在研药物及合成路线简介.pdf

前前 言言 药物创新是医药行业不断前进的动力源泉。新药的研发是各个跨国制药企业保持其竞争力的核心。2008 年，金融风暴席卷全球，造成经济放缓，但其对医药行业的冲击有限。以辉瑞、强生等福布斯全球排名前 15 强的制药企业研发总投入超过 700 亿美元，同比还是继续增长。同年，欧盟也发起了一项价值 20 亿欧元(合 31 亿美元)的药品研发计划，资助各研发机构，以重振昔日“制药帝国”雄风，并缩小与美国、亚洲的制药差距。对于我国，编者认为新药研发的最好时机已经到来。首先，新医改政策的实施，将使医药企业长期受益。其次，2009 年 5 月，“重大新药创制”科技重大专项正式启动，国家投入 53 亿元，全面提高中国新药创制的整体实力。其总体目标包括加快实现中国药物研究和医药产业由仿制为主向自主创新为主的历史性、战略性转变，推动中国逐步从“医药大国”发展成为“医药强国”。而 2007 年新颁布的药品注册管理办法则运用技术手段提高了申报的门槛，以保护技术创新，抑制低水平重复。国内知识产权保护和意识日益成熟。2009 年，我国第一个具有自主知识产权的氟喹诺酮类抗菌药盐酸安妥沙星面市，终结了我国氟喹诺酮类药物 40 年的研发空白。另外，甲流肆虐的时候，国产甲型 H1N1 流感病毒裂解疫苗的也已快速审批、面市。这体现了国内企业新药开发的决心和成绩。上海医药工业研究院信息中心根据国外权威杂志及数据库中发表的最新资料筛选出 60 个全球主要在研药物，包括新分子实体 29 个、新生物药物 15 个、新制剂 4 个、新适应证用药 2 个。这些药物是在数百个在研产品中精选出来的，供业界参考。由于时间仓促，资料来源有限，本资料不免存在一定纰漏和错误，欢迎读者批评指正。上海医药工业研究院信息中心上海医药工业研究院信息中心 上海数图健康医药科技有限公司上海数图健康医药科技有限公司 2009 年年 12 月月 目目 录录 概述概述.1 个例分析个例分析新化学实体药物新化学实体药物.6 1 abiraterone acetate.6 2 aclidinium bromide.8 3 apricitabine.10 4 arbaclofen placarbil.11 5 CK-1827452.13 6 delafloxacin.17 7 伊多塞班(edoxaban).19 8 elinogrel.21 9 exendin-4,PC-DAC.23 10 fampridine-SR.24 11 fimasartan.26 12 fingolimod hydrochloride.28 13 盐酸埃克替尼(icotinib hydrochloride).30 14 IDX-989.32 15 ingenol mebutate.33 16 darapladib.34 17 laquinimod.37 18 LY-2140023.39 19 migalastat hydrochloride.40 20 ostarine.42 21 瑞他霉素(retaspimycin).44 22 ridaforolimus(oral).47 23 rivoglitazone.49 24 romidepsin(fk-228).50 25 SLx-2101.54 26 TC-5619.55 27 telaprevir.56 28 TZP-101.58 29 VX-770.61 个例分析个例分析新生物药物新生物药物.62 30 albiglutide.62 31 afutuzumab.63 32 阿肽地尔(aviptadil).64 33 AMG-386.65 34 blinatumomab.67 35 OTI-010.68 36 denosumab.70 37 solanezumab.71 38 teplizumab.73 39 曲妥珠单抗-DM1(Trastuzumab-DM1).74 40 figitumumab.75 41 Genz-112638.76 42 IMGN-901.77 43 H5N1 流感疫苗(influenza vaccine H5N1,Novart-8).78 44 TRU-015.79 个例分析个例分析新剂型药物新剂型药物.82 45 ketorolac,Roxro.82 46 那格列奈+缬沙坦(nateglinide+valsartan).82 47 ostarine.83 48 芬特明+托吡酯(phentermine+topiramate).85 个例分析个例分析新适应证药物新适应证药物.87 49 富马酸喹硫平(quetiapine fumarate).87 50 曲妥珠单抗(trastuzumab).88 在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 1 页全球在研药物全球在研药物 50 强强1 概述概述 在全球最大的医药市场美国，2009 年，有 92 个(项)新药(新分子实体、新生物制剂)和新制剂获 FDA 批准上市。截至 2009 年 12 月，有 180 个(项)新药申请和补充新药申请在等待批准，处于 III 期临床研究阶段的新化学实体药物、新适应证用药和新制剂超过 513 个(项)，处于 II 期临床研究阶段的超过 1262 个(项)，处于 I 期临床研究阶段的超过 1439 个(项)。美国临床及注册在研药物分布情况美国临床及注册在研药物分布情况 注册前5%III期15%II期37%I期43%从临床及注册的在研药物分布来看，真正能最终进入市场的药品可谓是千里挑一。这也是众所周知的。那么如何从国外在研的药物中获得我们需要的信息，如何从全球药物研发信息中发现新的研究方向，为国内医药企业的创新研发提供思路，为寻找新的研发模式提供参考呢？上海医药工业研究院信息中心根据国外医药工业权威杂志上发表的最新资料整理了 50 个全球主要的在研药物，包括新分子实体药物 29 个，新生物药物15 个，新制剂 4 个，用于新适应证药物 2 个。这些药物可以说是从数千个在研 1本辑资料由张修宝、李晓东、王彩娟、王犀、徐玉兰、姚震本辑资料由张修宝、李晓东、王彩娟、王犀、徐玉兰、姚震宇等编写，吴洁审核。在此致以诚挚的感谢!宇等编写，吴洁审核。在此致以诚挚的感谢!中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 2 页 产品中精选出来的，拥有优于已上市产品的许多特点，包括一类药物中的第一个产品(first-in-class)、一类药物中的最好产品(best-in-class)、瞄准尚未满足的医疗需求，提供优良的疾病治疗手段。这些创新药物的上市将使数百万患者从中获益。遴选的全球主要在研药物分布遴选的全球主要在研药物分布 新分子实体新分子实体药药物58%新生物药物58%新生物药物物30%新制30%新制剂剂8%新适应证用8%新适应证用药药4%4%从所选择的药物所处的研究阶段来看，以处于 III 期临床研究阶段的药物为主，占约 60%的分额，从中可以看出，我们在挑选品种时所关注的还是离市场比较近的产品。遴选的在研药物研究阶段分布遴选的在研药物研究阶段分布 IIIIII期期53%II53%II期期37%注 册37%注 册 前前10%10%近几年来，由于专利保护和非专利药竞争的加剧，迫使制药公司重新审视自身的研发进程，进行战略调整，加快创新产品的研发步伐，以迎接各种接踵而至的挑战。从所选择的创新药物的治疗领域分布来看，制药公司聚集点最为集中的是抗肿瘤药领域。其次是创新的抗肿瘤药、神经系统用药、内分泌及代谢用药、心血管系统用药、抗感染药。在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 3 页遴选的在研药物治疗领域分布遴选的在研药物治疗领域分布 1266554332111112665543321111抗肿瘤药神经系统用药内分泌及代谢调节用药抗感染药心血管系统用药消化系统用药骨髓与肌肉用药精神障碍用药血液和造血系统用药呼吸系统用药免疫调节剂皮肤科用药生殖系统用药及性激素 表表 1 全球在研药物全球在研药物 50 强强 大类大类 药名药名 研发公司研发公司 主要在研适应证主要在研适应证 研究阶段研究阶段 备注备注瑞他霉素(retaspimycin)Infinity Pharmaceuticals 非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳癌 II 期 AMG-386 安进 肾癌、乳癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、结肠直肠癌 II 期 生blinatumomab Micromet 急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤 II 期 IMGN-901 ImmunoGen 小细胞肺癌、宫颈癌 II 期 abiraterone acetate BTG 前列腺癌 III 期 ridaforolimus(oral)Ariad 肉骨瘤癌、软组织肉瘤 III 期 盐 酸 埃 克 替 尼(icotinibhydrochloride)浙江贝达药业 非小细胞肺癌 III 期 抗肿瘤药 afutuzumab 罗氏 非霍奇金淋巴瘤 III 期 生中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 4 页 大类大类 药名药名 研发公司研发公司 主要在研适应证主要在研适应证 研究阶段研究阶段 备注备注曲妥珠单抗-DM1(trastuzumab-DM1)罗氏 乳癌 III 期 生figitumumab 辉瑞 非小细胞肺癌 III 期 生曲妥珠单抗(trastuzumab)罗氏 III 期 症romidepsin Gloucester Pharmaceuticals T 细胞淋巴瘤 注册前 arbaclofen placarbil XenoPort 肌痉挛、胃食管反流 II 期 fingolimod hydrochloride 田边三菱 多发性硬化症(复发性、慢性)III 期 laquinimod Active Biotech 复发型多发性硬化症 III 期 solanezumab 礼来 阿尔茨海默症 III 期 生fampridine-SR Acorda Therapeutics多发性硬化症、脊髓损伤 注册前 神经系统用药 ketorolac,Roxro Roxro Pharma 外科术后疼痛 注册前 exendin-4,PC-DAC ConjuChem 2 型糖尿病 II 期 albiglutide Almirall 2 型糖尿病 III 期 生teplizumab MacroGenics 1 型糖尿病 III 期 生那格列奈+缬沙坦(nateglinide+valsartan)诺华 2 型糖尿病，糖耐量低减(IGT)III 期 制芬特明+托吡酯(phentermine+topiramate)Vivus 肥胖症 III 期 制内分泌及代谢调节用药 rivoglitazone 第一制药三共 2 型糖尿病 III 期 delafloxacin Rib-X Pharmaceuticals 肺炎球菌感染、下呼吸道感染、复杂性皮肤与皮肤结构感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染 II 期 IDX-989 诺华 艾滋病 II 期 apricitabine Shire HIV/AIDS 感染 III 期 telaprevir Vertex Pharmaceuticals 丙型肝炎 III 期 抗感染药 H5N1 流感疫苗(influenza vaccine H5N1)诺华 流感预防 III 期 生心血管系统用药 CK-1827452 Cytokinetics 心力衰竭、缺血性心肌病、心绞痛 II 期 在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 5 页大类大类 药名药名 研发公司研发公司 主要在研适应证主要在研适应证 研究阶段研究阶段 备注备注darapladib 葛兰素史克 动脉硬化症 III 期 fimasartan 保宁制药株式会社 高血压 III 期 阿肽地尔(aviptadil)Mondobiotech 肺动脉高压 III 期 生elinogrel Portola Pharmaceuticals 急性冠状动脉综合征、心肌梗死 II 期 TZP-101 Tranzyme 肠阻塞、胃轻瘫 II 期 migalastat hydrochloride Amicus Therapeutics 法布里病 II 期 消化系统用药 Genz-112638 Genzyme 戈谢病 II 期 生TC-5619 Targacept 精神分裂症、认知障碍 II 期 LY-2140023 礼来 精神分裂症 II 期 精神障碍用药 富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)阿斯利康 广泛性焦虑症 注册 症octaparine 赛诺菲-安万特 静脉血栓、肺栓塞 III 期 血液系统用药 伊多塞班(edoxaban)第一制药三共 抗血栓 III 期 aclidinium bromide Almirall 慢性阻塞性肺疾病 III 期 呼吸系统用药 VX-770 Vertex Pharmaceuticals 囊性纤维化 III 期 皮肤科用药 ingenol mebutate Peplin 光化性角化病 III 期 免疫调节剂 OTI-010 Osiris Therapeutics 骨髓移植排斥反应 注册前 生生殖系统用药及性激素 SLx-2101 Surface Logix 阳痿、血管内皮功能障碍、高血压、雷诺氏病 II 期*本表及下文中药物各适应证的研究阶段均为 Pharmaprojects 2009 年 11 月的报道。*“生”指生物药物，“制”指新制剂，“症”指新适应证药物。中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 6 页 个例分析个例分析新化学实体药物新化学实体药物 1 abiraterone acetate 化学名：(3)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯 NAcO 合成路线：NAcOOHOOHNNH2OHINOHN2H4 H2ON2H4 H2SO4/H2OEtOHTHF,I2,NHNNNBNa2CO3 aqPd(PPh3)2Cl2AcCl,Et3NEt2O,THF,.0oC80oCr.t.CA 登录号：154229-18-2 专利权状况：GB2265624(优先权日：1992 年 3 月 31 日)原研发企业：BTG 主要在研适应证及研发进度：前列腺癌(III 期)；乳癌(II 期)临床简介：本品是一种口服药物，通过抑制甾(类)17-羟化酶/C17-20 裂解酶(P450c17)来阻止睾酮生成。由英国癌症研究院和 BTG 合作开发用于前列腺癌和其他睾酮相关疾病的治疗。本品的全球开发和商业化权已转让给 Cougar Biotechnology 公司。一项 II 期临床研究(COU-AA-002)中，未使用过化疗和酮康唑、且用促黄体在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 7 页生成素释放激素(LHRH)类似物及其他激素疗法无效的去势治疗失败前列腺癌(CRPC)患者一日 1 次接受本品泼尼松治疗。结果显示，在 33 例可评价患者中，治疗 12 周后，26 例患者(79%)的前列腺特异性抗原(PSA)水平下降 30%以上，24例(73%)下降 50%以上，10 例(30%)下降 90%以上。33 例可评价患者的中位 PSA进展时间为 337 天(48 周)。在 33 例可评价患者中，用本品泼尼松治疗使 28 例患者(85%)疾病得到控制，其中 9 例(27%)部分应答，19 例(58%)疾病稳定。一项在美国和英国进行的多中心 II 期临床研究(COU-AA-003)中，用雄激素阻断疗法和基于多西他赛的一线化学疗法治疗失败的CRPC患者一日1次给予本品口服。治疗 12 周后，在接受治疗的 47 例患者中，24 例(51%)PSA 水平下降 30%以上，19 例(40%)下降 50%以上，6 例(13%)下降 90%以上。66%(31/47 例)的患者疾病得到控制，其中 6 例(13%)部分放射学应答，25 例(53%)疾病稳定。中位PSA 进展时间约为 169 天(24 周)。本品耐受性良好，毒性极微。另一项多中心 II 期临床研究(COU-AA-004)在美国和英国进行。研究中，用雄激素阻断疗法和基于多西他赛的一线化学疗法治疗失败的 CRPC 患者一日 1次口服本品和泼尼松。治疗 12 周后，在 58 例患者中，20 例(34%)PSA 水平下降50%以上；在先前未用酮康唑治疗的 31 例患者中，13 例(42%)PSA 水平下降 50%以上；在先前用酮康唑治疗的 27 例患者中，7 例(26%)PSA 水平下降 50%以上。在 18 例可评价的可以测量肿瘤患者中，3 例患者(17%)具有部分放射学应答(根据实体瘤应答评价标准(RECIST)，11 例(61%)疾病稳定。对于先前未用酮康唑治疗的 31 例患者，中位 PSA 进展时间约为 198 天(28 周)，对于先前用酮康唑治疗的27 例患者，中位 PSA 进展时间约为 99 天(14 周)。本品与泼尼松联用耐受性良好，毒性极微。两项 III 期研究正在进行中。一项在澳大利亚、欧洲和北美进行的随机双盲III 期研究(COU-AA-301)纳入 1160 例用基于多西他赛化学疗法治疗失败的转移性 CRPC 患者。患者接受本品泼尼松或安慰剂泼尼松治疗。主要终点是总生存率。一项在澳大利亚、欧洲和北美进行的随机双盲安慰剂对照 III 期特殊试验方案评价(SPA)研究(COU-AA-302)纳入 1000 例去势治疗失败、未接受过化疗的CRPC 患者。患者接受本品泼尼松或安慰剂泼尼松治疗。复合主要终点是无进展生存期(PFS)和总生存率。评价：本品可以降低肿瘤标志物PSA 水平，这为那些已采用药物治疗或经手术切除而肿瘤仍继续增长的前列腺癌患者带来了曙光。II 期临床研究的多中心结果中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 8 页 显示，本品具有用作一线激素治疗失败的晚期前列腺癌患者的二线激素疗法以及基于多西他赛的化学疗法治疗失败的晚期前列腺癌患者的二线疗法的潜力。2 aclidinium bromide 化学名：(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环2.2.2辛烷，溴化物 SN+OOOHSOPhBr 合成路线：SN+OOHSOPhOBrSNOOHSOBrOPhOCH3PhNOHSSOHOOMeNaHPhCH3+1.52h,reflux 6h,reflux CA 登录号：320345-99-1 专利权状况：WO 2001004118(优先权日：1999 年 7 月 14 日)原研发企业：Almirall 主要在研适应证及研发进度：慢性阻塞性肺疾病(III 期)在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 9 页临床简介：本品是一种毒蕈碱 M3 阻断剂，由 Almirall 公司开发用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。Forest Laboratories 拥有本品在美国的销售权，Almirall 保有本品在世界其他国家/地区的权力。与包括噻托溴铵(tiotropium bromide)在内的其他已上市抗毒蕈碱药不同，本品在人血浆中迅速水解，致使全身暴露量低且短暂，提示临床应用中发生全身不良反应的可能性降低。在健康个体中的早期临床研究证实全身生物利用度低，本品单剂量和多剂量的安全性良好。一项为期 4 周的随机安慰剂对照剂量范围的 II 期临床研究纳入 464 例患者。第 29 天时，与安慰剂相比，本品 200400 g 使 FEV1 谷值(在给药后 24 小时测定)显著升高。本品较为安全的，耐受性良好，未见有关 QTc 间期或其他心血管参数的不良反应。两项在欧洲和北美进行的随机双盲安慰剂对照的 III 期临床研究(ACCLAIM 1 和 ACCLAIM 2)包括纳入 1647 例 COPD 患者，评价本品 200 g、一日 1 次的疗效和安全性。两项研究结果均显示，在第 12 周和第 28 周，与安慰剂相比，本品使 FEV1 谷值显著升高，且保持 1 年以上。在第 12 周和第 28 周，与安慰剂组相比，本品组 FEV1 谷值改善 6070 ml，FEV1 峰值较基线改变 153177 ml。两项研究的汇总分析显示，在第 52 周本品组 St.George 呼吸问卷改善4 单位的患者比例明显较高。在 ACCLAIM 2 研究中，本品延缓首次中至重度病情恶化的发生时间。本品采用一种新型的多剂量干粉吸入器 Genuair 给药。评价：目前在 COPD 的治疗中存在重大的未满足的需求，包括用于改善肺功能和控制恶化的治疗药物有限。本品是一种有效的毒蕈碱阻断剂，起效快，作用持续时间长，心血管安全性良好。临床研究数据显示，本品具有成为现有 COPD 治疗药行列的重要加入者的潜力。中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 10 页 3 apricitabine 化学名：4-氨基-1-(2R,4R)-2-(羟甲基)-1,3-二硫戊环-4-基-2(1H)-嘧啶酮 NNOSOHNH2O 合成路线：NNOSOHNH2OOSOOOOEt3SiHCF3SO3SiMe3OSOONaBH4EtOHOSOHt-BuPh2SiClTHFOSOSit-BuPhPhm-CPBACH2Cl2OSOSit-BuPhPhOBu4NOAcAc2OOSOSit-BuPhPhOONHNNHAcONNOSONHAcOSit-BuPhPhimidazole120oC1)TfOSiMe3,lutidine,DCE2)preparative TLC1)Bu4NF,AcOH,THF2)K2CO3,MeOH CA 登录号：160707-69-7 专利权状况：US6228860(优先权日：1990 年 11 月 13 日)原研发企业：Shire 主要在研适应证及研发进度：HIV/AIDS 感染(III 期)临床简介：本品是一种 2,4-二取代的 1,3-氧硫杂环戊烷胞嘧啶核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，本品在结构上与拉米夫定(lamivudine)和恩曲他滨(emtricitabine)有关。本品由 Shire 公司开发用于抗 HIV 感染。后 Shire 将本品的全球开发和商业化权转在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 11 页让给了 Avexa 公司。本品在美国获 FDA 批准进入快速审批程序。一项随机 IIb 期研究(AVX-201)中，50 例耐阿米夫定 HIV 感染患者接受本品600 mg 或 800 mg、一日 2 次，或拉米夫定 150 mg、一日 2 次，连续 24 周治疗。在 21 天治疗后，本品组患者的病毒载量平均下降0.8 log，拉米夫定组平均下降 1.5 log，3 例患者下降 2.0，1 例患者下降2.5 log。24周后，所有患者停用拉米夫定，转用本品 800 mg、一日 2 次治疗。48 周结果显示，HIV 水平低于可测范围的患者比例高达 90%以上。原先用拉米夫定治疗、在第 24 周改用本品的患者病毒载量进一步下降 0.5log，CD4 细胞计数加倍。一项公开标签的 IIb 期扩展研究(AVX-201)在完成 AVX-201 研究的患者中进行，评价以本品 800 mg、一日 2 次单用，连续治疗 144 周的疗效。来自 39 例患者的 96周结果显示，HIV 血浆水平低于检测限(100ng/ml 时，收缩期射血时间和缩短率有显著的增加；心搏出量在200ng/ml 情况下也有显著的增加。本品的血药浓度与收缩期射血时间、心搏出量、缩短率和心输出量的上升有在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 15 页明显的关系，同时明显降低仰卧、站立时心率和左心室收缩末期容积。一项已经完成的纳入 94 例患有缺血性心肌病和心绞痛患者 2b 期临床研究，采用双臂随机双盲法来评估本品的口服和静脉注射剂型。本品注射剂的症状限制性平板运动耐受量没有达到主要安全性终点，但是在安慰剂对照组观察到 1 例。次要目标包含口服剂型的耐受量和血药浓度。研究中没有出现与药物有关的不良事件。该研究初步的安全性分析也已经完成。一项在英国进行的 2a 期临床研究纳入 40 例稳定型心力衰竭患者，研究采用双盲随机安慰剂对照剂量递增的方法，目的是评估药代动力学并且在血药浓度和药代动力学效果之间建立起联系。从 22 例患者中得到的数据明确显示在多普勒法心搏量上有临床上的增加及缩短率伴与收缩期射血时间的延长有关。研究观察到在本品血药浓度的增加和心脏心室功能的增强具有明显相关性；剂量逐渐增加对左心室射血分数的增大则不具有显著影响。本品呈现线性药代动力学。心率和血压保持不变。本品具有良好的耐受性，并没有严重不良反应发生。本品血药浓度在100ng/ml 时，收缩期射血时间和缩短率在增加；血药浓度200ng/ml，心搏出量增加；300ng/ml 时，心输出量增加。效果持续超过 2 小时。1/3 的不良事件和药物有关。一项有关于本品注射剂型的 IIa 期临床研究，采用公开标签、非随机性的方式，研究对象是在心脏导管研究室接受冠状动脉造影术的 18 例稳定型心力衰竭患者。研究的主要目标是心肌效率，其定义为心室功能除以心肌耗氧量的比率；次要目标包括心室功能、心肌耗氧量、血流动力学、压力容积关系和收缩期射血时间。纳入健康志愿者的本品随机双盲安慰剂对照多剂量研究的 I 期临床研究中，本品的口服剂型拥有良好的耐受性，没有出现严重的不良事件。研究观察到剂量比例在 1030mg 时，女性和男性志愿者采用单个剂量和多个剂量，志愿者身体情况都处于稳态，并没有性别因素的差异。在英国已完成的公开标签、连续的平行组对照的 I 期临床研究，纳入 16 例分别是乏代谢者和泛代谢者的健康男性志愿者，来评估酮康唑的效果。初步结果显示在共同给药的情况下，出现温和的药物相互作用反应。在增加的 8 例志愿者中，本品与地尔硫卓联合用药并没有影响其血药浓度。在 EM 研究中，酮康唑使本品清除率降低，因此半衰期从 22 小时延长到 27 小时。最大血药浓度没有受到影响。该研究同时发现，与酮康唑联用时并没有对本品的 AUC 和 Cmax 造成影响，半衰期有一些轻微的延长，从 18 小时延长至 20 小时。在 EM 和 PM 研究中，酮康唑和地尔硫卓都没有发生药物相中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 16 页 互作用的反应。一项验证本品 3 种不同口服控释剂型的药代动力学和生物相对利用度、食物对于这些剂型药代动力学影响的 I 期临床研究已经完成。结果，某种剂型单剂量的药代动力学显示，相对于速释剂型，其 Cmax 在饭后和空腹状态下都相对减少，并对生物利用度没有实质的影响，这种剂型被选为进一步开发的品种。在 I 期临床研究中的 10 例志愿者中，本品液体口服液和固体速释制剂的药物生物等效率为 100%的；达峰时间(Tmax)分别为 0.5 小时和 1 小时。未见药物抑制肠 P-糖蛋白。在一项随机双盲剂量递增的 I 期临床研究中，对健康志愿者以最大耐受量(MTD)0.5mg/kg/hr 的标准进行 6 个小时的静脉注射，结果显示，在MTD 下相对于安慰剂，本品耐受性良好；其药代动力学呈线性，与剂量成正比；且呈现剂量依赖性药效学。研究中，本品使得安慰剂组左心室射血分数和短轴缩短率分别增加到 6.8%和 9.2%，收缩期射血时间被延长至 84ms。评价：美国安进公司获得了细胞动力学公司的心收缩力项目(Cardiac Contractility Programme)的全球特许权(除日本外)。为此，安进支付给细胞动力学公司 5000万美元的预付款及 6 亿美元的分期付款。该项目中包括的一个重要品种即是CK-1827452，其是一种具有新作用机制的正性肌力药物，能活化心脏肌动蛋白，早期临床研究显示药物对治疗心衰颇具前景。心衰是一种复杂的进行性疾病，源发于心肌损伤，主要表现为纤维化、心肌肥大和心功能异常。近年来，尽管心衰治疗取得不小进展，但心衰仍然是导致疾病和死亡的一个主要病因，现有药物也不能满足长期、安全治疗要求。从概念和药理学上看，包括抑制加压素、内皮素、肿瘤坏死因子和中性内肽酶在内的很多治疗方案都很不错，但多数都没能应用到临床上。开发心衰治疗新药的最大障碍在于需要确立能够可靠地预测 III 期临床研究结果的替代终点。CK-1827452 为小分子正性肌力药物，用于治疗急、慢性心衰。包括地高辛、肾上腺受体激动剂在内的正性肌力药物已广泛用于治疗心衰，但在某些情况下可能发生危及生命的心律失常。CK-1827452 最大的优势在于它独特的作用机制。与现有药物不同，CK-1827452 不是通过升高 c-AMP 或细胞内钙离子水平来发挥作用，因此不会加速心率；现在使用的正性肌力药物大都会使细胞内 cAMP 和 Ca2+水平升高。与之相比，CK-1827452 直接刺激肌小节的肌球蛋白肌动蛋白，从而延长收缩期射血时间和改善心功能。但仍需要进行大规模临床研究来验证化合物的长期安全性。在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 17 页6 delafloxacin 化学名：1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸 NNNFFNH2OFClCO2HOH 合成路线：NH2heatNFFFFNFFFNHPhH2,Pd/CNFFFNH2CH2NH2MeONFFNH2NHMeOFFClFOCO2EtCH(OEt)3Ac2OFFClFOOEtCO2EtNNFFNHMeOOFFClCO2EtNNFFNH2OFFClCO2HNHOHNMPNNNFFNH2OFClCO2HOHK2CO3,DMFMeCNMeOHNMPAcOHrefluxMeCNreflux+140oCHCl CAS 登录号：189279-58-1 专利权状况：WO9711068(优先权日：1995 年 9 月 22 日)中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 18 页 原研发企业：Rib-X Pharmaceuticals 主要在研适应证及研发进度：肺炎球菌感染、下呼吸道感染、复杂性皮肤与皮肤结构感染(cSSSIs)、耐甲氧西林金黄色葡球菌感染(MRSA)(II 期)；临床简介：本品是由 Rib-X 制药公司研制开发的新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物，其可能的适应证包括：cSSSIs、社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)、心内膜炎与复杂性尿路感染。一项针对 150 例 cSSSIs 住院患者进行的双盲 II 期临床研究结果显示：每 12小时静脉注射本品 300 mg、450mg，连用 514 天，对 cSSSIs 患者的治愈率分别达 97.2%和 92.5%，替加环素(tigecycline)组为 91.2%。在此项研究中，本品的安全性与耐受性良好，常见不良反应为轻微至中度胃肠道反应；另外，与替加环素组相比，本品组的呕吐及恶心率更低。另外 2 项针对本品口服制剂的临床研究数据表明：口服本品 100、200 或400mg，每日 1 次，对 CAP 患者的临床治愈率分别为 90%、95%和 93%；相同剂量与给药方法，本品对慢性支气管炎细菌感染急性发作患者的治愈率为 83%、84%和 88%，左氧氟沙星组(500mg，每日 1 次)为 91%。大量临床前微生物实验结果表明：本品对耐喹诺酮类药物 MRSA 菌的抗菌活性至少是左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星的 32 倍(本品的MIC900.5g/mL，上述其他药物 MIC90 均大于 16g/mL)；而对 MRSA 的抗菌活性是达托霉素的 2 倍。评价：目前，Rib-X 公司正在研发本品的注射制剂和口服制剂，其目标市场为高达99 亿美元的预防手术感染以及其他治疗领域的医院用抗生素市场。本品入选“R&D Directions”于 2009 年 3 月公布的 100 种最具开发价值和创造性药物名单(100 Great Investigational Drugs)，其发展潜力不容小觑。本品的优势在于：与现有的喹诺酮类抗菌药物相比，对革兰阳性菌、厌氧菌和革兰阴性菌的抗菌谱更广、更为有效，并且对大量高耐菌显示出广泛的抗菌活性。对于目前不断涌现出来耐药菌及相应的医院严重感染性疾病，本品将为此提供新的治疗选择。在研药物及合成路线简介在研药物及合成路线简介(2009)上海医药工业研究院信息中心 第 19 页7 伊多塞班伊多塞班(edoxaban)化学名：N-(5-氯-2-吡啶基)-N-(1S,2R,4S)-4-(二甲氨基)甲酰基-2-(4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并5,4-c吡啶-2-基)甲酰氨基环己基乙二酰胺 NNNSNHNHOONHClONMe2O 合成路线：NHNSBrNNSBrNNSCO2LiANClNH2OClOOMeNClNHOLiOOBBocHNNHCO2CH2PhCO2H(CH3)2NHBocHNNHCO2CH2PhNOPd/C,H2MeOHBocHNNH2NOCBCNNHONHOBocHNNOClNNHONHONH2NOClANNNSNHNHOONHClONMe2OEt3N,CH2Cl2Et2On-BuLi,CO2AcOH,HCHO aqNaB(OAc)3HEt3N,EDAPHCl/EtOHCH2Cl2CH2Cl2,THF+r.t.,3h+-78oC1)NaHCO3,THF,r.t.2)LiOH,THF,H2O,r.t.r.t.1-hydroxybenzotriazoleEDAP,CH2Cl2r.t.1-hydroxybenzotriazoler.t.EDAP,DMF1-hydroxybenzotriazoler.t.中国医药数字图书馆 上海数图健康医药科技有限公司 第 20 页 CAS 登录号：480449-70-5 专利权状况：WO2003000657(优先权日：2001 年 6 月 20 日)原研发企业：第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)主要在研适应证及研发进度：抗血栓(III 期)临床简介：本品是一种能够直接抑制 Xa 因子的口服抗凝血剂，由第一制药三共株式会社研制开发。本品的开发初衷是期望其能每日用药 1 次，可产生连续一致的药物应答且不与食物发生相互反应；肝毒性小于肝素(heparin)和华法林(warfarin)。目前，本品正处于 III 期临床研究中。其中一项在多国进行的重要临床研究中(ENGAGE-AF)，共纳入 16500 例房颤患者，对本品(30mg、60mg，每日 1 次，连用 2 年)与华法林在预防卒中与全身性栓塞事件方面的作用进行了比较；预计此项研究将于 2012 年上半年完成。本品还在日本开展了一项针对房颤的 III 期临床研究。另一项在日本开展的随机双盲 III 期临床研究纳入 1120 例全髋全膝关节置换的患者，以评价本品 30mg、每日 1 次、连用 14 天，对静脉血栓栓塞(VTE)的预防效果，对照药物为依诺肝素钠。2009 年末期还将开展一项在深度静脉血栓或肺栓塞患者中开展的 III 期临床研究，以评估本品对 VTE 发生率的影响。一项针对 903 例全髋关节置换患者的随机双盲 IIb 期临床研究结果显示：本品 15mg、30mg、60mg、90mg，每日 1 次，连用 710 天，患者的静脉血栓栓塞发生率为 28.2%、21.2%、15.2%与 10.6%，达肝素钠组为 43.8%；在出血率方面，本品组分别为 1.6%、1.8%、2.2%与 2.3%，达肝素钠组为 0%。另一项 IIb 期临床研究中，410 例全膝关节置换术