药理学治疗充血性心力衰竭药专家讲座.pptx

1第十八章第十八章 治疗充血性心力衰竭药治疗充血性心力衰竭药药理学治疗充血性心力衰竭药第1页心脏收缩和舒张功效障碍，心脏收缩和舒张功效障碍，动脉系供血不足，静脉系统（肺循环动脉系供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血和体循环）淤血一个病理状态一个病理状态充血性心力衰竭充血性心力衰竭（CHF）药理学治疗充血性心力衰竭药第2页充血性心衰症状肺循环淤血：肺循环淤血：咳嗽、咯血、呼吸困难咳嗽、咯血、呼吸困难体循环淤血：体循环淤血：颈静脉怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮颈静脉怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠道淤血、恶心、呕吐、厌食、肿、胃肠道淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等腹泻等 静脉系静脉系统淤血统淤血动脉系统供血不足动脉系统供血不足：COCO 倦怠、乏力倦怠、乏力药理学治疗充血性心力衰竭药第3页CHFCHF心排出量心排出量RAASRAAS被激活被激活AngAng心血管重构心血管重构缺血症状缺血症状淤血症状淤血症状血容量增加血容量增加水钠潴留水钠潴留醛固酮分泌醛固酮分泌外周阻力外周阻力心肌舒缩功效心肌舒缩功效前负荷前负荷后负荷后负荷交感交感NN儿茶酚胺儿茶酚胺 CHF CHF发病机制及药品作用步骤发病机制及药品作用步骤受体受体阻断药阻断药扩血管药扩血管药利尿药利尿药ACEI正性肌力药正性肌力药药理学治疗充血性心力衰竭药第4页第一节第一节 强心苷类（强心苷类（Cardiac glycosides)Cardiac glycosides)洋地黄毒苷洋地黄毒苷 地高辛地高辛 去乙酰毛花苷丙去乙酰毛花苷丙 毒毛花苷毒毛花苷-K起源于植物起源于植物药理学治疗充血性心力衰竭药第5页【构效关系】甾核甾核内酯环内酯环糖糖强心苷苷元（甾核内酯环）糖强心苷苷元（甾核内酯环）糖是强心苷作用关键是强心苷作用关键部位，是产生药理部位，是产生药理作用基本结构作用基本结构能增加苷元水溶性，能增加苷元水溶性，数目多少决定作用强数目多少决定作用强弱及连续时间弱及连续时间药理学治疗充血性心力衰竭药第6页 与脂溶性亲密相关与脂溶性亲密相关药品吸收率吸收率(%)(%)起效时起效时间间作用消失作用消失时间时间半衰期半衰期消除方式消除方式血浆蛋血浆蛋白结合白结合率率(%)(%)洋地黄洋地黄毒苷毒苷90901001002 24h4h3 310d10d5-7d5-7d肝为主肝为主9595地高辛地高辛505090901 12h2h1 12d2d33-36h33-36h60-90%60-90%肾肾排排25西地兰西地兰20204040101030 30 minmin1 11.5d1.5d36h36h90-100%90-100%肾排肾排 30%中毒（心律失常）中毒（心律失常）细胞内失细胞内失K+最大复极电位最大复极电位 细胞内细胞内Ca2+堆积堆积 后除极与触发活动后除极与触发活动（治疗量）（治疗量）（过量）（过量）靠近阈电位靠近阈电位 自律性自律性 0 0相除极速度、幅度相除极速度、幅度 传传导抑制导抑制强心苷作用机制强心苷作用机制:抑制抑制Na+-K+-ATP酶酶 药理学治疗充血性心力衰竭药第15页mv30 0-70-900 0相相NaNa+内流内流1 1相相K K+外流外流2 2相相K K+外流外流,Ca,Ca2+2+内流内流3 3相相K K+外流外流4 4相相APD阈电位阈电位药理学治疗充血性心力衰竭药第16页 后除极和触发活动后除极和触发活动（triggered activity）后除极后除极：在一个：在一个APAP中，继中，继0 0相相除极后除极。除极后除极。频率较快、振幅较小振荡性波动，易引发异频率较快、振幅较小振荡性波动，易引发异 常冲动发放，引发触发活动。常冲动发放，引发触发活动。依据后除极发生时间不一样分为：依据后除极发生时间不一样分为：早后除极早后除极（early afterdepolarization,EAD）迟后除极迟后除极（delayed afterdepolarization,DAD）药理学治疗充血性心力衰竭药第17页早后除极早后除极(EAD)特点特点：发生在完全复极之前发生在完全复极之前2相或相或3相中相中；主要由主要由Ca2+内流内流增多所引发；药品、低血钾均可引发增多所引发；药品、低血钾均可引发 最大舒张电位水平较高（负值较小最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。除极频率快，振幅小。C早后除极与触发活动早后除极与触发活动AB药理学治疗充血性心力衰竭药第18页BA 1000ms 60/min 750ms80/min迟后除极与触发活动迟后除极与触发活动迟后除极迟后除极(DAD)(DAD)特点：特点：发生在完全复极发生在完全复极4相中相中（舒张早期）；（舒张早期）；细胞内细胞内Ca2+超载而诱发超载而诱发短暂短暂Na+内流内流所致；所致；最大舒张电位水平较低（负值大最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。除极振幅较大。药理学治疗充血性心力衰竭药第19页2.2.负性频率作用负性频率作用衰心衰心COCO对压力感受器压力对压力感受器压力 交感交感N N兴奋性兴奋性心率心率舒张期延长舒张期延长静脉回流静脉回流冠脉供血冠脉供血心脏作功心脏作功兴奋迷走神兴奋迷走神经经药理学治疗充血性心力衰竭药第20页3.3.对心肌电生理特征影响对心肌电生理特征影响电生理特征电生理特征 窦房结窦房结 心房心房 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维自律性自律性 降低降低 增高增高传导性传导性 减慢减慢有效不应期有效不应期 缩短缩短 缩短缩短药理学治疗充血性心力衰竭药第21页4.4.对心电图影响对心电图影响 治疗量：治疗量：T T波压低，双相，倒置波压低，双相，倒置 S-T S-T段降低呈鱼钩状段降低呈鱼钩状 P-R P-R间期延长间期延长（房室传导）（房室传导）Q-TQ-T间期缩短间期缩短（复极加紧，浦肯（复极加紧，浦肯 野纤维、心室肌野纤维、心室肌APDAPD缩短）缩短）P-PP-P间期延长间期延长（心率（心率 ）中毒量：中毒量：各种心律失常各种心律失常药理学治疗充血性心力衰竭药第22页药理学治疗充血性心力衰竭药第23页5.其它对神经系统作用对神经系统作用 迷走迷走N N；交感交感N N；中毒量可兴奋中毒量可兴奋CTZCTZ而引而引发呕吐。发呕吐。抑制抑制RAASRAAS：降低血浆肾素活性，降低降低血浆肾素活性，降低AngAng、醛固酮、醛固酮水平而保护心脏。水平而保护心脏。利尿利尿 正性肌力正性肌力 CO CO 肾血流量肾血流量抑制抑制NKA(NKA(肾小管细胞肾小管细胞)Na)Na+重吸收重吸收 利尿利尿 抑制抑制RAASRAAS活性活性药理学治疗充血性心力衰竭药第24页【临床应用】【临床应用】1.1.CHF：COCO，舒张末压与容积，舒张末压与容积，改进血流动力学，缓解症状，提升生活质量。改进血流动力学，缓解症状，提升生活质量。伴高血压、冠心病、瓣膜病、先心、风心（低排血伴高血压、冠心病、瓣膜病、先心、风心（低排血量）量）疗效好疗效好 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎（机械梗阻性）严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎（机械梗阻性）无效无效 贫血、甲亢、贫血、甲亢、VitBVitB1 1缺乏（高排血量）；肺心病、缺乏（高排血量）；肺心病、心肌炎（伴心肌缺氧）诱发心肌炎（伴心肌缺氧）诱发CHFCHF疗效疗效较差较差 药理学治疗充血性心力衰竭药第25页心收缩力心收缩力心输出量心输出量心排空能力心排空能力左心瘀血左心瘀血 肺循环瘀血肺循环瘀血 回心血量回心血量静脉压静脉压肾血流量肾血流量尿量尿量醛固酮分泌醛固酮分泌水钠潴留水钠潴留水钠潴留水钠潴留（咳嗽、咳血、（咳嗽、咳血、呼吸困难）呼吸困难）右心瘀血右心瘀血 体循环瘀血体循环瘀血 （静脉怒张、肝脾肿大、（静脉怒张、肝脾肿大、下肢水肿、腹水）下肢水肿、腹水）心衰（心衰（强心苷强心苷）药理学治疗充血性心力衰竭药第26页2.2.心律失常心律失常 房颤、房扑房颤、房扑：房室结传导，：房室结传导，心室率心室率 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速：禁用于室速：禁用于室速药理学治疗充血性心力衰竭药第27页【不良反应】【不良反应】治疗指数小治疗指数小 1 1、胃肠道反应：、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，出现最早，腹痛等，出现最早，无特异性（与药品剂量不足不易无特异性（与药品剂量不足不易判别）判别）2 2、神经系统：、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、噩梦、头痛、疲乏、眩晕、噩梦、视力含糊等。视力含糊等。色视障碍（黄、绿视），具特异性，有色视障碍（黄、绿视），具特异性，有诊疗价值，但少见诊疗价值，但少见 3 3、心脏毒性：、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等，心动过速、房室传导阻滞等，为强心苷最严重不良反为强心苷最严重不良反应应 药理学治疗充血性心力衰竭药第28页中毒预防及救治中毒预防及救治：1.1.祛除诱因：祛除诱因：低钾、低镁、高钙、心肌缺氧低钾、低镁、高钙、心肌缺氧2.2.警觉中毒先兆，警觉中毒先兆，停药停药是关键是关键 3.3.快速型心律失常，应快速型心律失常，应补补K K+（口服或静滴），（口服或静滴），苯妥英钠苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）（阻止强心苷与受体结合）4.4.心动过缓、传导阻滞（心动过缓、传导阻滞（阿托品阿托品）5.5.严重者，地高辛抗体严重者，地高辛抗体FabFab片段片段药理学治疗充血性心力衰竭药第29页两步给药法：两步给药法：全效量法全效量法（洋地（洋地黄量、负荷量即有效控制症状足够黄量、负荷量即有效控制症状足够剂量），适合用于急、重症（少用，剂量），适合用于急、重症（少用，中毒率达中毒率达2020）维持量维持量 每日维持量给药方法每日维持量给药方法 地高辛地高辛 全效量全效量0.25mg tid2 维持量维持量 0.25mg /天天 每日维持量每日维持量 0.25mg /天天，67天达稳态浓度天达稳态浓度给药方法给药方法药理学治疗充血性心力衰竭药第30页非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 氨力农、米力农、维司力农氨力农、米力农、维司力农 CA 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 ATP (-)1受体激动药 多巴酚丁胺cAMP5-AMP药理学治疗充血性心力衰竭药第31页第二节减轻心脏负担药第二节减轻心脏负担药一、利尿药一、利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利低效能：螺内酯、阿米洛利药理学治疗充血性心力衰竭药第32页 【药理作用】【药理作用】水钠排泄水钠排泄 血容量血容量 前负荷前负荷利尿药利尿药 钠排泄钠排泄 胞内胞内Ca2+外围阻力外围阻力 后负荷后负荷 改进心功效，改进心功效，CO，缓解淤血症状，缓解淤血症状药理学治疗充血性心力衰竭药第33页【临床应用】【临床应用】轻度轻度CHF单用噻嗪类单用噻嗪类 中度中度CHF袢利尿药或噻嗪类和袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药适用留钾利尿药适用 重度重度CHF、慢性、慢性CHF急性发作、急性发作、急性肺水肿急性肺水肿呋塞米呋塞米药理学治疗充血性心力衰竭药第34页二、血管扩张药二、血管扩张药1.1.钙拮抗药钙拮抗药 短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致致CHF恶化，恶化，CHF者病死率者病死率 ，不用，不用 长期有效制剂：长期有效制剂：氨氯地平氨氯地平 大规模研究仍在进行中大规模研究仍在进行中 （可能与（可能与 心肌肥厚、抗白介素等作用相关）心肌肥厚、抗白介素等作用相关）争议争议药理学治疗充血性心力衰竭药第35页二、血管扩张药二、血管扩张药 2.2.硝酸酯类（释放硝酸酯类（释放NO）3.3.肼屈嗪、硝普钠（肼屈嗪、硝普钠（NO）4.4.哌唑嗪（阻断哌唑嗪（阻断 1 受体）受体）药理作用药理作用:改进改进CHF血流动力学；血流动力学；扩张静脉扩张静脉 回心血量回心血量 ，降低前负荷，降低前负荷，缓解肺淤血症状缓解肺淤血症状 扩张动脉扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，降低外阻，降低后负荷，CO,改进组织缺血改进组织缺血药理学治疗充血性心力衰竭药第36页第三节第三节ACEIACEI及及AngAng受体拮抗药受体拮抗药一、血管担心素一、血管担心素转化酶抑制药转化酶抑制药（ACEI)卡托普利卡托普利（captopril）药理学治疗充血性心力衰竭药第37页1 1、治疗、治疗CHF作用机制作用机制 ACEI ACEI 抑制抑制ACE ACE Ang、缓激肽缓激肽扩张血管，降低前后负荷，扩张血管，降低前后负荷，CO扩张冠脉，冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量扩张冠脉，冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量醛固酮释放，水钠潴留醛固酮释放，水钠潴留抑制心肌和血管肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚抑制心肌和血管肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚药理学治疗充血性心力衰竭药第38页 血管担心素原血管担心素原 激肽原激肽原 肾素肾素 激肽释放酶激肽释放酶 血管担心素血管担心素 缓激肽缓激肽 ACE 血管担心素血管担心素 PGE2 NO 血管平滑肌血管平滑肌 肾上腺皮质肾上腺皮质 血管舒张血管舒张 （分泌醛固酮）（分泌醛固酮）增殖增殖 收缩收缩 水钠潴留水钠潴留 外周阻力外周阻力 外周阻力外周阻力 血压血压 血压血压药理学治疗充血性心力衰竭药第39页二、血管担心素二、血管担心素受体受体（AT1）拮抗拮抗氯沙坦氯沙坦（losartan）n治疗治疗CHF作用同作用同ACE抑制药抑制药n完全阻断完全阻断Ang作用作用n对缓激肽无影响（防止干咳、血管神对缓激肽无影响（防止干咳、血管神经性水肿）经性水肿）药理学治疗充血性心力衰竭药第40页第四节第四节受体阻断药受体阻断药美托洛尔（美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（卡维洛尔（carvedilol）CHF 交感神经活性增高交感神经活性增高 心肌耗氧量，损难过肌心肌耗氧量，损难过肌RAAS活性活性 受体下调受体下调(肌浆网摄入肌浆网摄入Ca 2+，加剧，加剧 CHF舒张功效障碍）舒张功效障碍）药理学治疗充血性心力衰竭药第41页 【药理作用及机制】【药理作用及机制】1 1、阻断、阻断1受体受体，阻断儿茶酚胺心脏毒性，阻断儿茶酚胺心脏毒性，P P，心脏前后负荷，心脏前后负荷，心肌耗氧量，使心肌耗氧量，使COCO 2 2、抑抑RAASRAAS，扩张血管，扩张血管，水钠潴留，逆转心室水钠潴留，逆转心室重构重构 3 3、NANA心肌细胞内心肌细胞内Ca 2+和自由基和自由基心肌心肌损伤和死亡损伤和死亡 4 4、延长左室充盈时间，、延长左室充盈时间，心肌血流灌注心肌血流灌注 5 5、抗心律失常抗心律失常作用，作用，CHF猝死发生率猝死发生率 6 6、卡维洛尔阻断、卡维洛尔阻断受体，受体，后负荷。后负荷。药理学治疗充血性心力衰竭药第42页【临床应用】【临床应用】负性肌力作用可能使负性肌力作用可能使CHF恶化（恶化（1975年前禁用）年前禁用）用途：用途：1.1.扩张型心肌病扩张型心肌病CHF 2.2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.3.常规治疗无效者常规治疗无效者药理学治疗充血性心力衰竭药第43页应用注意应用注意 1.1.小剂量（大剂量可加重心衰）小剂量（大剂量可加重心衰）2.2.疗效发挥需疗效发挥需23月月 3.3.适用其它抗适用其它抗CHFCHF药（如利尿药、药（如利尿药、ACEI、强心苷等）强心苷等）4.4.严重心动过缓、左室功效减退、房严重心动过缓、左室功效减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。慎用或禁用。药理学治疗充血性心力衰竭药第44页