苯妥英锌的合成-.doc

药物化学实验之三
苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成
一、【药物概述】
中文名
苯妥英锌
英文名
Phenytoin-Zn
化学名
5,5-二苯基乙内酰脲锌
化学结构

物化性质
白色粉末,mp.222~227℃(分解),
微溶于水, 不溶于乙醇,氯仿,乙醚.
性状
本品水溶液里显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊，此系吸收二氧化碳而析出游离基苯妥英之故。
理化性质
有效血清浓度范围为10-20ug/mg,浓度在20-40ug/ml时，可产生副作用。在剂量为100ug以上时，半衰期随投药量而定；其血浆半衰期大约在7-40h范围内，苯妥英能广泛和迅速地分布于全身，存贮于乳汁，蓄积在红细胞内。
药理作用
1.本品对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.
副反应
该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.
二、【实验目的】
1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2、掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、【实验原理】
合成路线如下：
【2】
四、【仪器和试剂】
1、实验仪器: 圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯，电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器
2、试剂: FeCl3·6H2O，冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%稀盐酸，氨水，ZnSO4·7H2O,联苯甲酰
3、主要物理性质:
试剂名称
登录号
熔点
（℃）
沸点
（℃）
相对分子
质量
溶解性
性状
苯妥英钠
CAS 登录号:630-93-3 EINECS登录号: 211-148-2
290~299

275.26
在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶
白色粉末；无臭，味苦；微有引湿性。
苯妥英锌

222~227

317.66
微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
白色粉末。
苯妥英
CAS 登录号:57-41-0
EINECS登录号:200-328-6
293.5-295

252.27

白色粉末，无臭味。
FeCl3·6H2O

37
280~285
162.204
极易溶于水，易溶于乙醇、丙酮，也可溶于液体二氧化硫、乙胺、苯胺，不溶于甘油、三氯化磷。
橙黄色晶体或褐黄色固体块，在空气中可潮解成红棕色液体。
冰醋酸

16．6
117．9
60.05
易溶于水和乙醇，其水溶液呈弱酸性
常温下是一种有强烈刺激性酸味的无色液体
安息香
CAS 登录号119-53-9;
579-44-2
EINECS 登录号:209-441-5
133
344
212.25
不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇。
无色或白色晶体。
联苯甲酰

95
346~348
210.22
溶于乙醇、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯和硝基苯,不溶于水。
黄色结晶体
尿素
CAS 登录号:
57-13-6
EINECS 登录号:200-315-5
132.7

60.06
溶于水、醇，不溶于乙醚、氯仿，呈弱碱性。
无色或白色针状或棒状结晶体，呈弱碱性。
氢氧化钠
EINECS 登号：215-185-5
318.4
1390
40.01
易溶于水，其水溶液呈强碱性，能使酚酞变红。
常温下是一种白色晶体，具有强腐蚀性
乙醇
CAS 登录号：64-17-5
-114.3
78.4
46.07
能与水、氯仿、乙醚、甲醇、丙酮和其他多数有机溶剂混溶。
无色、透明、易挥发具有特殊香味的液体。
ZnSO4·7H2O
CAS 登录号： 7446-20-0
100
＞500
287.56
易溶于水。
无色斜方晶体、颗粒或粉末，无气味， 味涩。
五、【实验方法】
1.实验步骤
1.1.联苯甲酰的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O
7g，冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾
5 min。稍冷，加入安息香1.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水25 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入100 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。
1.2.苯妥英的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰1 g，尿素0.35 g，20% 氢氧化钠3mL，50% 乙醇5mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水30mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
1.3.苯妥英锌的制备
将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。
2.实验装置图：

3.实验流程图：
3.1.联苯甲酰的制备
FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒

111111

加入安息香1.5 g

加入装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，石棉网上直火加热沸腾5 min

稍冷，加水25mL
稍冷 加热回流50 min

再加热至沸腾后，将反应液倾入100 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤

结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。

3.2.苯妥英的制备
联苯甲酰1g，尿素0.35g，20% 氢氧化钠3 mL，50% 乙醇5mL及沸石一粒

放入

装有球形冷凝器的100 mL圆 底烧瓶中

直火加热，回流反应30 min

加入沸水30mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤

滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。

3.3.苯妥英锌的制备
0.5 g苯妥英置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。

另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤

结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。

【2】
4.结构确证
（1）红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
（2）核磁共振光谱法。
苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为1033.8~1275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。
六、【注意事项】
1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸（温度不宜过高），通过测其熔点控制质量。
2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。
3.苯妥英钠本品水溶液呈碱性，在空气中会渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊，所以要尽量避免苯妥英钠与空气接触。
4. FeCl3.6H2O的固体很硬，称量是尽量要搅拌才能装入三颈瓶中。
5.沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡现象。
6. 加入25ml水时，不要加太快，防止瓶炸裂。
7.加入活性炭脱色时，不要在沸腾时加入，这样容易导致爆沸而冲料。正确方法：溶液稍冷却加入少量活性炭，煮沸5-10分钟，趁热过滤取滤液。
8．目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3.6H2O作氧化剂可 以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出， 应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒 擦瓶壁， 或放入晶种以诱发结晶。 硝酸作氧化剂， 产生了大量腐蚀性的棕黄色 NO2 气体，使用FeCl3.6H2O 做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用FeCl3.6H2O 代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。
9. 在苯妥英的合成中，应分批加入20％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会 产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本 反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时 可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶 体。

10.二苯乙二酮初始冷却结晶时，应用玻棒搅拌，以免结成大块，避免包进杂质。
七、【其他合成路线及方法改进】
方法一：
（1）联苯甲酰的制备FeCl3.6H2O改成HNO3
改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。
原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。
（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热
优点:反应安全可靠，容易加料
缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。
（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应
优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少
缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。【3】
方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮， 再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：l时，成盐一步收率为92．8％。【4】
方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，2~3小时反应完全，产率79.0%。 采用薄层层析法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。
八、【思考题】
1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
二苯乙二酮在强碱作用下发生重排生成二苯羟乙酸的反应叫做二苯羟乙酸重排。由于二苯羟乙酸也叫安息香酸，所以也称为安息香酸重娜。这一重jjF过程很象拜耶尔一维利格重排，首先是一个羰基上发生亲核反应，由OH一进攻羰基产生氧负离子，然后苯基从背面带着一对电子迁移到未与亲核基团结合的另一个羰基上，所以这种重排可以看作是亲核重排，而也有人把它看作为亲电重排，后一种观点主要是从反应中间生成负离子中间体系来考虑的。

二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的a---'酮，也可以发毕这类雷排。如：

2、为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？
答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2。
3、为什么临床上一般选择用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？
答：苯妥英钠是疗效显苦的抗癫痛药,但其水溶液pH值太高,口服和肌注均产生刺激性。由于味很苦，吸湿性较强,给生产.贮存和应用带来困难,,据近期报道,大鼠长期服用苯妥英钠,脑重量减轻,肝内锌浓度降低,指出该药可能引起锌缺乏.因此,我们制备苯妥英的锌盐,以改善苯要英纳的上述缺点。
4、氧化剂为什么用FeCl3，的能否用其他试剂代替？
答：在第 1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用 HNO3 、KMnO 4／H+、CuSO4 ／Py 、BI2O3 ／H+等；有机溶剂可用 DMSO／(COCl)2 ／CH2Cl 2 、Pr4N-t -RuO4 一等 [ 1 ] 。但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足 ，尤其改善了传统工业生产中用 HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。
5、苯妥英钠与苯妥英锌有什么不同
答：苯妥英钠味苦，吸湿性强，给生产、贮存和应用带来困难。且其水溶液PH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应，因此制备了苯妥英锌。
6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？
答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为酮羰基，自身还原成二氧化铁。
7、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中，为什么醋酸要在回流装置安装好后放入，而不是和安息香一起先放？
答：因为醋酸会和三氯化铁反应，从而使其丧失氧化性，所以必须在三氯化铁和安息香充分反应后再加醋酸，其目的是为了防止氯化铁水解，同时增强三价铁的氧化性。
8.制备苯妥英为什么要在碱性条件下进行？
答：苯妥英显软酸性，几乎不溶于水，与碱成盐改善其溶解度。
9、试述二苯乙二酮与尿素合成5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）的反应机理
答：二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程：1)缩脲的所有氮和醇钠作用得到 2)一个氮负离子和羰基加成 3）霍夫曼消去 4）共轭体系（O—C—N）中重排 5）重新形成羰基。如下：

注释：
1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离 子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。
2、苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强， 给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、W BC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。【4】
3、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强， （pH 值在 12 以上） ，肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液 pH 的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其 pH 值在 5~7 范围内，因此它的刺激性 比苯妥英钠较小。
4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方 面的毒副作用。【4】
5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液 pH 值太高，口服和积弱注射均 产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报 道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起 锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来 代替钠， 来补充用药的锌损失， 我们制备苯妥英锌， 以改善苯妥英钠的上述确点。
6、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易 丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机 理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细 胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌 数目的作用，降低创面感染。【6】
7、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。
九、【参考文献】
【1】.
【2】.王沛：《制药工艺学实验》当前第:25——26页
【3】.陈新: 《苯妥英钠合成实验的改进》，(皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省级实验室，安徽六安237012)
【4】. 蒲其松 李毓倩 崔刚 陆天才：《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》，(石河子医学院药学系一 医学系，新疆8B2000)
【5】. 刘志良 张康华 曹小华 陈福山 吕国阳：《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》，（九江学院化工学院 江西九江 332005）
【6】.中国临床药理学与治疗 2003Apr;8(2):192—194
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