小容量注射剂车间天麻素工艺验证.doc

H:精品资料建筑精品网原稿ok（删除公文）建筑精品网5未上传百度 部门职务签字日期验证方案起草人验证方案审核人验证方案批准人安徽宏业药业有限公司验证方案( 初案) 名称: 天麻素注射液( 2ml: 0.2g) 工艺验证方案 目录1. 验证小组成员及职责32. 产品概述43. 验证目的44. 验证范围45. 小容量注射剂车间天麻素注射液验证的培训 46. 验证时间和安排57.工艺描述58. 验证前确认及准备79. 验证内容1210. 生产线环境检测3511. 成品检验4312. 持续稳定性考察4413. 再验证周期4414. 结果分析与评价4415. 验证结果4516. 验证合格证书461. 验证小组的成员及职责姓名部门资质职责2.产品概述天麻素注射液为中枢神经系统用药, 本品为无色的澄明的液体; 用于神经衰弱、 神经衰弱综合症及血管神经性头痛症等, 亦可用于脑外伤性综合症、 眩晕症如美尼尔病、 药性晕眩、 外伤性晕眩、 空发行耳聋、 前疾神经元炎、 推基底动脉供血不足等。该产品本次验证按天麻素注射液工艺规程, 组织连续生产3批产品, 规格为2ml: 0.2mg; 批量为40万ml, 使用的主要设备经过验证, 按验证方案进行取样, 按国家的质量标准进行检验, 并收集分析数据, 验证完毕后, 根据验证进程及检验结果, 对配制( 包括除菌过滤) 、 灌封、 检漏等主要生产工序的相关参数进行确认, 进一步完善生产工艺规程。3.验证的目的按照现有的生产设备和生产条件及批准的生产工艺连续三个批次的工艺验证, 经过验证证明现有的生产设备和生产环境能够生产初出始终如一的质量稳定的产品。4. 验证范围本次验证适用于小容量注射剂车间天麻素注射液( 2ml: 0.2mg) 工艺验证, 此次验证对天麻素注射液连续三个批次进行生产, 并按取样计划进行取样、 监测, 按经验证的质量标准、 分析方法进行测定。验证完毕, 根据实际情况对生产操作规程相关参数进行确认和必要的调整。5. 小容量注射剂车间天麻素注射液验证的培训 必须参加的人员: 待定 培训时间: 09月08日至 09月10日 期间必须培训完以上所有的人员。6.验证时间安排 阶段特定批号时间安排 第一批生产从 _月_日到 _月_日 第二批生产从 _月_日到 _月_日 第三批生产从 _月_日到 _月_日批号项目存放地点 批生产和检验记录资料室批生产和检验记录资料室批生产和检验记录资料室 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 7.工艺描述7.1 天麻素注射液原辅料处方、 供应商及存储条件。( 批量:40万ml) 物料名称物料编号用量标准供应商存储条件天麻素中国药典 遮光, 密封保存注射用水中国药典 密封保存活性炭中国药典 密封保存7.2小容量注射剂生产线工艺技术参数及流程技术参数: 7.2.1 配制7.2.1.1 于浓配罐中加入配制量75%注射用水( 25) 以下, 加入天麻素搅拌( 转速80转/分钟) 10min至均匀。7.2.1.2 准确称取0.025%活性炭, 再加入浓配罐中, 搅拌30分钟, 经0.5m钛棒过滤除炭, 滤液输入稀配罐中。7.2.1.3 稀配罐中的过滤液1mo/L氢氧化钠调PH 5.5-6.5, 加注射用水至全量, 经搅拌10min至均匀, 质检员取样测含量、 PH和微生物限度, 待PH和含量合格后, 用0.22m滤芯除菌过滤; 输送灌封间。7.3 洗瓶 按洗瓶岗位标砖操作规程进行操作, 将整理好的安瓿经过网带+传入洗瓶机, 经洗瓶机循环水、 注射用水喷淋洗涤后, 吹干送入隧道烘箱高温灭菌, 传入无菌室。7.4灌封 除菌过滤经车间质检员进行可见异物检查, 合格后进行终端除菌过滤, 灌封。无菌灌封间操作工, 安装和调试灌封机装量, 待灌封机运转正常和装量调试稳定, 进行充氮后灌封。灌封过程中, 每小时检查装量一次; 每30min检查一次封口外观挑除漏封、 漏眼、 炭化、 毛刺、 瘪头等, 以确保装量和封口质量。并在灌封过程中, 质检员每班抽查一次做可见异物检查, 每批做一次动态沉降菌检测, 每人做微生物限度检查; 三项检测均应符合标准规定。7.5 灭菌检漏 灌封品用流通蒸汽100灭菌30分钟, 再抽真空喷淋色水检漏, 最后用纯化水喷淋清洗后, 开柜门, 质检员按柜取样送化验室做无菌检验; 技术员按柜编制识别代码, 操作员依次按柜每盘检出检漏中的不良品, 其每批检漏率小于千分之一。7.6 灯检 按柜逐支灯检可见异物、 装量和色泽, 剔除不良品; 合格品经质检员抽检, 确认灯检合格后挂状态标识, 送包装工序; 不良品集中装入加盖容器中, 明显标示, 放入不合格品存放间。7.7 包装 灯检的合格品按柜包装, 其识别代码印在包装箱有批号另一面的右上角; 标签、 小盒合包装箱药印字清晰, 装盒装箱数量准确, 封箱严密, 箱体端正, 外观整洁; 包装后的成品入库。供应商审计进厂供应商审计进厂饮用水原辅料安瓿进厂质量检验进厂质量检验二级反渗透浓配理瓶纯化水粗滤中间体检验微生物限度稀配蒸 馏 起泡点试验除菌过滤装量、 外观、 微生物限度与沉降菌检查( 动态) 注射用水洗、 烘、 灌联动机 *过滤灭菌 检漏 A级 * B级区域: 灯检进厂质量检验C级区域: 印字纸盒标签 D级区域: 包装纸箱进厂质量检验入库 一般区域: 7.3天麻素注射液中间产品质量标准及成品法定和内控质量标准7.3.1天麻素注射液成品法定和内控质量标准品名检验指标中间体内控标准成品内控标准法定标准 天 麻 素 注 射 液性状鉴别pH值有关物质细菌内毒素装量可见异物不溶性微粒无菌 含量8.验证前确认及准备8.1 相关文件的确认8.1.1 工艺验证所涉及到的文件确认8.1.1.1 原辅料、 中间产品、 成品质量标准文件序号文件名称文件编号执行日期1天麻素质量标准及检验标准操作规程 质量QC-STP-1-017检验QC-SOP-1-0172天麻素注射液中间产品质量标准操作规程与检验标准操作规程 质量QC-STP-4-305检验3注射用水质量标准操作规程与注射用水检验标准操作规程 质量QC-STP-5-001检验QC-SOP-5-0014低硼硅玻璃安瓿质量标准与低硼硅玻璃安瓿检验标准操作规程 质量检验QA-SOP-0065纸箱企业标准QA-STP-0016说明书、 标签、 小、 中盒操作规程QC-SOP-0137成品检验合格证质量标准及检验标准操作规程8天麻素注射液质量标准及检验标准操作规程质量QC-STP-3-04*检验QC-SOP-3-049偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.1.1.2质量检验操作文序号文件名称文件编号执行日期1可见异物检查标准操作规程 QC-SOP-0-040 2pH值测定标准操作规程 QC-SOP-0-0113细菌内毒素检查标准操作规程 QC-SOP-0-0334无菌检查标准操作规程 QC-SOP-0-0115注射剂装量检查标准操作规程 6不溶性微粒测定的标准操作规程 QC-SOP-0-0417紫外-可见分光光度法标准操作规程偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.1.1.3 小容量注射剂车间生产操作文件序号文件名称文件编号执行日期1配料岗位标准操作规程 SZ-SOP-3022洗瓶岗位标准操作规程SZ-SOP-3033封岗位标准操作规程SZ-SOP-3044灭菌检漏岗位标准操作规程SZ-SOP-3055灯检岗位标准操作规程SZ-SOP-3066包岗位标准操作规程SZ-SOP-3077准备岗位标准操作规程SZ-SOP-3018洗衣岗位标准操作规程SZ-SOP-342偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.1.2工艺验证所涉及到的所有验证确认天麻素注射液生产工艺的验证必须在其它验证确认的基础上进行, 其中包括厂房、 设施、 设备和检验仪器验证等。序号验证名称文件编号完成日期1小容量注射剂生产线B级洁净区厂房净化消毒验证2小容量注射剂生产线C级洁净区厂房净化消毒验证3小容量注射剂生产线D级洁净区厂房净化消毒验证4注射用水系统验证QA-VMP-0-045纯化水系统验证QA-VMP-0-036小容量注射剂生产线洗烘灌联动线验证QA-VMP-1-087小容量注射剂生产线培养基模拟灌装试验验证8纯蒸汽发生器验证QA-VMP0-029压缩空气验证QA-VMP-0-0110安瓿检漏灭菌柜验证QA-VMP-1-0911纯蒸汽灭菌柜验证QA-VMP-1-0012机动卫生级灭菌柜验证QA-VMP-1-0013对开门百级净化干热灭菌烘箱验证QA-VMP-1-0214阴凉库温湿度验证QA-VMP-0-0015天麻素注射液检验方法验证16紫外-可见分光光度计确认17高效液相色谱仪确认偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.2主要生产设备型号、 编号确认设备名称所在房间编码设备型号设备编号浓配罐SZ-D18NPC-500LHY-SZ-013稀配罐SZ-C39XPG-500LXPG-500LHY-SZ-014HY-SZ-015超声波洗瓶机SZ-D18QCL160/1-5HY-SZ-001热风循环隧道烘箱SZ-D18SZA 620HY-SZ-002灌封机SZ-B66AGF16 /1-5HY-SZ-003安瓿检漏灭菌柜SZ-Y68CK-2.5HY-SZ-004 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.3原辅料及包装材料供应商及检验报告单确认8.3.1核查原辅料及包装材料确认内容 确认方法确认记录供应商查名单天麻素是 否活性炭是 否低硼硅玻璃安瓿是 否氢氧化钠是 否中、 小盒、 说明书是 否纸箱是 否说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 8.3.2原辅料及包装材料检验报告单确认质量管理部需对原辅料及包装材料逐一进行化验, 合格后方可放行。验证小组人员需对原辅料及包装材料检验报告单进行复核, 检查内容包括化验结果是否在内控标准范围内, 有效期是否在合格期限内, 检验项目是否为全项检查等。检查结果如下: 确认内容 确认方法确认记录报告单编号是否检验检验结果有效期天麻素活性炭低硼硅玻璃安瓿氢氧化钠中、 小盒、 说明书纸箱说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.验证内容9.1 小容量注射剂车间配料岗位监控检查配料岗位操作人员依据配料岗位标准操作规程进行配料操作, 生产三批。质检员依据产品取样操作规程、 中间体取样操作规程、 可见异物检查法标准操作规程等规程在配料过程中实施监控进行取样、 检查, 具体检查项目、 检查频次如下: 批号监控项目检查方法监控标准检查结果天麻素投料量加注射用水至全量定容搅拌时间最终冷却温度药液pH过滤后药液可见异物天麻素投料量加注射用水至全量定容搅拌时间最终冷却温度药液pH过滤后药液可见异物天麻素投料量加注射用水至全量定容搅拌时间最终冷却温度药液pH过滤后药液可见异物 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.1.1 配料用水( 注射用水) 可见异物检查检查频次: 每批1次合格标准: 每只试管在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱, 且不得检出金属屑、 玻璃屑、 长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物( 如点状物、 2mm以下的短纤维和块状物等) 不得检出。检查方法: 质检员在生产前用洁净的25ml的比色管分别在浓配间、 稀配间注射用水取样阀接取20ml注射用水, 然后按可见异物检查标准操作规程进行操作, 分别对浓配间及稀配间配料用水进行可见异物检查。检查结果如下: 批号 取样点 检查结果 结论 浓配间配料用水 稀配间配料用水 浓配间配料用水 稀配间配料用水 浓配间配料用水 稀配间配料用水偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.1.2 天麻素注射液定容搅拌时间确认与中间体PH 检查定容搅拌时间确认检查频次: 每批8次( 浓配每批3次, 稀配每批5次) 检查方法: 质检员用洁净干燥的锥形瓶在浓配间取样阀, 在转速为60转/分钟的速率下每间隔5分钟取样50ml送中心化验室做含量与PH值测定。( 取样前先接500ml药液倒掉) 浓配罐 批号时间( min) 具体时间 含量PH结论510155101551015偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 稀配罐: 批号时间( min) 具体时间 含量PH结论510152025510152020510152025偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 中间体PH检查检查频次: 每批1次合格标准: pH值5.5-6.5检查方法: 质检员用洁净干燥的50ml烧杯在稀配罐取样阀接取20ml中间体药液, 按pH计标准操作规程对药液进行pH检测。在整个pH调节过程中, 质检员实施监控并对pH进行复核。检查结果如下: 中间产品名称批号原pH值最终pH值 结论天麻素注射液天麻素注射液天麻素注射液偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.1.3 除菌过滤前的微生物负荷检查检查频次: 每批1次检查标准: 10cfu/100ml检查方法: 质检员用灭菌处理过的洁净的500ml磨口试剂瓶在稀配罐取样阀接取300ml中间体药液, 再送至中心化验室进行微生物负荷检查。检查结果如下: 批号 取样时间 实测结果 认可标准 结论10cfu/100ml偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.1.4 除菌过滤后药液可见异物检查检查频次: 质检员每批1次合格标准: 静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱, 且不得检出金属屑、 玻璃屑、 长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物( 如点状物、 2mm以下的短纤维和块状物等) 不得检出。检查方法: 质检员用比色管在取样阀接取25ml过滤后的中间体药液按可见异物检查标准操作规程操作, 对过滤后药液进行可见异物检查。检查结果如下: 中间产品批号检查结果结论天麻素注射液天麻素注射液天麻素注射液偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.1.5 除菌过滤前药液存放时限确认确认目的: 经过对三个批号的天麻素注射液不同时段的取样确认除菌过滤前药液存放时限。确认方法: 质检员每4h在稀配罐取样阀用灭菌处理过的500ml磨口试剂瓶接取300ml天麻素注射液、 再用2个灭菌处理过的100ml具塞锥形瓶分别接取50ml天麻素注射液送检至中心化验 室做相关项目检查, 检测外观性状、 可见异物、 细菌内毒素、 微生物限度、 不溶性微粒, 检测至任意一项结果超出内控标准限度或考察至16h, 记录检测结果。药液配制完成后存放总时限为不超过任意指标超限时间-4h或12h。检查结果如下: 批号时间检测项目结论外观性状可见异物细菌内毒素微生物限度不溶性微粒0h4h8h12h16h0h4h8h12h16h0h4h8h12h16h偏差说明及结论: 汇总人: 汇总日期: 复核人: 复核日期: 9.2 洗烘瓶岗位监控检查洗烘瓶岗位操作人员依据小容量注射剂洗瓶岗位标准操作规程等相关操作文件进行洗烘瓶操作, 生产三批。质检员依据产品取样操作规程、 中间体取样操作规程、 可见异物检查法标准操作规程等规程在洗烘瓶过程中实施监控进行取样、 检查, 具体检查项目、 检查频次如下: 批号监控项目检查方法监控标准检查结果安瓿瓶投料量按处方量复核循环水温度 PLC显示注射用水压力仪表显示循环水压力仪表显示压缩空气压力 压力表及PLC显示超声波强度 PLC显示精洗安瓿瓶可见异物 灯检法隧道烘箱压差显示 仪表显示隧道烘箱高温温度 记录仪显示隧道烘箱冷却温度 记录仪显示灭菌安瓿瓶可见异物 灯检法批号监控项目检查方法检查结果安瓿瓶投料量按处方量复核循环水温度 PLC显示注射用水压力仪表显示循环水压力仪表显示压缩空气压力 压力表及PLC显示超声波强度 PLC显示精洗安瓿瓶可见异物 灯检法隧道烘箱压差显示 仪表显示隧道烘箱高温温度 记录仪显示隧道烘箱冷却温度 记录仪显示灭菌安瓿瓶可见异物 灯检法批号监控项目检查方法检查结果安瓿瓶投料量按处方量复核循环水温度 PLC显示注射用水压力仪表显示循环水压力仪表显示压缩空气压力 压力表及PLC显示超声波强度 PLC显示精洗安瓿瓶可见异物 灯检法隧道烘箱压差显示 仪表显示隧道烘箱高温温度 记录仪显示隧道烘箱冷却温度 记录仪显示灭菌安瓿瓶可见异物 灯检法 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.2.1 注射用水可见异物检查检查频次: 质检员每批1次合格标准: 静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱, 且不得检出金属屑、 玻璃屑、 长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物( 如点状物、 2mm以下的短纤维和块状物等) 不得检出。检查方法: 质检员用洁净的比色管分别在洗瓶机注射用水滤器后取样阀位置接取25ml注射用水, 然后按可见异物检查标准操作规程操作, 对洗瓶间终端过滤后的注射用水进行可见异物检查。检查结果如下:批号 取样点 设备编号 检查结果 结论洗瓶机注射用水洗瓶机注射用水洗瓶机注射用水偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.2.1.2 洗瓶机洗瓶参数确认检查目的: 确认洗瓶机各运行参数( 注射用水压力、 循环水压力、 压缩空气压力、 当前水温、 超声波强度等) , 满足生产和GMP要求。检查频次: 每2小时1次合格标准: 循环水压力: 0.3MPa 注射水压力: 0.3MPa 压缩空气压力: 0.3MPa 循环水温度: 4555t 超声波强度: 30%检查方法: 洗烘瓶岗位操作人员在洗瓶过程中分别对洗瓶机运行参数( 包括: 注射用水压力、 循环水压力、 压缩空气压力、 循环水温度、 超声波强度) 进行检查并记录。检查结果如下: 设备型号设备编号机速( Hz) 批号检查时间注射用水压力( MPa) 循环水压力( MPa) 压缩空气压力( MPa) 循环水温度( ) 超声波强度( %) 结论0h2h4h0h2h4h0h2h4h偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.2.1.3 精洗后安瓿瓶可见异物检查检查频次: 质检员每批1次合格标准: 精洗后安瓿瓶可见异物标准: 每瓶在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱, 且不得检出金属屑、 玻璃屑、 长度或最大粒径超过2mm纤维和块状物等明显可见异物及微细可见异物( 如点状物、 2mm以下的短纤维和块状物) 。检查方法: 质检员在洗瓶机轨道处取精洗后的安瓿瓶各10支, 每支用注射器注入约1ml经0.22um微孔滤膜过滤的注射用水进行可见异物检查。检查结果如下: 设备型号设备编号机速(Hz)批号 检查 项目1#2#3#4#5#6#7#8#9#10#结论 可见 异物 可见 异物 可见 异物偏差说明及结论: 检查人: 检查日期: 复核人: 复核日期: 9.2.1.4 热风循环隧道烘箱压差仪表检查检查频次: 每4小时1次合格标准: 预热段高效上下压差: 100-200Pa; 预热段与洗瓶间压差(5-10Pa) 高温段高效上下压差: 200-260Pa; 高温段与洗瓶间压差(5-10Pa) 冷却段高效上下压差: 100-200Pa; 冷却段与洗瓶间压差(5-10Pa) 负压监控压差: 维持正压 风压平衡压差: ( 8-12Pa) 检查方法: 在热风循环隧道烘箱运行过程中, 洗烘瓶岗位操作人员分别对2台烘箱上压差进行检查和记录。检查结果如下: 设备型号设备编号机速( Hz) 批号位置项目0h4h4h8h结论预热段