溶血性疾病zzq123.pptx

溶血性贫血（hemolytic anemia）华中科技大学同济医学院协和医院儿科张志泉 溶血性贫血概念：由于红细胞破坏过多，寿命缩短，骨髓 造血功能又不足以代偿红细胞的耗损而 形成的贫血。比较：代偿性溶血病 分类按发病的急缓分类 急性溶血 慢性溶血按溶血发生的场所分类 血管内溶血 血管外溶血按病因分类 红细胞内在缺陷所致（与遗传有关，又称先天性溶血性贫血）红细胞外在因素所致（后天获得性溶血性贫血）先天性溶血性贫血 1.红细胞膜缺陷 (1)遗传性球形红细胞增多症 (2)遗传性椭圆形红细胞增多症 (3)遗传性口形红细胞增多症等 2.血红蛋白异常 (1)珠蛋白生成障碍性贫血 (2)其他血红蛋白病 3.红细胞酶缺陷 （1）G6PD缺乏症 （2）PK缺乏 （3）其他红细胞酶缺乏获得性溶血性贫血 1.同种免疫性溶血性贫血 2.自身免疫性溶血性贫血 3.其他:继发于感染（败血症、疟疾）、物理化学因素、微血管 病性非免疫性溶血性贫血等。诊断初步确定存在溶血性贫血进一步确定溶血性贫血的病因一.初步确定存在溶血性贫血临床依据 起病急或缓，有程度不等的贫血和黄疸。急性大量溶血可有发热、寒战、恶心、呕吐，腰背四肢疼痛、头痛、腹痛，急剧发展的面色苍白。贫血重者可发生休克或心力衰竭、肾功能衰竭。血管内、外溶血的比较 血管内溶血 血管外溶血 病程 一般为急性 一般为慢性病因 多为获得性溶贫 多为先天遗传性溶贫溶血场所 血管内 单核吞噬细胞系统贫血程度 明显 轻，溶血危象时明显黄疸 明显 轻，溶血危象时明显肝脾肿大 不明显，可有触痛 显著，急性发作时更明显红细胞形态异常 可见 常见 血浆游离Hb升高 明显 无或轻度血红蛋白尿 常见 无含铁血黄素尿 慢性者常有 无结合珠蛋白 明显减少 轻度减少或正常高铁血红素白蛋白 可出现 无单核-吞噬细胞中 可有可无 常见 含铁血黄素沉着脾切除 无效 可能有效危象(crisis)在慢性先天性溶血性疾病过程中，可骤然病情 加重，出现所谓危象。包括溶血危象、再生障 碍危象和巨细胞性贫血危象。溶血危象(hemolytic crisis)即在慢性溶血过程中，红细胞的破坏突然加速 而产生急性溶血的症状，可因急性或亚急性感 染、劳累、受冷等因素而诱发。脾脏对感染的 反应性增强也可使红细胞破坏加速。临床表现 为贫血、黄疸加重，伴有发热、腹痛、疲倦等 症状；脾脏可有触痛，外周血网织红细胞升高，骨髓红系增生旺盛，一般持续7-14天自然缓解。再生障碍危象(aplastic crisis)即在慢性溶血过程中，突然发生的暂时性的骨髓红系出现抑制所引起的一过性严重贫血。临床表现为发热、腹痛、恶心呕吐、软弱、贫血迅速加重而黄疸不加重或较原来减轻，外周血Ret 显著下降；有的可伴有粒细胞及血小板减少。骨髓象可有两种表现：（1）红系受抑制，有核细胞甚少；（2）骨髓增生活跃，但红系停滞于幼稚细胞阶段。再生障碍危象亦为一过性，一般经过6-12天可自然缓解。目前认为，再生障碍危象多由人类微小病毒B19感染所致。巨细胞性贫血危象 因合并叶酸缺乏所致，常与感染无关，儿童病例较少见。起病较慢，表现类似再障危象。实验室检查 1.红细胞破坏增加的依据 (1)贫血（正细胞正色素性/小细胞低色素性）(2)血清间接胆红素增高，乳酸脱氢酶增高，血浆游 离血红蛋白增高，结合珠蛋白减少或消失 (3)尿血红蛋白阳性，尿胆原增加 (4)红细胞寿命缩短 2.红细胞代偿增生的依据 (1)外周血网织红细胞增高，外周血出现幼稚红细胞及嗜多色 性点彩红细胞 (2)骨髓红细胞系增生旺盛，粒红比例降低或倒置二.进一步确定溶血性贫血的病因先天遗传性溶血性贫血的诊断 病史：了解发病及病程进展特点，家族史。体征：多有肝脾肿大 血象：血涂片检查红细胞形态，注意有无球形红细胞、椭圆形红 细胞、口形红细胞、靶形红细胞及其数量，有无 Heinz小 体的红细胞。红细胞脆性试验及自溶试验 红细胞酶活性测定 血红蛋白电泳：有助于诊断地中海贫血和其他血红蛋白病 其他异常血红蛋白病的试验：如异丙醇试验、变性珠蛋白小体生 成率、血红蛋白结构分析等。红细胞脆性及自溶试验 病 症 脆性试验 自溶试验 新鲜标本 孵育后 加葡萄糖 加ATPG6PD缺乏症 正常 正常 不完全纠正 不完全纠正PK缺陷症 正常 增高 不纠正 不完全纠正地中海贫血 降低 降低 球形红细胞增多症 轻度升高 明显升高 完全纠正 完全纠正 后天获得性溶血性贫血的诊断 1.病史:了解发病诱因，如感染、药物、输血 史等 2.实验室检查:Coombs 试验，酸、热、糖水试验等。处理去除病因 G6PD缺乏病人应避免应用氧化性药物、食用蚕豆等。对自身 免疫性溶血性贫血应积极控制感染。输血 为急性溶血性贫血及慢性溶血性贫血发生再障危象或溶血危象 时的重要急救措施。但对自身免疫性溶血性贫血应慎用，应用 不当可使溶血加重。肾上腺皮质激素 适用于温抗体型自身免疫性溶血性贫血脾切除 主要用于遗传性球形红细胞增多症及其他类型的溶血性贫血 （如地中海贫血、自身免疫性溶血性贫血等）有切脾适应症者。患儿年龄一般应大于4岁。遗传性球形红细胞增多症遗传性球形红细胞增多症 遗传性球形红细胞增多症（遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是因红细胞膜有先天性缺）是因红细胞膜有先天性缺陷，导致膜表面积减少，红细胞变为球形而引陷，导致膜表面积减少，红细胞变为球形而引起的溶血性贫血。其临床特点为慢性溶血过程起的溶血性贫血。其临床特点为慢性溶血过程而有急性发作的溶血性贫血和黄疸，在循环血而有急性发作的溶血性贫血和黄疸，在循环血液中球形红细胞增多，红细胞渗透脆性增高，液中球形红细胞增多，红细胞渗透脆性增高，脾肿大。脾肿大。病因和发病机理病因和发病机理 本病的遗传方式为常染色体显性遗传，其本病的遗传方式为常染色体显性遗传，其 异常基因位于第异常基因位于第8或或12号染色体上。但有约号染色体上。但有约15-20%患者无家族史，可能与基因突变有关。患者无家族史，可能与基因突变有关。本病患者红细胞膜的结构异常是导致红细胞本病患者红细胞膜的结构异常是导致红细胞 球形变和溶血的根本原因，其结构异常表现在：球形变和溶血的根本原因，其结构异常表现在：(1)膜收缩蛋白缺乏膜收缩蛋白缺乏 (2)膜收缩蛋白与区带膜收缩蛋白与区带4.1蛋白的结合缺陷蛋白的结合缺陷 (3)膜收缩蛋白与区带膜收缩蛋白与区带2.1蛋白的结合缺陷或区带蛋白的结合缺陷或区带 2.1蛋白异常蛋白异常 (4)红细胞蛋白激酶缺乏，收缩蛋白磷酸化减弱红细胞蛋白激酶缺乏，收缩蛋白磷酸化减弱 (5)其他分子病变其他分子病变:如区带如区带4.2缺失、区带缺失、区带4.1缺失缺失病因和发病机理病因和发病机理 膜收缩蛋白缺乏、膜骨架蛋白各组分之间或膜收缩蛋白缺乏、膜骨架蛋白各组分之间或膜骨架蛋白与膜之间的结合缺陷膜骨架蛋白与膜之间的结合缺陷膜的稳定性膜的稳定性RBCRBC膜易成块碎裂脱落膜易成块碎裂脱落膜面积膜面积，RBC RBC 表面积表面积/体积体积RBCRBC变成球形变成球形RBCRBC变形能力变形能力循环中易受机械损伤而破坏，单核循环中易受机械损伤而破坏，单核-吞噬吞噬细胞吞噬。细胞吞噬。临床表现临床表现 贫血贫血 黄疸黄疸 肝脾肿大肝脾肿大 其他其他实验室检查实验室检查血象：血象：小球形红细胞本病血液形态的主要特征，球形小球形红细胞本病血液形态的主要特征，球形 红细胞增多，约占红细胞的红细胞增多，约占红细胞的20%-40%。网织红。网织红 细胞增多，常达细胞增多，常达5%-20%。骨髓象：骨髓象：呈增生性贫血象。呈增生性贫血象。红细胞渗透脆性增高：红细胞渗透脆性增高：多数患者红细胞在多数患者红细胞在0.52-0.72%之间开始溶血，之间开始溶血，0.40%完全溶血。孵育后脆性完全溶血。孵育后脆性 明显增高。明显增高。自身溶血试验和纠正试验自身溶血试验和纠正试验:溶血度大于溶血度大于5%，加入葡萄，加入葡萄 糖或糖或ATP可抑制溶血。可抑制溶血。红细胞膜蛋白分析红细胞膜蛋白分析图1 HS血片图2 正常血片诊断诊断常染色体显性遗传的先天性溶血性贫血。常染色体显性遗传的先天性溶血性贫血。基本缺陷在患者基本缺陷在患者RBC内部，给患者输入正常人内部，给患者输入正常人RBC，其存活期正常。，其存活期正常。外周血小球形红细胞增多和外周血小球形红细胞增多和RBC渗透脆性增高。渗透脆性增高。自溶试验（自溶试验（48小时）：溶血大于小时）：溶血大于5%，加葡萄，加葡萄糖或糖或ATP可以减轻。可以减轻。脾切除疗效佳。脾切除疗效佳。图3 HE血片图4 HSt血片红细胞葡萄糖红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症 红细胞葡萄糖红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）是红细胞）是红细胞磷酸戊糖旁路代谢中的一种关键酶，磷酸戊糖旁路代谢中的一种关键酶，G6PD缺缺乏症是指乏症是指G6PD活性降低和活性降低和/或酶性质改变导致或酶性质改变导致的以溶血为主要表现的疾病，它是人类最常见的以溶血为主要表现的疾病，它是人类最常见的遗传代谢性疾病，据统计全球有四亿以上的的遗传代谢性疾病，据统计全球有四亿以上的人有人有G6PD缺乏。在我国本病主要分布在长江缺乏。在我国本病主要分布在长江以南各省（以广东、广西、四川、云南等省发以南各省（以广东、广西、四川、云南等省发病率较高），北方各省则比较少见。病率较高），北方各省则比较少见。病因病因 本病的遗传方式为本病的遗传方式为X性联不完全显性遗传。性联不完全显性遗传。G6PD基因位于基因位于X染色体长臂染色体长臂2区区8带（带（Xq28），红细胞），红细胞G6PD缺乏症系由于缺乏症系由于G6PD基因突变所致。男性半合子基因突变所致。男性半合子和女性纯合子因和女性纯合子因G6PD活性缺乏或严重降低而发病，女活性缺乏或严重降低而发病，女性杂合子因性杂合子因G6PD活性有不同程度的降低而出现不同的活性有不同程度的降低而出现不同的表现。表现。发病机理发病机理 在红细胞磷酸戊糖旁路的代谢中，在红细胞磷酸戊糖旁路的代谢中，G6PD使氧化型使氧化型辅酶辅酶（NADP）还原为还原型辅酶）还原为还原型辅酶（NADPH）。）。NADPH能维持体内过氧化氢酶（能维持体内过氧化氢酶（Cat）的抗氧化活性，）的抗氧化活性，并使红细胞内的氧化型谷胱甘肽（并使红细胞内的氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原）还原为还原型谷胱甘肽（型谷胱甘肽（GSH）。）。GSH能维持血红蛋白以及其他能维持血红蛋白以及其他酶类中的硫氢基（酶类中的硫氢基（-SH）免受氧化损害，起着保护红细）免受氧化损害，起着保护红细胞的作用。胞的作用。由于由于G6PD缺乏，缺乏，NADPH生成不足，导致红细胞生成不足，导致红细胞内内GSH及及Cat含量不足，由氧化性药物等外因作用所形含量不足，由氧化性药物等外因作用所形成的成的H2O2不能迅速还原，过多的不能迅速还原，过多的H2O2氧化红细胞含硫氧化红细胞含硫氢基（氢基（-SH）的膜蛋白和酶蛋白并使之灭活，使红细胞）的膜蛋白和酶蛋白并使之灭活，使红细胞膜发生改变。膜发生改变。临床表现临床表现 大多数大多数G6PD缺乏者无临床表现。有溶血的患者与缺乏者无临床表现。有溶血的患者与一般溶血性疾病的临床表现大致相同。根据有无诱因一般溶血性疾病的临床表现大致相同。根据有无诱因和诱因的性质不同，和诱因的性质不同，G6PD缺乏症可分为以下五种临床缺乏症可分为以下五种临床类型。类型。先天性非球形红细胞性溶血性贫血先天性非球形红细胞性溶血性贫血（CNSHA）这是由于红细胞这是由于红细胞G6PD缺乏所致的慢性溶血性贫缺乏所致的慢性溶血性贫血，临床上较少见。临床表现与发病年龄有关，发血，临床上较少见。临床表现与发病年龄有关，发病年龄越小，症状越重。新生儿或婴儿期发病表现病年龄越小，症状越重。新生儿或婴儿期发病表现为高胆红素血症；儿童期发病表现为持续性慢性溶为高胆红素血症；儿童期发病表现为持续性慢性溶血，轻或中度贫血，黄疸和脾肿大，代偿良好者可血，轻或中度贫血，黄疸和脾肿大，代偿良好者可无症状，但服氧化剂，感染或吃蚕豆后可使病情加无症状，但服氧化剂，感染或吃蚕豆后可使病情加重而出现急性血管内溶血。重而出现急性血管内溶血。蚕豆病蚕豆病(favism)吃蚕豆后数小时至数天（大多在吃蚕豆后数小时至数天（大多在1-2天内）发生天内）发生急性血管内溶血，主要表现为急剧贫血、酱油色尿、急性血管内溶血，主要表现为急剧贫血、酱油色尿、黄疸，严重时出现抽搐、休克及急性肾功能衰竭。黄疸，严重时出现抽搐、休克及急性肾功能衰竭。病情与吃蚕豆的量无关，大多数发生于蚕豆收获季病情与吃蚕豆的量无关，大多数发生于蚕豆收获季节，以吃新鲜蚕豆的发病率为高，但是吃晒干蚕豆，节，以吃新鲜蚕豆的发病率为高，但是吃晒干蚕豆，煮熟的蚕豆或罐头蚕豆等亦可发病。本病可发生于煮熟的蚕豆或罐头蚕豆等亦可发病。本病可发生于任何年龄，但以任何年龄，但以10岁前儿童多见。可以不是每年吃岁前儿童多见。可以不是每年吃蚕豆都发病。蚕豆导致蚕豆都发病。蚕豆导致G6PD缺乏者发生急性溶血的缺乏者发生急性溶血的原因，大多认为是与蚕豆中某些毒物如多巴嘧啶、原因，大多认为是与蚕豆中某些毒物如多巴嘧啶、多巴嘧啶核苷等有关，但有很多多巴嘧啶核苷等有关，但有很多G6PD缺乏者在进食缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病，故认为本病的发生尚有其他蚕豆后并不一定发病，故认为本病的发生尚有其他因素的参与。因素的参与。药物性溶血药物性溶血 G6PD缺乏者服用某些氧化性药物后缺乏者服用某些氧化性药物后1-2天出现急性血管内天出现急性血管内溶血，出现酱油色尿、黄疸等，血红蛋白逐渐下降，至第溶血，出现酱油色尿、黄疸等，血红蛋白逐渐下降，至第8天天达最低值，停药后病情稳定，一般在达最低值，停药后病情稳定，一般在35-40天血红蛋白恢复正常。天血红蛋白恢复正常。此型为此型为G6PD缺乏中常见类型。不少病人系因应用预防性抗疟缺乏中常见类型。不少病人系因应用预防性抗疟药物而发病。药物而发病。常见诱因常见诱因G6PD缺乏者溶血的药物有：缺乏者溶血的药物有：（1）抗疟药：伯氨喹啉、扑疟喹啉、戊奎等；）抗疟药：伯氨喹啉、扑疟喹啉、戊奎等；（2）磺胺类药物：磺胺甲基异恶唑、磺胺吡啶、对氨苯磺酰）磺胺类药物：磺胺甲基异恶唑、磺胺吡啶、对氨苯磺酰 胺、磺醋酰胺等；胺、磺醋酰胺等；（3）解热镇痛药：乙酰苯胺、氨基比林、保泰松等；）解热镇痛药：乙酰苯胺、氨基比林、保泰松等；（4）呋喃类：呋喃旦啶、呋喃唑酮、呋喃西林等；）呋喃类：呋喃旦啶、呋喃唑酮、呋喃西林等；（5）其他类：水溶性维生素）其他类：水溶性维生素K、氯霉素、萘（樟脑）、奎尼、氯霉素、萘（樟脑）、奎尼 丁、川连、萘啶酸、美蓝、甲苯胺蓝等。丁、川连、萘啶酸、美蓝、甲苯胺蓝等。G6PD缺乏所致新生儿黄疸缺乏所致新生儿黄疸 患儿多于出生后患儿多于出生后24小时内出现贫血、黄疸，小时内出现贫血、黄疸，2-4天达高峰，重者可发生核黄疸，此型常见于天达高峰，重者可发生核黄疸，此型常见于G6PD缺乏症的高发地区，尚需与其他原因所致缺乏症的高发地区，尚需与其他原因所致 的新生儿黄疸相鉴别。的新生儿黄疸相鉴别。感染诱发的溶血性贫血感染诱发的溶血性贫血 G6PD缺乏者，在细菌、病毒或其他病原微生缺乏者，在细菌、病毒或其他病原微生物感染后数日可出现血管内溶血，溶血程度大多较物感染后数日可出现血管内溶血，溶血程度大多较轻，黄疸多不明显，如积极控制感染，多于发病后轻，黄疸多不明显，如积极控制感染，多于发病后 7-10天溶血逐渐减退，贫血症状逐渐恢复。天溶血逐渐减退，贫血症状逐渐恢复。实验室检查实验室检查血象：血象：血红蛋白降低，白细胞数可增高，血小板计数血红蛋白降低，白细胞数可增高，血小板计数 正常。血涂片易见有核红细胞，网织红细胞数正常。血涂片易见有核红细胞，网织红细胞数 增高且与溶血程度成正比增高且与溶血程度成正比(溶血危象时例外溶血危象时例外)。骨髓象：骨髓象：呈增生性贫血象。呈增生性贫血象。血管内溶血的证据：血管内溶血的证据：血红蛋白尿、血浆游离血红蛋白血红蛋白尿、血浆游离血红蛋白 增加、血浆结合珠蛋白下降，增加、血浆结合珠蛋白下降，Rous试验（试验（+）等。等。G6PD缺乏筛选试验缺乏筛选试验高铁血红蛋白还原试验高铁血红蛋白还原试验：是目前用以诊断本病最常：是目前用以诊断本病最常 用的筛选试验。用的筛选试验。G6PD活性正常者，还原率活性正常者，还原率 75%；中间缺乏值：；中间缺乏值：74-31%；严重缺乏值：；严重缺乏值：30%。荧光斑点试验：荧光斑点试验：具有特异性高、简便、采血少、检具有特异性高、简便、采血少、检 查时间短等优点，是目前较好的筛选试验。查时间短等优点，是目前较好的筛选试验。G6PD活性正常者：活性正常者：10分钟内出现荧光；中间缺分钟内出现荧光；中间缺 乏值：乏值：10-30分钟出现荧光；严重缺乏者：分钟出现荧光；严重缺乏者：30分分 钟内不出现荧光。钟内不出现荧光。硝基四氮唑蓝纸片法：硝基四氮唑蓝纸片法：G6PD活性正常者：纸片呈紫活性正常者：纸片呈紫 蓝色；中间缺乏值：纸片呈淡紫蓝色；严重缺蓝色；中间缺乏值：纸片呈淡紫蓝色；严重缺 乏：纸片呈红色。乏：纸片呈红色。红细胞红细胞G6PD活性定量测定活性定量测定 此方法最为准确，可靠。多用于筛选试验后的鉴定与定量。此方法最为准确，可靠。多用于筛选试验后的鉴定与定量。目前常用的测定方法有以下三种：目前常用的测定方法有以下三种：（1）WHO推荐的推荐的Zinkham法：正常值为法：正常值为12.12.09IU/gHb （37C）；）；（2）ICSH推荐的推荐的Glock与与Mclean法，正常值为法，正常值为 8.341.59IU/gHb（37C）；）；（3）NBT定量法：正常值为定量法：正常值为13.1-30.0NBT单位。单位。变性珠蛋白小体（变性珠蛋白小体（Heinz小体）试验小体）试验 正常人红细胞一般不具有正常人红细胞一般不具有Heinz小体，但小体，但Heinz小体对小体对G6PD缺乏的诊断并不具有特异性，除缺乏的诊断并不具有特异性，除G6PD缺乏症外，缺乏症外，Heinz小体还小体还可见于某些其他原因（如血红蛋白病）所致的溶血。可见于某些其他原因（如血红蛋白病）所致的溶血。诊断诊断 在有在有G6PD缺乏所致的临床表现基础上，加上以下各条中任何缺乏所致的临床表现基础上，加上以下各条中任何 一条均可作出诊断。一条均可作出诊断。（1）1项筛选试验活性属严重缺乏值；项筛选试验活性属严重缺乏值；（2）2项筛选试验活性均为中间缺乏值；项筛选试验活性均为中间缺乏值；（3）1项项G6PD活性定量测定其活性较正常平均值降低活性定量测定其活性较正常平均值降低 40%以上；以上；（4）1项筛选试验活性属中间缺乏值，伴有明确的家族史；项筛选试验活性属中间缺乏值，伴有明确的家族史；（5）1项筛选试验活性属中间缺乏值，加上项筛选试验活性属中间缺乏值，加上Heinz小体试小体试 验阳性（要有验阳性（要有40%的红细胞含的红细胞含Heinz小体，每个红细胞小体，每个红细胞 含含5个个Heinz小体），并排除其他原因所致的溶贫。小体），并排除其他原因所致的溶贫。治疗治疗急性溶血发作急性溶血发作 1.去除诱因：如停用诱发溶血的药物，停吃蚕豆，治去除诱因：如停用诱发溶血的药物，停吃蚕豆，治 疗感染等。疗感染等。2.输血：为抢救重度贫血病例的主要方法，一般输注输血：为抢救重度贫血病例的主要方法，一般输注 浓缩红细胞。浓缩红细胞。3.纠正酸中毒纠正酸中毒 4.防治急性肾功能衰竭防治急性肾功能衰竭G6PD缺乏所致新生儿黄疸的治疗缺乏所致新生儿黄疸的治疗 除以上措施外，对血清间接胆红素急剧升高者，除以上措施外，对血清间接胆红素急剧升高者，应采取光疗等措施以预防核黄疸的发生。应采取光疗等措施以预防核黄疸的发生。血红蛋白病血红蛋白病是指一组由于血红蛋白分子遗传缺陷引起的Hb分子结构异常或肽链合成障碍的疾病。血红蛋白病包括异常血红蛋白病和地中海贫血（海洋性贫血）正常血红蛋白1.正常血红蛋白的结构 血红素:原卟啉+铁Hb 珠蛋白:2.正常血红蛋白的分类 HbA (22)95-97%HbA2 (22)2-3%HbF (22)1-2%出生 2M 4M 6M 2Y 成人 HbF(%)79-91 50 20 2 2 13.正常血红蛋白的形成异常血红蛋白异常血红蛋白的形成和类型 1.珠蛋白质的异常-血红蛋白病 2.珠蛋白肽链合成量的异常-地中海 贫血异常血红蛋白的命名地中海贫血地中海贫血(Thalassemia)地中海贫血是一组常染色体不完全显性遗传性慢性溶血性贫血。它是由于基因缺失或基因缺陷所致珠蛋白肽链合成缺如或不足，引起血红蛋白成分发生改变而导致的溶血性疾病。按照肽链合成缺陷的不同，分为地中海贫血，地中海贫血，地中海贫血，地中海贫血等不同类型，其中以和地中海贫血较为常见。病因和发病机理病因和发病机理 人类珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂上,珠蛋白生成障碍贫血的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失；人类珠蛋白基因簇位于第16号染色体上，珠蛋白生成障碍贫血的发生主要是由于基因的缺失，少数为基因点突变。地中海贫血 链基因缺陷链合成HbA(22)HbA2(22)或HbF(22),包涵体形成 红细胞顺应性溶血 0地中海贫血：链的生成完全受抑制 地中海贫血：链的生成部分受抑制地中海贫血 链基因缺陷链合成HbA(22)链过 剩4HbH包涵体溶血 或4（Hb Barts）死胎或胎儿水肿综合征临床表现临床表现一般表现一般表现 1.地中海贫血有家族史，为幼年即发病的持续存 在的慢性溶血性贫血。贫血程度差别很大，轻者 可无症状，重者Hb很低，影响正常生活及发育，死于贫血或并发症。2.多数发育落后，有不同程度不同的肝脾肿大。部 分患儿有轻度黄疸。3.重症病人因骨髓极度增生而导致骨骼变形。4.严重并发症 贫血性心力衰竭，脾功能亢进，感染 为常见并发症。地中海贫血地中海贫血轻型 系杂合子状态，临床症状轻，轻度贫血。脾不大 或轻度肿大。HbA2升高(3.5-6%)，HbF含量正常 或轻度增高。此型预后较好，多数可活至老年。重型 多系0 纯合子状态，又称Cooley 贫血。患儿发病早(半岁以 内)，多为重度贫血。脾脏进行性肿大，多有脾功能亢进。肝 中度肿大，黄疸多见。发育落后，有特殊面容。多数于婴幼 儿期死于贫血及并发症。HbA2正常或轻度升高，HbF显著增 高，多在30%以上，高者可超过90%。中间型 多为 纯合子或其它类型的双重杂合子状态，临床表现 介于轻型与重型之间。发病稍晚，多在45岁出现症状，轻 中度贫血，脾大不显著，多数预后较好。HbA2正常或轻度升 高，HbF增高。地中海贫血地中海贫血静止型 临床多无表现，出生时血Hb Barts 稍高(12%)，3个月后 即消失。标准型 临床可见轻度贫血，少数红细胞可查到HbH 包涵体，出生 时Hb Barts可达515%。血红蛋白H病 又称中间型,，临床表现较重，但比重型地中海贫 血为轻。发病稍晚，在婴幼儿期以后才出现症状，少数到 成年才出现症状。呈轻中度贫血，半数以上有肝脾肿大。感染，妊娠及药物可诱发溶血加重。电泳时HbH占2.444%，含有HbH 包涵体的红细胞易见。重型 又称Hb Barts 胎儿水肿综合征。由于胎儿体内Hb Barts占 80%以上，造成组织缺氧，多数胎儿流产，妊娠后期胎儿贫 血，水肿，心力衰竭，死产及早产率高；活产者少见，多数 生后不久死亡。实验室检查实验室检查血象及骨髓象：血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不 等、中央淡染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和 有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染红细胞、豪周氏小体等；网织红细胞正常或升高；骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞脆性试验：正常或降低 血红蛋白电泳：地中海贫血患者HbF/HbA2增高，地中海 贫血患者HbH/Hb Barts阳性。酸洗脱试验抗碱血红蛋白：地中海贫血患者增高HbH 包涵体生成试验：地中海贫血患者阳性X线检查：重型地中海贫血患者颅骨X线照片可见颅骨内外 板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。图5 海洋性贫血血片诊断诊断流行地区自婴幼儿时即有慢性贫血，有阳性家族史。有溶血的证据，如网织红细胞增高，黄疸，骨髓增生旺盛，脾肿大等。诊断须有血红蛋白分析的依据，HbF或/和HbA2增加提示为地中海贫血，Hb Barts及HbH阳性则为地中海贫血。表1 地中海贫血临床各型的鉴别诊断 -起病 贫血 靶形 骨骼 脾肿大 HbA2 HbF 预后 时间 程度 细胞 改变 -轻型 隐袭 无轻 少见 无 轻度 3.56%正常 良好 中间型 45岁 轻中 可见 轻 中度 正常 4070%较好 重型 婴儿期 重度 多见 明显 重度 正常 偏高 40以上 差 -表2 地中海贫血临床各型的鉴别诊断 贫血 靶形 脾肿大 脐血 Hb HbH 预后 程度 细胞 Hb Barts 包涵体静止型 无 无 无 12%无 无 良好标准型 轻度 无 无轻度 515%可见 无 良好中间型 中度 可见 中度 2040%极易见 530%稍差 重型 重 易见 重度 80%差 鉴别诊断鉴别诊断缺铁性贫血：轻型地中海贫血的临床表现和红细胞形态改变类似于缺 铁性贫血。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含 量降低，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原卟啉 升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。对可疑病例可借助于 血红蛋白碱变性试验和血红蛋白电泳。G6PD缺乏症：借助于高铁血红蛋白还原试验、G6PD活性测 定等检查可作出诊断。遗传性球形红细胞增多症：见“遗传性球形细胞增多症”其它血红蛋白异常症：血红蛋白理化性质检查可资鉴别。治疗治疗 轻型不需要治疗，病情严重者以输血为主。输血 Hb75g/L者可不输血；重症患者须早期，大量，定期输血，保证有足够的红细胞使患儿能正常生长发育，抑制骨髓容量无限扩大和脾肿大，以利于长期生存及提高生存质量。目前多采用高量输血(hypertransfusion)，每周或隔1周输血1次，使Hb上升到120-150g/L，以后每月输1次，约20ml/kg，使Hb长期保持在100 g/L以上。铁螯合剂 反复大量输血所致铁负荷过重（SF1000ug/L）时，应用铁螯合剂驱铁。目前常用的有:1.去铁胺(deferoxamine,DFO)，每次3540mg/kg，皮下注射，每天一次，每周连用6次，长期应用。或每月12次，静脉注射12g。2.去铁酮(defefiprone,L1)3540mg/kg/d，分三次口服。3.二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，13g，加入每次输血中。4.Vit C可促进去铁敏的排铁作用，但也可促进铁对组织的毒性，故仅用于无严重铁负荷过重的患者。脾切除 重型地中海贫血及HbH病人切脾后可明显延长输血间 期及减少输血量。其指征为:明显脾功能亢进；输血需要量大，间隔短；巨脾有明显压迫症状。儿童切脾应在5岁以后进行，以免切脾后致命性感染。基因活化治疗 对重型地中海贫血，采用一些化学药物可以使 珠蛋白基因重新活化，使其尽可能合成链，代替 链而生成HbF，减少游离链生成包涵体。羟基脲 2550mg/(kg.d)，57天为一疗程。5-氮杂胞苷 2mg/(kg.d)静脉注射，共7天。造血干细胞移植 骨髓移植，脐血移植等。温抗体自身免疫性溶血性贫血型温抗体自身免疫性溶血性贫血型 自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是由于机体免疫调节功能紊乱，产生自身抗体或活化补体，结合于自身红细胞表面，使红细胞寿命缩短，破坏加速所引起的贫血。根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，分为温抗体型（37）和冷抗体型（0-4）。临床上以温抗体型AIHA(warm antibody type autoimmune hemolytic anemia，WAIHA)多见，主要表现为血管外溶血。实验室检查实验室检查血象及骨髓象：血象正色素性贫血，成熟红细胞大小不等，出现有核红细胞、嗜多色性红细胞等；网织红细胞明显升高；骨髓象红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。其他检查 1.直接Coombs试验多为阳性，但阴性时不 能除外本病 2.红细胞脆性试验：增高图6 WAIHA骨髓象图7 WAIHA骨髓象诊断诊断贫血、黄疸、脾肿大；网织红细胞计数常明显增高。4个月内未输过血或未有特殊药物服用史，而Coombs试验阳性，自身抗体类型为IgG和/或C3。若Coombs试验阴性，但临床表现较符合AIHA，肾上腺皮质激素或脾切除有效，除外其他溶血性贫血，可诊断为Coombs阴性的AIHA。阵发性睡眠性血红蛋白尿症 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种获得性造血干细胞疾病。患者体内异常和正常造血细胞克隆同时存在，异常的红细胞因有膜病变，对补体异常敏感而被破坏，引起血管内溶血，睡眠后阵发性血红蛋白尿发作并加重。本病多见于男性青壮年。临床表现以慢性持续性血管内溶血，并常伴有全血细胞减少为特征。病因和发病机理病因和发病机理 PNH是由于红细胞膜上缺乏抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质所致。该类膜蛋白共有十余种，都是通过糖化肌醇磷脂（glycosyl phosphatidyl inosital，GPI）连接蛋白锚连在细胞膜上，统称为GPI锚连膜蛋白。GPI锚连膜蛋白缺乏与PNH细胞对补体的敏感性增高相关，其中以CD55及CD59最重要。实验室检查实验室检查血象及骨髓象：血象呈正细胞正色素性或小细胞低色素性贫血。网织红细胞大多升高。白细胞数50%病例减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞增高。血小板数低于正常。骨髓象大部分病例红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，粒系细胞比例相对减低，巨核细胞及血小板数可正常，也可减少。其他检查 1.蔗糖溶血试验及Hams试验阳性 2.含铁血黄素尿试验(Rous试验)阳性 3.尿隐血试验阳性 4.蛇毒因子溶血试验常阳性 5.流式细胞仪检测红细胞和粒细胞CD59、CD55抗原缺乏 6.分子生物学方法检测GPI锚蛋白缺乏图8 PNH血片图9 PNH骨髓象诊断诊断1.临床表现符合PNH2.实验室检查:Hams试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项实验中符合下述任何一种情况，即可 诊断。（1）两项以上阳性。（2）一项阳性，但须具备下列条件：两次以上阳性，或一次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果 可靠，即时重复仍阳性者。有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。能除外其他溶血，特别是HS、AIHA、G6PD缺乏症等。Thank You for Listening!