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第第 十十 八八 章章本身免疫性疾病本身免疫性疾病自身免疫性疾病医疗管理知识分析第1页第一节 概述n本身免疫本身免疫（autoimmunity):是机体免疫系统对本身细胞或本身成份所发生免疫应答现象。n属生理性；属生理性；n不引发或只引发较弱免疫应答；不引发或只引发较弱免疫应答；n识别衰老或变性本身抗原。识别衰老或变性本身抗原。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第2页n本身免疫性疾病本身免疫性疾病（autoimmune disease):是机体免疫系统对本身细胞或本身成份发生免疫应答而造成疾病状态。n属病理性；属病理性；n免疫应答较强；免疫应答较强；n与正常本身组织发生应答。与正常本身组织发生应答。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第3页本身免疫本身免疫生理性生理性病理性病理性去除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持本身稳定生理状态已知可测出一些 本身抗体：肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、各种激素本身免疫病本身免疫病自身免疫性疾病医疗管理知识分析第4页本身免疫性疾病特点本身免疫性疾病特点1、血液中可测到高效价本身抗体和（或）本身反应性T淋巴细胞；2、本身抗体或本身反应性T淋巴细胞造成对应组织细胞损伤或功效障碍；3、可复制出与本身免疫性疾病相同动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移；4、病情转归与本身免疫应答强度亲密相关；5、易重复发作和慢性迁延；6、有遗传倾向。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第5页本身免疫性疾病分类本身免疫性疾病分类n1、器官特异性本身免疫性疾病、器官特异性本身免疫性疾病：病变常局限于某一特定器官，是机体对器官特异性抗原应答结果。如，糖尿病、毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）、慢性溃疡性结肠炎、重症肌无力、多发性硬化症等。n2、器官非特异性本身免疫性疾病、器官非特异性本身免疫性疾病：又称全身全身性性或系统性本身免疫性疾病系统性本身免疫性疾病，病变可见于各种器官及结缔组织。如，系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎等。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第6页第二节第二节 本身免疫性疾病免疫本身免疫性疾病免疫 损伤机制及经典疾病损伤机制及经典疾病一、本身抗体引发本身免疫性疾病一、本身抗体引发本身免疫性疾病细胞或基底膜破坏细胞或基底膜破坏 本身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征本身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征功效紊乱功效紊乱 Graves病、重症肌无力病、重症肌无力免疫复合物沉积免疫复合物沉积 SLE自身免疫性疾病医疗管理知识分析第7页(1)Autoimmune Hemolytic Anemia（本身免疫性贫血（本身免疫性贫血)(2)Autoimmune thrombocytopenic purpura(本身免疫性血小本身免疫性血小板降低性紫癜板降低性紫癜)(3)Autoimmune neutropenia(中性粒细胞降低症中性粒细胞降低症)方式方式补体活化补体活化ADCCM 吞噬吞噬细胞破坏细胞破坏1 1、抗血细胞表面抗原抗体引发本身免疫病、抗血细胞表面抗原抗体引发本身免疫病、抗血细胞表面抗原抗体引发本身免疫病、抗血细胞表面抗原抗体引发本身免疫病自身免疫性疾病医疗管理知识分析第8页系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）：）：本身细胞核抗原本身细胞核抗原IgGIgG型本身抗体型本身抗体复合物沉积于复合物沉积于 肾小球、关节肾小球、关节和其它器官细胞壁和其它器官细胞壁细胞损伤细胞损伤释放更多核抗原释放更多核抗原自身免疫性疾病医疗管理知识分析第9页自身免疫性疾病医疗管理知识分析第10页2 2、抗细胞表面受体抗体引发本身免疫病、抗细胞表面受体抗体引发本身免疫病TSH：促甲状腺激素：促甲状腺激素(1)Graves DiseaseAnti-TSHR Ab:激动型抗受体本身抗体激动型抗受体本身抗体自身免疫性疾病医疗管理知识分析第11页（2）重症肌无力（）重症肌无力（MG)骨骼肌进行性肌无力骨骼肌进行性肌无力 anti-AChR Ab:阻断型抗受体抗体阻断型抗受体抗体自身免疫性疾病医疗管理知识分析第12页自身免疫性疾病医疗管理知识分析第13页3、抗细胞外成份本身抗体引发本身免疫病、抗细胞外成份本身抗体引发本身免疫病肺出血肺出血-肾炎综合征：由抗基底膜肾炎综合征：由抗基底膜型胶原型胶原（分布在肺、肾脏和内耳基底膜）本身（分布在肺、肾脏和内耳基底膜）本身抗体引发。抗体引发。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第14页4 4、本身抗体、本身抗体-免疫复合物引发本身免疫性疾病免疫复合物引发本身免疫性疾病System Lupus ErythrmatosusSystem Lupus Erythrmatosus (系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，SLE)SLE)Antibodies(IgG)specific for Antibodies(IgG)specific for DNA(dsRNA.ssRNA)DNA(dsRNA.ssRNA)、组蛋白、组蛋白、组蛋白、组蛋白、核蛋白、核蛋白、核蛋白、核蛋白、RNARNA多器官损伤多器官损伤自身免疫性疾病医疗管理知识分析第15页Rheumatoid Arthritis(类风湿性关节炎类风湿性关节炎，RA)抗变性抗变性抗变性抗变性IgGIgG本身本身本身本身 抗体，以抗体，以抗体，以抗体，以IgM为主为主,也能够是也能够是也能够是也能够是IgG或或IgA，临床上称为临床上称为临床上称为临床上称为 类风湿因子（类风湿因子（类风湿因子（类风湿因子（Rheumatoid Factor，RF）自身免疫性疾病医疗管理知识分析第16页Rheumatoid FactorIgM变性变性IgGFc （类风湿因子）（类风湿因子）自身免疫性疾病医疗管理知识分析第17页由型超敏反应引发本身免疫性疾病，如小鼠EAE（变态反应性脑脊髓膜炎）、胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）、多发性硬化症等。二、二、本身反应性T细胞介导本身免疫性疾病CD8+CTL和CD4+Th1细胞都可对本身细胞进行攻击，引发本身免疫病。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第18页 I 型糖尿病型糖尿病 (IDDM)Insulin-dependent diabetes mellitus Auto-reactive CD8Auto-reactive CD8+CTL CTL抗胰岛抗胰岛抗胰岛抗胰岛 细胞抗体细胞抗体细胞抗体细胞抗体 胰岛胰岛胰岛胰岛 细胞损伤细胞损伤细胞损伤细胞损伤缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高有遗传性，有遗传性，有遗传性，有遗传性，青少年发病青少年发病本身抗原：胰岛本身抗原：胰岛本身抗原：胰岛本身抗原：胰岛 细胞膜蛋白，胰岛素、谷氨酸脱羧酶细胞膜蛋白，胰岛素、谷氨酸脱羧酶细胞膜蛋白，胰岛素、谷氨酸脱羧酶细胞膜蛋白，胰岛素、谷氨酸脱羧酶NOD小鼠是小鼠是I 型糖尿病动物模型型糖尿病动物模型自身免疫性疾病医疗管理知识分析第19页自 身 免 疫 性 胰 岛 损 伤免疫细胞浸润免疫细胞浸润自身免疫性疾病医疗管理知识分析第20页多发性硬化症多发性硬化症Multiple Sclerosis (MS)Th1 cells specific for Th1 cells specific for myelin basic protein(MBP,myelin basic protein(MBP,髓鞘碱性蛋白髓鞘碱性蛋白髓鞘碱性蛋白髓鞘碱性蛋白）Experimental autoimmune encephalomyelitis(Experimental autoimmune encephalomyelitis(EAEEAE)(试验性本身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型试验性本身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型试验性本身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型试验性本身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型)本身反应本身反应本身反应本身反应T T细胞细胞细胞细胞自身免疫性疾病医疗管理知识分析第21页 MSMS 患者中枢神经系统实质性损伤核磁共振核磁共振自身免疫性疾病医疗管理知识分析第22页 强直性脊柱炎强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis,AS)男：女男：女=9：1遗传相关，遗传相关，AS病人病人90%以上表示以上表示HLA-27脊柱关节慢性进行性炎症脊柱关节慢性进行性炎症自身免疫性疾病医疗管理知识分析第23页自身免疫性疾病医疗管理知识分析第24页桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎 （Hashimoto thyroiditis）（慢性本身免疫性甲状腺炎，（慢性本身免疫性甲状腺炎，甲减甲减）甲状腺功效低下，女性多见甲状腺功效低下，女性多见本身抗原：甲状腺抗原本身抗原：甲状腺抗原抗体介导损伤：甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体抗体介导损伤：甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体 细胞介导损伤：细胞介导损伤：Auto-reactive CD8+CTL 自身免疫性疾病医疗管理知识分析第25页CD8+TCD4+TBCTLTh2Th1自身免疫性疾病医疗管理知识分析第26页本身免疫病免疫损伤机制本身免疫病免疫损伤机制 型超敏反应型超敏反应 型超敏反应型超敏反应 型超敏反应型超敏反应自身免疫性疾病医疗管理知识分析第27页第三节第三节 本身免疫性疾病发生相关原因本身免疫性疾病发生相关原因本身免疫病发生三个阶段：本身免疫病发生三个阶段：1、本身抗原特异本身抗原特异T和和/或或B细胞活化细胞活化 （抗原、免疫系统、遗传与环境）（抗原、免疫系统、遗传与环境）2、本身反应性、本身反应性T和和/或或B细胞克隆扩增细胞克隆扩增 3、本身反应性、本身反应性T和和/或本身抗体造成局部组织损伤或本身抗体造成局部组织损伤自身免疫性疾病医疗管理知识分析第28页一、抗原方面原因一、抗原方面原因（一）免疫隔离部位隐蔽抗原释放（一）免疫隔离部位隐蔽抗原释放精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白等手术、外伤、感染交感性眼炎、本身免疫性睾丸炎（二）本身抗原发生改变（二）本身抗原发生改变生物、物理、化学以及药品能够使本身抗原发生改变，生物、物理、化学以及药品能够使本身抗原发生改变，生物、物理、化学以及药品能够使本身抗原发生改变，生物、物理、化学以及药品能够使本身抗原发生改变，从而造成本身免疫病。从而造成本身免疫病。从而造成本身免疫病。从而造成本身免疫病。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第29页肺炎支原体感染肺炎支原体感染红细胞抗原改变变性变性IgGIgG抗本身IgG抗体（类风湿因子）中性粒细胞吞噬病原体时释放溶酶体酶各种药品如各种药品如 甲基多巴甲基多巴血细胞抗原改变如如 肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼SLE样综合征自身免疫性疾病医疗管理知识分析第30页（三）分子模拟（三）分子模拟（或交叉抗原）或交叉抗原）微生物抗原微生物抗原本身抗原本身抗原相同决定基（或交叉抗原）感染感染激活本身应答损伤自身免疫性疾病医疗管理知识分析第31页溶血性链球菌溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、风湿性心脏病柯萨奇病毒柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病热休克蛋白热休克蛋白肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎自身免疫性疾病医疗管理知识分析第32页二、免疫系统方面原因二、免疫系统方面原因1、MHC类分子异常表示2、免疫忽略打破3、调整性T细胞功效失常4、活化诱导细胞死亡发生障碍5、淋巴细胞多克隆激活6、表位扩展自身免疫性疾病医疗管理知识分析第33页2 2、免疫忽略打破、免疫忽略打破本身抗原（浓度太低）本身抗原（浓度太低）本身反应性T不能激活或无能激活多克隆激活剂、CK等损伤损伤自身免疫性疾病医疗管理知识分析第34页5 5、淋巴细胞多克隆激活、淋巴细胞多克隆激活佐剂、超抗原、丝裂原等佐剂、超抗原、丝裂原等非特异性激活耐受状态T细胞提供辅助信号活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态 B细胞自身免疫性疾病医疗管理知识分析第35页超抗原超抗原APCAPC非本身反应非本身反应T细胞克隆细胞克隆本身反应本身反应T细胞克隆细胞克隆超抗原激活作用超抗原激活作用自身免疫性疾病医疗管理知识分析第36页6 6、表位扩展、表位扩展隐蔽表位隐蔽表位优势表位优势表位初始接触时初始接触时激活免疫应答激活免疫应答后续免疫应答中后续免疫应答中免疫系统对本身抗原或病原体连续应答过程中，会相继识别隐蔽表位，使诱发应答抗原表位数目不停增加。是本身免疫病迁延并不停加重原因，如在SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病。抗原表位抗原表位抗原表位抗原表位优势表位：初始接触时刺激免疫应答表位。优势表位：初始接触时刺激免疫应答表位。优势表位：初始接触时刺激免疫应答表位。优势表位：初始接触时刺激免疫应答表位。隐蔽表位：在后续免疫应答中刺激免疫应答隐蔽表位：在后续免疫应答中刺激免疫应答隐蔽表位：在后续免疫应答中刺激免疫应答隐蔽表位：在后续免疫应答中刺激免疫应答表位。表位。表位。表位。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第37页三、遗传方面原因三、遗传方面原因1、HLA等位基因基因型和人类本等位基因基因型和人类本身免疫性疾病易感性相关身免疫性疾病易感性相关2、与本身免疫性疾病相关其它基因、与本身免疫性疾病相关其它基因补体成份C1q和（或）C4基因缺点3、性别与一些本身免疫性疾病发生相关、性别与一些本身免疫性疾病发生相关遗传背景在一定程度上决定个体遗传背景在一定程度上决定个体对本身免疫病发生易感性。对本身免疫病发生易感性。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第38页本身免疫病与本身免疫病与MHC相关性相关性疾病疾病 HLA型别型别 相对危险率相对危险率强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺肾综合征肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症多发性硬化症 DR2 4.8Graves病病 DR3 3.7重症肌无力重症肌无力 DR3 2.5SLE DR3 5.8I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 3.2类风关类风关 DR4 4.2自身免疫性疾病医疗管理知识分析第39页本身免疫病与本身免疫病与性激素性激素相关性相关性 疾病疾病 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症多发性硬化症 10.0Graves病病 4-5重症肌无力重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病型糖尿病 1类风关类风关 3桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎 4-5自身免疫性疾病医疗管理知识分析第40页 年轻年轻 雄激素雄激素 无易感基因无易感基因防止微生物感染防止微生物感染 清新环境清新环境 少有组织损伤少有组织损伤 良好良好 饮食习惯饮食习惯 好运气好运气 高龄高龄 雌激素雌激素 易感基因组合易感基因组合 诱病微生物感染诱病微生物感染 环境原因（紫外线，环境原因（紫外线，化学污染等）化学污染等）不良饮食习惯不良饮食习惯 组织损伤组织损伤 运气不佳运气不佳 影响本身免疫病发病主要原因影响本身免疫病发病主要原因自身免疫性疾病医疗管理知识分析第41页第四节第四节 本身免疫性疾病防治标本身免疫性疾病防治标准准n预防和控制微生物感染预防和控制微生物感染n分子模拟、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表示异常、本身抗原改变、免疫复合物形成等。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第42页n应用免疫抑制剂应用免疫抑制剂 环孢菌素A、FK506：抑制IL-2等基因活化，进而抑制T细胞分化和增殖。硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂。特异性TCR受体拮抗肽自身免疫性疾病医疗管理知识分析第43页n应用细胞因子及其受体抗体或阻断剂应用细胞因子及其受体抗体或阻断剂应用细胞因子调整Th1/Th2平衡；抗TNF-抗体：对类风湿性关节炎有效；抗MHC或CD4抗体：可减缓SLE和类风湿性关节炎。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第44页FDA同意上市细胞因子抑制剂同意上市细胞因子抑制剂(adalimumab)自身免疫性疾病医疗管理知识分析第45页FDA同意上市细胞因子抑制剂同意上市细胞因子抑制剂1、Ilaris,canakinumab，人源化抗人源化抗IL-1单抗单抗,NOVARTIS 企业产品，冷吡啉相关周期性综合征企业产品，冷吡啉相关周期性综合征(Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes，CAPS)，已经上市，已经上市(6月月17美国美国FDA，10月月29日欧日欧盟盟EMEA同意同意)。2、Stelara，Ustekinumab，人源化单克隆抗体，人源化单克隆抗体，抑制抑制IL-12和和IL-23 活性，活性，Centocor Ortho Biotech企业产品，治疗中度和重度银屑病，已经上市。企业产品，治疗中度和重度银屑病，已经上市。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第46页本本 章章 小小 结结n1.掌握本身免疫与本身免疫病概念；n2.了解本身免疫病特点、本身免疫病发生机制及防治标准；n3.了解本身免疫病发生相关原因。自身免疫性疾病医疗管理知识分析第47页