儿童癫痫药物管理.pptx

儿童癫痫药物管理儿童癫痫药物管理武汉市儿童医院http:/内容内容v作用机制v掌握药代动力学提高治疗疗效v如何选药？v癫痫治疗中的一些特殊考虑v副作用http:/化学结构分类化学结构分类v巴比妥类：苯巴比妥、去氧巴比妥、甲基巴比妥等；v乙丙酰脲类：苯妥英钠、甲妥英、乙妥英等。其中苯妥英钠是代表；v双链脂肪酸类：丙戊酸钠、丙戊酸镁、癫痫安等；v琥珀酰亚胺类：乙琥胺、甲琥胺等。主要用于失神发作，对其他类型癫痫效果较差。v苯二氮类：地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氯劳拉西泮等。氯硝西泮主要用于婴儿痉挛症、肌阵挛发作、失张力发作、不典型失神发作的辅助治疗。v亚氨基苷类：卡马西平、奥卡西平；v磺胺类：乙酰唑胺、唑尼沙胺等。v新型抗癫痫药物：奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、http:/ILAE Approved Abbreviations ILAE Approved Abbreviations (or as used by the manufacturer)(or as used by the manufacturer)vAcetazolamide AZMvBenzodiazepine BZDvCarbamazepine CBZ vClonazepam CZPvClorazepate CLZvDiazepam DZPvEthosuximide ESMvEzogabine EZGvFelbamate FBMvGabapentin GBPvLacosamide LCMvLamotrogine LTGvLevetiracetam LEVvLorazepam LZPvMethylphenobarbital MPBvMethsuximide MSMvMidazolam MDLvOxcarbazepine OXCvPentobarbital PTBvPhenobarbital PBvPhenytoin PHTvPregabalin PGBvPrimidone PRMvTigabine TGBvTopiramate TPMvVigabatrin VGBvZonisamide ZNShttp:/作用机制http:/其他机制其他机制其他机制其他机制Fast NaPHT,CBZ,OXC,LTG,VPA,TPM,ZNS,RFM Slow NaLCMCa T typeESM,VPA,ZNSKEzogabine(EZG)GABAVPA,PB,BenzosGluFBM,LTG,TPMSV2LEVhttp:/作用机制作用机制v失神发作丘脑的起搏点T-type Ca Channel药物：ESM、VPA/PHThttp:/药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学v概念药代动力学药效学v药代动力学参数http:/药物代谢动力学药物代谢动力学v临床药物代谢动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程随时间而变化的规律性v是临床医生用以指导合理用药，计算与预测最佳给药方案(剂量、途径、频度)的理论基础 http:/药代动力学主要参数药代动力学主要参数vAbsorption:bioavailability most AEDs have high close to 100%absorption except GBP(60%),CBZ(75-85%),CZP(80%).Food does not reduce absorption as a rulevTmax,Cmax:Time and Peak concentration,often explains timing and occurrence of peak dose side effectsvDistribution:relates to lipid solubility,compartments,redistributionvVd(volume of distribution):loading dose=KgVd(Cd-Co)：VPA load=100.25L/Kg80=200mgvProtein Binding:determines ratio of free/total drugvClearance:Clearance(L/kg/d)=Dose(mg/kg/d)/Steady State Concentration(mg/L)vT:time for 50%reduction in drug concentrationhttp:/从药代动力学观点看，理想的抗癫痫应具有以下特点从药代动力学观点看，理想的抗癫痫应具有以下特点v线性药代动力学，剂量与血药浓度呈比例变化v口服吸收迅速完全v具有高的生物利用度，血浆蛋白结合率低或不结合v不诱导肝微粒体酶v半衰期长，每日服药次数少v呈单室模型分布，可快速进入脑内发挥药效v很少和其它药物有相互作用http:/传统抗癫痫药的药代动力学传统抗癫痫药的药代动力学http:/19121912185118511938193819631963196619661990UK1990UK抗癫痫药物的发展抗癫痫药物的发展http:/新新AEDsAEDs的药代动力学参数的药代动力学参数AED蛋白结合率蛋白结合率%清除清除T1/2（h）清除部位清除部位临床意义临床意义GBP04-6肾，100%剂量依赖性吸收LTG5515-30肝，90%酶诱导性AED增加其清除酶抑制性AED降低其清除代谢产物无活性TPM9-1715-23肾,40-70部分肝脏代谢，酶诱导剂促进其代谢，代谢产物无活性LEV06-8肾，66%非肝代谢，代谢产物无活性OXC404-9肝，70%MHD为其主要活性代谢产物TGB964-7肝，98%经氧化代谢为无活性代谢产物ZNS40-6024-60肝，70%诱导性AED使其清除增加http:/抗癫痫药物的相互作用抗癫痫药物的相互作用v药代动力学相互作用:一种药物干扰了另一种药物的体内过程（包括吸收、分布、代谢和排泄），改变了作用部位的药浓度v药效学相互作用:两种药物具有相似或相反的药理作用机制，而药物或/和其代谢产物的血浆浓度没有改变，如CPZ+VPA,CBZ+VPA,VPA+LTG可使药效增强http:/抗癫痫药的药代动力学相互作用抗癫痫药的药代动力学相互作用影响药物在肠道吸收Not know血浆蛋白相互替代VPA+PHT肝酶诱导作用CBZ自身诱导、并对大多数药物有影响肝酶抑制作用VPA+LTG肾脏清除Not knowhttp:/PBhttp:/CarbamazepinevAbsorption:75-85%,lower with slow release formulationsvTmax=4-8 h,Vd=0.8 2L/kg,Protein binding=75%vElimination T:6-15 h,hepatic 100%vHepatic metabolism:3A4,2C8,1A2,UGT,autoinductionvInteractions:multiple,broad spectrum inducervHemodialysis:small effectvIdiosyncratic allergies:rash,hepatitis,aplastic anemiavLong term side effects:hyponatremia,neutropenia,osteoporosisvTeratogenicity:average,3%in monotherapy.http:/抗癫痫药物浓度监测v测定血中药物浓度并利用药代动力学原理和参数，使给药方案个体化，以提高疗效，预防药物中毒v促使医生主动从药代动力学的观点来制定和调整用药方案，使癫痫治疗个体化、合理化，减少了选药、改量、换药及停药的盲目性，降低了药物毒副作用，提高疗效v有些原来经治无效的癫痫患者并非对所用药物不敏感，而是其血药浓度不适当 http:/AEDs血药浓度监测时机血药浓度监测时机vi.v.负荷量后(can check Vd calculation)v达到目标剂量v服任何剂量PHT时都应该监测血浓度v服用CBZ3-4周后v症状控制后，为了了解药物基线水平v复发解释的反复发作v服药过程中出现毒性不良反应v有潜在的药物-药物相互作用v伴有肝、肾疾病、低蛋白血症，正在透析患儿http:/如何选药？http:/抗癫痫药物抗癫痫药物抗癫痫药物抗癫痫药物的选择的选择的选择的选择总原则总原则 癫痫发作和癫痫综合征进癫痫发作和癫痫综合征进行正确分类是合理选药的基行正确分类是合理选药的基础。础。http:/Comparison of Recommendations for theTreatment of Pediatric Epilepsyhttp:/丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠-2007-2007年欧洲专家共识推荐为各类儿童癫痫一线用药年欧洲专家共识推荐为各类儿童癫痫一线用药年欧洲专家共识推荐为各类儿童癫痫一线用药年欧洲专家共识推荐为各类儿童癫痫一线用药丙戊酸钠丙戊酸钠10.青少年肌阵挛性癫痫(儿童-乙琥胺)丙戊酸钠丙戊酸钠9.儿童和青少年失神癫痫丙戊酸钠丙戊酸钠8.伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫丙戊酸钠丙戊酸钠7.高热惊厥的预防性治疗直肠灌注安定6.迁延性或阵发性高热惊厥的急性期治疗丙戊酸钠丙戊酸钠5.Lennox-Gastaut 综合征的首次治疗ACTH，泼尼松氨己烯酸4.症状性婴儿痉挛症的首次治疗氨己烯酸3.结节性硬化所致婴儿痉挛症的首次治疗丙戊酸钠丙戊酸钠卡马西平，奥卡西平2.复杂性部分癫痫的首次治疗丙戊酸钠丙戊酸钠1.症状性肌阵挛和全身强直阵挛癫痫其他一线药物其他一线药物首选治疗首选治疗儿童癫痫儿童癫痫http:/丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠指南推荐的儿童癫痫一线用药指南推荐的儿童癫痫一线用药指南推荐的儿童癫痫一线用药指南推荐的儿童癫痫一线用药分类分类一线用药一线用药幼儿及儿童时期的癫痫综合征幼儿及儿童时期的癫痫综合征Lennox-Gastaut综合征丙戊酸钠丙戊酸钠Landau-Kleffner综合征丙戊酸钠丙戊酸钠伴慢波睡眠期持续棘慢波的癫痫 丙戊酸钠丙戊酸钠良性癫痫伴中央颞区棘波丙戊酸钠丙戊酸钠儿童失神癫痫丙戊酸钠丙戊酸钠青少年时期的癫痫综合征青少年时期的癫痫综合征少年失神癫痫丙戊酸钠丙戊酸钠少年肌阵挛癫痫丙戊酸钠丙戊酸钠仅有全面强直阵挛发作的癫痫丙戊酸钠丙戊酸钠Wheless JW,Clarke DF,Arzimanoglou A,et al.Epileptic Disord.2007;9(4):353-412http:/癫痫治疗中的一些特殊考虑http:/对单次发作的治疗考虑对单次发作的治疗考虑对单次发作的治疗考虑对单次发作的治疗考虑v定义：无促因（unprovoked）的单一的1次发作、24小之内的多次发作、单次的癫痫连续状态均属于单次发作范畴v是否为真正的单次发作：必须详细的询问病史，除强直阵挛发作之外是否还有别的发作形式v评估首次发作的再发风险http:/癫痫患儿复发的风险癫痫患儿复发的风险癫痫患儿复发的风险癫痫患儿复发的风险v再发率-Meta-Analysis by Berg,Shinnar 一般40-50%（第2次发作后的再发率为80%；3次发作可作为癫痫病程加速进展的一个早期标志性时机）无任何危险因素者20%有全部危险因素者（部分性发作、EEG有痫样放电和发病前存在神经系统异常）80%v再发的时间？70%在首次发作后6个月内77%在首次发作1年内90%在首次发作2年内http:/不同治疗时机对癫痫复发和预后的影响不同治疗时机对癫痫复发和预后的影响不同治疗时机对癫痫复发和预后的影响不同治疗时机对癫痫复发和预后的影响v癫痫初次发作后立即开始AEDs治疗可降低其早期复发风险Italian FIRST study：2年累计复发率为25，延后治疗组为51，其复发的风险是立即治疗组的2.8倍UK MESS study：立即治疗组治疗后到第1-2次再发作时间以及到第1次强直-阵挛发作时间均长于延后治疗组（32%/39%）Wiebe等Meta分析显示，初发后即刻治疗可使复发率平均减少34v对预后的影响FIRST研究显示（3年随访）：立即治疗组无发作率分别为87 和68，延后治疗组分别为83 和60MESS研究（5年随访），立即治疗组76的患者、延后治疗组77的患者在第35年中无癫痫发作“对单次发作或早期发作不频繁的癫痫患者，即刻治疗可降低短期对单次发作或早期发作不频繁的癫痫患者，即刻治疗可降低短期(12年年)复发率，但不影响远期预后复发率，但不影响远期预后”http:/癫痫患者初次治疗时机的选择癫痫患者初次治疗时机的选择癫痫患者初次治疗时机的选择癫痫患者初次治疗时机的选择复发风险的评分标准复发风险的评分标准复发风险的评分标准复发风险的评分标准临床特征临床特征评分评分复发危险度标准复发危险度标准既往1次发作0分0分：低度复发危险既往23次发作、神经功能缺损、智力低下、发育迟滞、脑电图异常每项各1分1分：中度复发危险既往 4次发作2分2分：高度复发危险http:/癫痫患者初次治疗时机的选择癫痫患者初次治疗时机的选择癫痫患者初次治疗时机的选择癫痫患者初次治疗时机的选择初次非诱发性痫样发作，一般不推荐使用AEDs治疗：再发风险率低、与家长沟通良好考虑治疗的（特别是2种以下危险因素）:既往有诱发性痫样发作（如热性惊厥、脑损伤）起病年龄晚、用药后有利于患儿生活、学习部分性发作、多种发作形式有明确的病因（包括影像学异常、神经功能缺损等）EEG异常（特别是局灶性异常癫痫波）http:/女性癫痫患者需关注的特殊安全问题女性癫痫患者需关注的特殊安全问题女性癫痫患者需关注的特殊安全问题女性癫痫患者需关注的特殊安全问题抗癫痫药物排卵功能异常女性患者体重骨代谢异常畸胎现象http:/Treatment of Pediatric Epilepsy:Treatment of Pediatric Epilepsy:Expert Opinion,2005Expert Opinion,2005http:/月经与癫痫月经与癫痫月经与癫痫月经与癫痫v约25%的女性患者首次癫痫发作见于月经初潮期v初潮期前即有癫痫的女性患者,约有2/3在初潮期发作频率增加、症状加重,或出现新的发作形式v癫痫发作仅出现于经期或前后的癫痫发作称为经期性癫痫http:/经期性癫痫的对策经期性癫痫的对策经期性癫痫的对策经期性癫痫的对策v调整AEDs，按不同发作类型选择适合的药物v经前期及行经期宜适当增加AEDs的剂量v激素控制：应用低剂量雌激素/高剂量孕激素避孕药，采用口服、栓剂或其他途径补充孕激素v使用苯二氮卓类及乙酰唑胺等药物http:/急诊室癫痫急诊室癫痫急诊室癫痫急诊室癫痫急诊癫痫患儿多为不能确定其发作类型，且常常需要医生进行快速处理。因此，要求是广谱、使用方便、剂量滴定快的药物。AAN共识中，以丙戊酸与左乙拉西坦作为一线用药。http:/控制癫痫发作发作的同时，需密切关注药物引起的不良反应控制癫痫发作发作的同时，需密切关注药物引起的不良反应终止癫痫发作，同时应终止癫痫发作，同时应避免或最大限度地避免或最大限度地减轻不良反应减轻不良反应，尽可能使患者获得理想的，尽可能使患者获得理想的远期预后和最佳的生活质量远期预后和最佳的生活质量抗癫痫治疗的主要目标Epilepsia,2005,46:470-472.要选择耐受性最好，潜在危害最小的抗要选择耐受性最好，潜在危害最小的抗AEDAED药物药物Neurology.2004;62:1252.http:/Adverse Antiepileptic Drug Effects from Perucca et al,Neurology Adverse Antiepileptic Drug Effects from Perucca et al,Neurology 20092009http:/与剂量相关的与剂量相关的与剂量相关的与剂量相关的CNS CNS 不良反应不良反应不良反应不良反应v镇静镇静(all AEDs,but uncommon with LTG,FBM)v头晕、共济失调头晕、共济失调(PHT,CBZ,LCM,LTG)v可逆性脑病可逆性脑病(VPA,VPA+PB*(dramatic stupor),CBZ)vParkinsonian(VPA)v耳聋耳聋(VPA)v震颤震颤(VPA,LTG,PGB)v感觉异常感觉异常(AZM,TPM,ZNS)v复视复视,视物模糊视物模糊(CBZ,OXC,LTG,LCM)v认知障碍认知障碍(PB,VPA,TPM,ZNS)v负性情绪和行为改变负性情绪和行为改变(ESM,LEV,PB,TPM,ZNS)v嗜睡嗜睡(PB,LEV,ZNS,VPA and others)v失眠失眠(LTG,FBM)http:/与剂量相关的其他系统、代谢不良反应与剂量相关的其他系统、代谢不良反应与剂量相关的其他系统、代谢不良反应与剂量相关的其他系统、代谢不良反应v食欲增加，体重增长（食欲增加，体重增长（CBZ、VPA）v白细胞减少白细胞减少(CBZ,OXC)v 血小板减少血小板减少(VPA)v低钠血症低钠血症(CBZ,OXC)v厌食厌食,体重下降体重下降(FBM,TPM,ZNS)v无汗症无汗症/中暑中暑(TPM,ZNS)v多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(VPA)http:/与剂量相关的其他系统、代谢不良反应与剂量相关的其他系统、代谢不良反应与剂量相关的其他系统、代谢不良反应与剂量相关的其他系统、代谢不良反应vMild to moderate laboratory changes,sometimes clinically significantvCan often be watched,or lessened by dose reduction低钠血症低钠血症(CBZ,OXC)Hyperchloremic acidosis(AZM,TPM,ZNS)Increase in ALT,AST,GT(many hepatically metabolized AEDs)白细胞减少白细胞减少(CBZ,OXC)血小板减少血小板减少(VPA)http:/抗癫痫药高敏综合征抗癫痫药高敏综合征抗癫痫药高敏综合征抗癫痫药高敏综合征http:/AEDs慢性不良反应慢性不良反应v骨质疏松骨质疏松:enzyme inducers v(PHT,PB,CBZ,OXC,VPA+?other non-enzyme inducing drugs)v软组织改变软组织改变:牙龈增生(PHT)Dupuytrens,capsulitis(PB,PRM)秃头症(VPA,?LEV)v周围神经病周围神经病(PHT)v小脑综合征小脑综合征(PHT)v多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(VPA)v肾结石肾结石(AZM,TPM,ZNS)http:/牙龈过度增生牙龈过度增生http:/Severe Over-dose of AEDsSevere Over-dose of AEDsvPB coma,deathvPHT cerebellar ataxia(?irreversible),hypotension,heart block,deathvCBZ chorea,ataxia,hallucinations,coma,seizures,deathvESM coma,respiratory depressionvVPA coma,hypotension,seizures,NH3,thrombocytopeniavGBP somnolence,myoclonus.No deathsvLTG ataxia,nausea vomiting,stupor,respiratory depression,deathvLEV somnolence.No deaths.vOXC similar but milder than CBZ.No deathsvTPM somnolence,vertigo,agitation,metabolic acidosisvZNS coma,respiratory depression武汉市儿童医院武汉市儿童医院