小容量注射剂车间天麻素工艺验证.doc

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验证方案起草人

验证方案审核人

验证方案批准人

安徽宏业药业有限公司
验证方案( 初案)

名称: 天麻素注射液( 2ml: 0.2g) 工艺验证方案

目录
1. 验证小组成员及职责···································3
2. 产品概述·············································4
3. 验证目的·············································4
4. 验证范围·············································4
5. 小容量注射剂车间天麻素注射液验证的培训 ··············4
6. 验证时间和安排·······································5
7.工艺描述··············································5
8. 验证前确认及准备·····································7
9. 验证内容·············································12
10. 生产线环境检测······································35
11. 成品检验············································43
12. 持续稳定性考察······································44
13. 再验证周期··········································44
14. 结果分析与评价······································44
15. 验证结果············································45
16. 验证合格证书········································46

1. 验证小组的成员及职责
姓名
部门
资质
职责

2.产品概述
天麻素注射液为中枢神经系统用药, 本品为无色的澄明的液体; 用于神经衰弱、 神经衰弱综合症及血管神经性头痛症等, 亦可用于脑外伤性综合症、 眩晕症如美尼尔病、 药性晕眩、 外伤性晕眩、 空发行耳聋、 前疾神经元炎、 推基底动脉供血不足等。该产品本次验证按天麻素注射液工艺规程, 组织连续生产3批产品, 规格为2ml: 0.2mg; 批量为40万ml, 使用的主要设备经过验证, 按验证方案进行取样, 按国家的质量标准进行检验, 并收集分析数据, 验证完毕后, 根据验证进程及检验结果, 对配制( 包括除菌过滤) 、 灌封、 检漏等主要生产工序的相关参数进行确认, 进一步完善生产工艺规程。
3.验证的目的
按照现有的生产设备和生产条件及批准的生产工艺连续三个批次的工艺验证, 经过验证证明现有的生产设备和生产环境能够生产初出始终如一的质量稳定的产品。
4. 验证范围
本次验证适用于小容量注射剂车间天麻素注射液( 2ml: 0.2mg) 工艺验证, 此
次验证对天麻素注射液连续三个批次进行生产, 并按取样计划进行取样、 监测, 按经验证的质量标准、 分析方法进行测定。验证完毕, 根据实际情况对生产操作规程相关参数进行确认和必要的调整。
5. 小容量注射剂车间天麻素注射液验证的培训
必须参加的人员: 待定
培训时间: 09月08日至 09月10日 期间必须培训完以上所有的人员。

6.验证时间安排
阶段
特定批号
时间安排
第一批生产

从 ____月____日到 ____月____日
第二批生产

从 ____月____日到 ____月____日
第三批生产

从 ____月____日到 ____月____日

批号
项目
存放地点
·
批生产和检验记录
资料室

批生产和检验记录
资料室

批生产和检验记录
资料室

检查人: 检查日期:

复核人: 复核日期:
7.工艺描述
7.1 天麻素注射液原辅料处方、 供应商及存储条件。( 批量:40万ml)
物料名称
物料编号
用量
标准
供应商
存储条件
天麻素

《中国药典》

遮光, 密封
保存
注射用水

《中国药典》

密封保存
活性炭

《中国药典》

密封保存
7.2小容量注射剂生产线工艺技术参数及流程
技术参数:
7.2.1 配制
7.2.1.1 于浓配罐中加入配制量75%注射用水( 25℃) 以下, 加入天麻素搅拌( 转速80转/分钟) 10min至均匀。
7.2.1.2 准确称取0.025%活性炭, 再加入浓配罐中, 搅拌30分钟, 经0.5μm钛棒过滤除炭, 滤液输入稀配罐中。
7.2.1.3 稀配罐中的过滤液1mo/L氢氧化钠调PH 5.5-6.5, 加注射用水至全量, 经搅拌10min至均匀, 质检员取样测含量、 PH和微生物限度, 待PH和含量合格后, 用0.22μm滤芯除菌过滤; 输送灌封间。
7.3 洗瓶 按《洗瓶岗位标砖操作规程》进行操作, 将整理好的安瓿经过网带+传入洗瓶机, 经洗瓶机循环水、 注射用水喷淋洗涤后, 吹干送入隧道烘箱高温灭菌, 传入无菌室。
7.4灌封 除菌过滤经车间质检员进行可见异物检查, 合格后进行终端除菌过滤, 灌封。
无菌灌封间操作工, 安装和调试灌封机装量, 待灌封机运转正常和装量调试稳定, 进行充氮后灌封。灌封过程中, 每小时检查装量一次; 每30min检查一次封口外观挑除漏封、 漏眼、 炭化、 毛刺、 瘪头等, 以确保装量和封口质量。并在灌封过程中, 质检员每班抽查一次做可见异物检查, 每批做一次动态沉降菌检测, 每人做微生物限度检查; 三项检测均应符合标准规定。
7.5 灭菌检漏 灌封品用流通蒸汽100℃灭菌30分钟, 再抽真空喷淋色水检漏, 最后用纯化水喷淋清洗后, 开柜门, 质检员按柜取样送化验室做无菌检验; 技术员按柜编制识别代码, 操作员依次按柜每盘检出检漏中的不良品, 其每批检漏率小于千分之一。
7.6 灯检 按柜逐支灯检可见异物、 装量和色泽, 剔除不良品; 合格品经质检员抽检, 确认灯检合格后挂状态标识, 送包装工序; 不良品集中装入加盖容器中, 明显标示, 放入不合格品存放间。
7.7 包装 灯检的合格品按柜包装, 其识别代码印在包装箱有批号另一面的右上角; 标签、 小盒合包装箱药印字清晰, 装盒装箱数量准确, 封箱严密, 箱体端正, 外观整洁; 包装后的成品入库。
供应商审计进厂
供应商审计进厂

饮用水

原辅料

安瓿

进厂质量检验
进厂质量检验

二级反渗透

浓配
理瓶

纯化水

粗滤

中间体检验
微生物限度

稀配

蒸 馏

起泡点试验

除菌过滤

装量、 外观、
微生物限度与沉降菌检查( 动态)

注射
用水

洗、 烘、 灌联动机 *
过滤

灭菌
检漏

A级 *

B级区域:
灯检

进厂质量检验
C级区域:

印字

纸盒标签
D级区域:
包装
纸箱

进厂质量检验

入库
一般区域:

7.3天麻素注射液中间产品质量标准及成品法定和内控质量标准
7.3.1天麻素注射液成品法定和内控质量标准
品名
检验指标
中间体内控标准
成品内控标准
法定标准

天
麻
素
注
射
液
性状

鉴别

pH值

有关物质

细菌内毒素

装量

可见异物

不溶性微粒

无菌

含量

8.验证前确认及准备
8.1 相关文件的确认
8.1.1 工艺验证所涉及到的文件确认
8.1.1.1 原辅料、 中间产品、 成品质量标准文件
序号
文件名称
文件编号
执行日期
1
天麻素质量标准及检验标准操作规程
质量QC-STP-1-017
检验QC-SOP-1-017

2
天麻素注射液中间产品质量标准操作规程与检验标准操作规程
质量QC-STP-4-305
检验

3
注射用水质量标准操作规程与注射用水检验标准操作规程
质量QC-STP-5-001
检验QC-SOP-5-001

4
低硼硅玻璃安瓿质量标准与低硼硅玻璃安瓿检验标准操作规程
质量
检验QA-SOP-006

5
纸箱企业标准
QA-STP-001

6
说明书、 标签、 小、 中盒操作规程
QC-SOP-013

7
成品检验合格证质量标准及检验标准操作规程

8
天麻素注射液质量标准及检验标准操作规程
质量QC-STP-3-04*
检验QC-SOP-3-049

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
8.1.1.2质量检验操作文
序号
文件名称
文件编号
执行日期
1
可见异物检查标准操作规程
QC-SOP-0-040

2
pH值测定标准操作规程
QC-SOP-0-011

3
细菌内毒素检查标准操作规程
QC-SOP-0-033

4
无菌检查标准操作规程
QC-SOP-0-011

5
注射剂装量检查标准操作规程

6
不溶性微粒测定的标准操作规程
QC-SOP-0-041

7
紫外-可见分光光度法标准操作规程

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
8.1.1.3 小容量注射剂车间生产操作文件
序号
文件名称
文件编号
执行日期
1
配料岗位标准操作规程
SZ-SOP-302

2
洗瓶岗位标准操作规程
SZ-SOP-303

3
封岗位标准操作规程
SZ-SOP-304

4
灭菌检漏岗位标准操作规程
SZ-SOP-305

5
灯检岗位标准操作规程
SZ-SOP-306

6
包岗位标准操作规程
SZ-SOP-307

7
准备岗位标准操作规程
SZ-SOP-301

8
洗衣岗位标准操作规程
SZ-SOP-342

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
8.1.2工艺验证所涉及到的所有验证确认
天麻素注射液生产工艺的验证必须在其它验证确认的基础上进行, 其中包括厂房、 设施、 设备和检验仪器验证等。
序号
验证名称
文件编号
完成日期
1
小容量注射剂生产线B级洁净区厂房净化消毒验证

2
小容量注射剂生产线C级洁净区厂房净化消毒验证

3
小容量注射剂生产线D级洁净区厂房净化消毒验证

4
注射用水系统验证
QA-VMP-0-04

5
纯化水系统验证
QA-VMP-0-03

6
小容量注射剂生产线洗烘灌联动线验证
QA-VMP-1-08

7
小容量注射剂生产线培养基模拟灌装试验验证

8
纯蒸汽发生器验证
QA-VMP—0-02

9
压缩空气验证
QA-VMP-0-01

10
安瓿检漏灭菌柜验证
QA-VMP-1-09

11
纯蒸汽灭菌柜验证
QA-VMP-1-00

12
机动卫生级灭菌柜验证
QA-VMP-1-00

13
对开门百级净化干热灭菌烘箱验证
QA-VMP-1-02

14
阴凉库温湿度验证
QA-VMP-0-00

15
天麻素注射液检验方法验证

16
紫外-可见分光光度计确认

17
高效液相色谱仪确认

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
8.2主要生产设备型号、 编号确认
设备名称
所在房间编码
设备型号
设备编号
浓配罐
SZ-D18
NPC-500L
HY-SZ-013
稀配罐
SZ-C39
XPG-500L
XPG-500L
HY-SZ-014
HY-SZ-015
超声波洗瓶机
SZ-D18
QCL160/1-5
HY-SZ-001
热风循环隧道烘箱
SZ-D18
SZA 620
HY-SZ-002
灌封机
SZ-B66
AGF16 /1-5
HY-SZ-003
安瓿检漏灭菌柜
SZ-Y68
CK-2.5
HY-SZ-004

检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
8.3原辅料及包装材料供应商及检验报告单确认
8.3.1核查原辅料及包装材料

确认内容
确认方法
确认记录
供应商
查名单

天麻素

是□ 否□

活性炭

是□ 否□

低硼硅玻璃安瓿

是□ 否□

氢氧化钠

是□ 否□

中、 小盒、 说明书

是□ 否□

纸箱

是□ 否□

说明及结论:

检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
8.3.2原辅料及包装材料检验报告单确认
质量管理部需对原辅料及包装材料逐一进行化验, 合格后方可放行。验证小组人员需对原辅料及包装材料检验报告单进行复核, 检查内容包括化验结果是否在内控标准范围内, 有效期是否在合格期限内, 检验项目是否为全项检查等。
检查结果如下:
确认内容
确认方法
确认记录
报告单编号
是否检验
检验结果
有效期

天麻素

活性炭

低硼硅玻璃安瓿

氢氧化钠

中、 小盒、 说明书

纸箱

说明及结论:

检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
9.验证内容
9.1 小容量注射剂车间配料岗位监控检查
配料岗位操作人员依据《配料岗位标准操作规程》进行配料操作, 生产三批。质检员
依据《产品取样操作规程》、 《中间体取样操作规程》、 《可见异物检查法标准操作规程》等规程在配料过程中实施监控进行取样、 检查, 具体检查项目、 检查频次如下:
批号
监控项目
检查方法
监控标准
检查结果

天麻素投料量

加注射用水至全量

定容搅拌时间

最终冷却温度

药液pH

过滤后药液可见异物

天麻素投料量

加注射用水至全量

定容搅拌时间

最终冷却温度

药液pH

过滤后药液可见异物

天麻素投料量

加注射用水至全量

定容搅拌时间

最终冷却温度

药液pH

过滤后药液可见异物

检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:

9.1.1 配料用水( 注射用水) 可见异物检查
检查频次: 每批1次
合格标准: 每只试管在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱, 且不得检出金属屑、 玻璃屑、 长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物( 如点状物、 2mm以下的短纤维和块状物等) 不得检出。
检查方法: 质检员在生产前用洁净的25ml的比色管分别在浓配间、 稀配间注射用水取样阀接取20ml注射用水, 然后按《可见异物检查标准操作规程》进行操作, 分别对浓配间及稀配间配料用水进行可见异物检查。
检查结果 如下:
批号
取样点
检查结果
结论

浓配间配料用水

稀配间配料用水

浓配间配料用水

稀配间配料用水

浓配间配料用水

稀配间配料用水

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
9.1.2 天麻素注射液定容搅拌时间确认与中间体PH 检查
定容搅拌时间确认
检查频次: 每批8次( 浓配每批3次, 稀配每批5次)
检查方法: 质检员用洁净干燥的锥形瓶在浓配间取样阀, 在转速为60转/分钟的速率下每间隔5分钟取样50ml送中心化验室做含量与PH值测定。( 取样前先接500ml药液倒掉)
浓配罐

批号
时间
( min)
具体时间
含量
PH
结论

5

10

15

5

10

15

5

10

15

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
稀配罐:
批号
时间
( min)
具体时间
含量
PH
结论

5

10

15

20

25

5

10

15

20

20

5

10

15

20

25

偏差说明及结论:

检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:

中间体PH检查检查频次: 每批1次
合格标准: pH值5.5-6.5
检查方法: 质检员用洁净干燥的50ml烧杯在稀配罐取样阀接取20ml中间体药液, 按《pH计标准操作规程》对药液进行pH检测。在整个pH调节过程中, 质检员实施监控并对pH进行复核。
检查结果如下:
中间产品名称
批号
原pH值
最终pH值
结论
天麻素注射液

天麻素注射液

天麻素注射液

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
9.1.3 除菌过滤前的微生物负荷检查
检查频次: 每批1次
检查标准: ≤10cfu/100ml
检查方法: 质检员用灭菌处理过的洁净的500ml磨口试剂瓶在稀配罐取样阀接取300ml中间体药液, 再送至中心化验室进行微生物负荷检查。
检查结果如下:
批号
取样时间
实测结果
认可标准
结论

≤10cfu/100ml

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
9.1.4 除菌过滤后药液可见异物检查
检查频次: 质检员每批1次
合格标准: 静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱, 且不得检出金属屑、 玻璃屑、 长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物( 如点状物、 2mm以下的短纤维和块状物等) 不得检出。
检查方法: 质检员用比色管在取样阀接取25ml过滤后的中间体药液按《可见异物检查标准操作规程》操作, 对过滤后药液进行可见异物检查。
检查结果如下:
中间产品
批号
检查结果
结论
天麻素注射液

天麻素注射液

天麻素注射液

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
9.1.5 除菌过滤前药液存放时限确认
确认目的: 经过对三个批号的天麻素注射液不同时段的取样确认除菌过滤前药液存放时限。
确认方法: 质检员每4h在稀配罐取样阀用灭菌处理过的500ml磨口试剂瓶接取300ml天麻素注射液、 再用2个灭菌处理过的100ml具塞锥形瓶分别接取50ml天麻素注射液送检至中心化验 室做相关项目检查, 检测外观性状、 可见异物、 细菌内毒素、 微生物限度、 不溶性微粒, 检测至任意一项结果超出内控标准限度或考察至16h, 记录检测结果。药液配制完成后存放总时限为不超过任意指标超限时间-4h或12h。
检查结果如下:
批号
时间
检测项目
结论
外观性状
可见异物
细菌内毒素
微生物限度
不溶性微粒

0h

4h

8h

12h

16h

0h

4h

8h

12h

16h

0h

4h

8h

12h

16h

偏差说明及结论:
汇总人: 汇总日期:
复核人: 复核日期:

9.2 洗烘瓶岗位监控检查
洗烘瓶岗位操作人员依据《小容量注射剂洗瓶岗位标准操作规程》等相关操作文件进行洗烘瓶操作, 生产三批。质检员依据《产品取样操作规程》、 《中间体取样操作规程》、 《可见异物检查法标准操作规程》等规程在洗烘瓶过程中实施监控进行取样、 检查, 具体检查项目、 检查频次如下:
批号
监控项目
检查方法
监控标准
检查结果

安瓿瓶投料量
按处方量复核

循环水温度
PLC显示

注射用水压力
仪表显示

循环水压力
仪表显示

压缩空气压力
压力表及PLC显示

超声波强度
PLC显示

精洗安瓿瓶可见异物
灯检法

隧道烘箱压差显示
仪表显示

隧道烘箱高温温度
记录仪显示

隧道烘箱冷却温度
记录仪显示

灭菌安瓿瓶可见异物
灯检法

批号
监控项目
检查方法

检查结果

安瓿瓶投料量
按处方量复核

循环水温度
PLC显示

注射用水压力
仪表显示

循环水压力
仪表显示

压缩空气压力
压力表及PLC显示

超声波强度
PLC显示

精洗安瓿瓶可见异物
灯检法

隧道烘箱压差显示
仪表显示

隧道烘箱高温温度
记录仪显示

隧道烘箱冷却温度
记录仪显示

灭菌安瓿瓶可见异物
灯检法

批号
监控项目
检查方法

检查结果

安瓿瓶投料量
按处方量复核

循环水温度
PLC显示

注射用水压力
仪表显示

循环水压力
仪表显示

压缩空气压力
压力表及PLC显示

超声波强度
PLC显示

精洗安瓿瓶可见异物
灯检法

隧道烘箱压差显示
仪表显示

隧道烘箱高温温度
记录仪显示

隧道烘箱冷却温度
记录仪显示

灭菌安瓿瓶可见异物
灯检法

检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:
9.2.1 注射用水可见异物检查
检查频次: 质检员每批1次
合格标准: 静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱, 且不得检出金属屑、 玻璃屑、 长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物( 如点状物、 2mm以下的短纤维和块状物等) 不得检出。
检查方法: 质检员用洁净的比色管分别在洗瓶机注射用水滤器后取样阀位置接取25ml注射用水, 然后按《可见异物检查标准操作规程》操作, 对洗瓶间终端过滤后的注射用水进行可见异物检查。
检查结果如下:
批号
取样点
设备编号
检查结果
结论

洗瓶机注射用水

洗瓶机注射用水

洗瓶机注射用水

偏差说明及结论:

检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:

9.2.1.2 洗瓶机洗瓶参数确认
检查目的: 确认洗瓶机各运行参数( 注射用水压力、 循环水压力、 压缩空气压力、 当前水温、 超声波强度等) , 满足生产和GMP要求。
检查频次: 每2小时1次
合格标准: 循环水压力: 0.3MPa
注射水压力: 0.3MPa
压缩空气压力: 0.3MPa
循环水温度: 45℃—55℃t
超声波强度: 30%
检查方法: 洗烘瓶岗位操作人员在洗瓶过程中分别对洗瓶机运行参数( 包括: 注射用水压力、 循环水压力、 压缩空气压力、 循环水温度、 超声波强度) 进行检查并记录。
检查结果如下:
设备型号

设备编号

机速( Hz)

批号
检查
时间
注射用水压力
( MPa)
循环水
压力
( MPa)
压缩空气压力
( MPa)
循环水温度
( ℃)
超声波
强度
( %)
结论

0h

2h

4h

0h

2h

4h

0h

2h

4h

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:

9.2.1.3 精洗后安瓿瓶可见异物检查
检查频次: 质检员每批1次
合格标准: 精洗后安瓿瓶可见异物标准: 每瓶在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱, 且不得检出金属屑、 玻璃屑、 长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物及微细可见异物( 如点状物、 2mm以下的短纤维和块状物) 。
检查方法: 质检员在洗瓶机轨道处取精洗后的安瓿瓶各10支, 每支用注射器注入约1ml经0.22um微孔滤膜过滤的注射用水进行可见异物检查。
检查结果如下:
设备型号

设备编号

机速(Hz)

批号
检查
项目
1#
2#
3#
4#
5#
6#
7#
8#
9#
10#
结论

可见
异物

可见
异物

可见
异物

偏差说明及结论:
检查人: 检查日期:
复核人: 复核日期:

9.2.1.4 热风循环隧道烘箱压差仪表检查
检查频次: 每4小时1次
合格标准: 预热段高效上下压差: 100-200Pa; 预热段与洗瓶间压差(5-10Pa)
高温段高效上下压差: 200-260Pa; 高温段与洗瓶间压差(5-10Pa)
冷却段高效上下压差: 100-200Pa; 冷却段与洗瓶间压差(5-10Pa)
负压监控压差: 维持正压
风压平衡压差: ( 8-12Pa)
检查方法: 在热风循环隧道烘箱运行过程中, 洗烘瓶岗位操作人员分别对2台烘箱上压差进行检查和记录。
检查结果如下:
设备型号

设备编号

机速( Hz)

批号
位置
项目
0h
4h
4h
8h
结论

预热段