateletadhesionPlateletactivationPrevention of plateletaggregationGP IIb/IIIaexpressionFibrinogenGP IIb/IIIainhibitorvWFvWFvWFAgonistsreleasedVessel Wall血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂15/69大量循证医学研究证实大量循证医学研究证实GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂显著改进显著改进ACS和和PCI患者临床预后患者临床预后血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂16/691抚慰剂很好抚慰剂很好IIb/IIIa 很好很好试验试验抚慰剂抚慰剂IIb/IIIaN0.110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACT I1.0%67891.2%IMPACT II0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC 0.9%20,186OR&95%CI0.73(0.55,0.96)P=0.02430 30 天死亡天死亡天死亡天死亡27%P=0.024GPIIb/IIIa受体拮抗剂在受体拮抗剂在PCI中应用中应用Kong D,et al.Am J Cardiol.;92:651-655血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂17/699%GPIIb/IIIa受体拮抗剂在受体拮抗剂在ACS中应用中应用血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂18/69血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂19/69GP IIb/IIIa 在糖尿病人中应用在糖尿病人中应用Roffi M,et al.Circulation.;104:2767-2771.(with permission)30天死亡天死亡2163687362167741211576458PURSUITPRISMPRISM-PLUSGUSTO IVPARAGON APARAGON BPooled6.1%4.2%6.7%7.8%6.2%4.8%6.2%5.1%1.8%3.6%5.0%4.6%4.9%4.6%P=.33P=.07P=.17P=.022P=.51P=.93P=.007 Trial N Odds Ratio&95%Cl Placebo IIb/IIIaBreslow-Day:P=.50IIb/IIIa BetterPlacebo BetterOR=0.7400.511.5226%P=0.007血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂20/69GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂替罗非班临床研究替罗非班临床研究血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂21/69The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.The PRISM-PLUS Study Investigators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.替罗非班临床研究替罗非班临床研究n nRESTOREn n Tirofiban 对高危冠脉介入病人预后和再狭窄对高危冠脉介入病人预后和再狭窄疗效随机试验疗效随机试验 n nPRISM-PLUS Tirofiban 对不稳定心肌缺血病人治疗研究对不稳定心肌缺血病人治疗研究 血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂22/69RESTORE用药方法用药方法UA/AMI72Hr n=2141阿司匹林阿司匹林325mg肝素肝素10000u iv介入导丝经过冠介入导丝经过冠脉病变脉病变随机分组随机分组 tirofiban 10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h抚慰剂抚慰剂10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36hACT 300400Sn=1071n=1070术后应停用肝素，当术后应停用肝素，当ACT180s时，拔除动静脉鞘管时，拔除动静脉鞘管;替罗非班连续输注替罗非班连续输注3636小时小时 The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂23/69联合终点：需紧急血运重建者：30天内抚慰剂组为10.5%,tirofiban 组8%,相对下降24%(p=0.052)The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.RESTORE：联合终点：联合终点死亡死亡死亡死亡/MI/MI/紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建RR=30%RR=40%RR=24%Circulation 1997 Sep 2;96(5):1445-53血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂24/69RR=40%P=0.0022 Days7 Days30 Days8.75.29.86.910.58.0/紧急血运重建%051015抚慰剂 替罗非班组RR=24%P=0.052RR=30%P=0.016联合终点RESTORE：联合终点：联合终点死亡死亡死亡死亡/MI/MI/紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建 40%30%24%The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂25/69RESTORE:30天天MI发生率发生率 30天发生天发生MI百分比百分比:抚慰剂组抚慰剂组5.7%,tirofiban 组4.2%,下降26%(p0.113)即使是在PCI早期发生了MI,但停用tirofiban 后未见任何反弹迹象The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.5.7%4.2%RR=26%Circulation 1997 Sep 2;96(5):1445-53血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂26/69RESTORE-出血发生率出血发生率2(0.2)2(0.2)1(0.1)1(0.1)血小板降低血小板降低血小板降低血小板降低 50 000/mm50 000/mm3 312(1.1)12(1.1)10(0.9)10(0.9)血小板降低血小板降低血小板降低血小板降低 90 000/mm2 U2 U25(2.3)25(2.3)19(1.8)19(1.8)血血血血红红红红蛋白下降蛋白下降蛋白下降蛋白下降 5 g/dL5 g/dL.096.09657(5.3)57(5.3)40(3.7)40(3.7)大出血大出血大出血大出血P P 替罗非班组替罗非班组替罗非班组替罗非班组 (n=1071),n(%)(n=1071),n(%)抚慰剂组抚慰剂组抚慰剂组抚慰剂组 (n=1070),n(%)(n=1070),n(%)The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.Circulation 1997 Sep 2;96(5):1445-53血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂27/69RESTORE 结论结论n ACS接收接收PCI患者使用患者使用tirofiban 可有效预防不良心可有效预防不良心 脏事件发生脏事件发生n 联合终点：死亡联合终点：死亡/MI/紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建紧急血运重建 48小时小时 40%p=0.002 第第7天天 30%p=0.016 第第30天天 24%p=0.052n两组间主要出血并发症无显著差异（两组间主要出血并发症无显著差异（P=0.096)P=0.096)n两组间严重血小板降低两组间严重血小板降低(6-二十四小时给予研究药品-3.0-21.845.328.3020-20-404060接收GPIIb/IIIa拮抗剂治疗患者在28天时显示出更多益处血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂56/69安全性安全性:大出血事件大出血事件28 28 天结果天结果天结果天结果 ITT(ITT(意向治疗人群意向治疗人群意向治疗人群意向治疗人群)*On top of standard therapy including ASAITT=Intent-to-treat populationPP=Per Protocol population 0.340.347(1.3%)7(1.3%)11(2.3%)11(2.3%)0.990.999(2.3%)9(2.3%)9(2.1%)9(2.1%)0.120.1236(3.4%)36(3.4%)50(4.7%)50(4.7%)0.370.374(0.4%)4(0.4%)1(0.1%)1(0.1%)0.240.2440(3.8%)40(3.8%)51(4.8%)51(4.8%)P-valueP-value严重出血全部情况未进行介入治疗进行介入治疗应用GPIIb/IIIa 是 (n=823)否 (n=991)波立维负荷剂量(n=1,053)无负荷剂量(n=1,063)CREDOCREDOCREDOCREDO研究研究研究研究血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂57/69安全性安全性:小出血事件小出血事件28 28 天结果天结果天结果天结果 ITT(ITT(意向治疗人群意向治疗人群意向治疗人群意向治疗人群)*On top of standard therapy including ASAITT=Intent-to-treat populationPP=Per Protocol population CREDOCREDOCREDOCREDO研究研究研究研究血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂58/69vCREDO 研究患者接收了全美最好标准治疗：阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制剂（几乎半数患者接收GPIIb/IIIa抑制剂）vGPIIb/IIIa和氯吡格雷氯吡格雷联合应用，显示出 深入益处。v同时接收GPIIb/IIIa抑制剂患者并未显著增加严重出血和小量出血，主要是无致命性出血或颅内出血。CREDOCREDOCREDOCREDO研究研究研究研究血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂59/69 早期应用早期应用GPIIb/IIIa 临床获益更多临床获益更多血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂60/69血小板抑制血小板抑制95%N=344 MACE%PCI后早期血小板抑制水平和后早期血小板抑制水平和MACE亲密相关亲密相关 14.4%55%P=0.0066.4%PCI后后10分钟血小板抑制分钟血小板抑制the GOLD Multicenter Study.103:25722578血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂61/69早期应用有效降低住院死亡率早期应用有效降低住院死亡率NRMINRMI注册研究注册研究注册研究注册研究NRMI-NSTEMI Risk ScoreN=60770NSTEMI患者患者住 院 死 亡 率%NRMI=National Registry of Myocardial Infarction.Peterson E,et al.J Am Coll Cardiol.;42:45-53血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂62/6930天天死死亡亡/心心梗梗绝绝对对下下降降(%)1.7%2.3%用用 药药 距距 离离 发发 病病 时时 间间(n=2522)(n=2041)(n=3803)(n=1105)0%0.00.51.01.52.02.53.0 24 hours 1.7%2.3%2.8%越早用药越早用药 绝对获益越大绝对获益越大 PURSUIT研究：研究：GPIIb/IIIa VS 抚慰剂抚慰剂JAMA.;284:1549-1558血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂63/694.15%5.02%1.65%1.32%0%1%2%3%4%5%6%死亡死亡/心梗导管室使用(n=3642)早期使用(n=2191)患者住院期间严重心脏事件下降住院期间严重心脏事件下降 CRUSADE CRUSADE 注册研究注册研究注册研究注册研究 5%17%Peterson E.CRUSADE registry data.ACC Scientific Session;March 30-April 2,;Chicago,Il.血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂64/69GPIIb/IIIa适用抗凝药品剂量适用抗凝药品剂量血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂65/69血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂66/69普通肝素普通肝素GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa抑制剂UFH UFH 5050 70IU/kg70IU/kg，靶靶 ACTACT值值200S200S（1C1C）UFH ACTUFH ACT值值250250300S300S（1C1C）按体重调整按体重调整UFH 60UFH 60100IU/kg100IU/kg（2C2C）PCI后常规静脉肝素（证据1A）是 否 PCI抗栓治疗血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂67/69UA/NSTEMIUA/NSTEMIUA/NSTEMIUA/NSTEMI病人病人病人病人 LMWHLMWHLMWHLMWH治疗治疗治疗治疗距最终一次距最终一次距最终一次距最终一次注射注射注射注射 8 h 8 h 8 h 12 h 12 h 12 h 12 h PCIPCI依据依据LMWHLMWH时间（证据时间（证据1C1C）2C证据证据:very weak recommendation,other alternative may be equally reasonable.From observational study血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂68/69血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂69/69