中药有效成分干预自身免疫性肝炎相关信号通路的研究进展_郝君玉.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 029中药有效成分干预自身免疫性肝炎相关信号通路的研究进展郝君玉1，刘光伟2，谢露1，范文艳1，陈虹秀11 河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450000;2 河南中医药大学第一附属医院 脾胃肝胆科，郑州 450000通信作者:刘光伟，Liuguangwei1975163 com(OCID:0000 0002 6641 1625)摘要:自身免疫性肝炎作为一种由免疫耐受缺失导致的慢性肝脏炎症，其发病受多种信号通路的调控，例如 NF B/NLP3 通路、SIT1/Nrf2/HO 1 通路、Hippo YAP/TAZ 通路、JAK/STAT 通路、PI3K/Akt 通路和 TAF6/JNK 通路等，这些通路能够通过参与细胞因子的增殖和凋亡、免疫反应以及氧化应激等过程来发挥抗免疫性肝炎的作用。针对临床应用激素和免疫制剂治疗自身免疫性肝炎出现的应答不佳、不良反应明显及复发率高等问题，本文对自身免疫性肝炎相关信号传导通路的研究文献进行了总结，并梳理了苷类、萜类、黄酮类、醌类及酚类中药有效成分通过以上信号通路干预自身免疫性肝炎疾病进程的机制，以期为科学有效地利用中药有效成分研发抗自身免疫性肝炎药物提供理论参考依据。关键词:肝炎，自身免疫性;中草药;信号传导基金项目:国家自然科学基金资助项目(81573933);河南省自然科学基金(222300420490);河南省特色骨干学科中医学学科建设项目(STG ZYXKY 2020017)esearch advances in effective constituents of traditional Chinese medicine in intervention of autoimmune hepa-titis related signaling pathwaysHAO Junyu1，LIU Guangwei2，XIE Lu1，FAN Wenyan1，CHEN Hongxiu1(1 The First Clinical Medical College of Henan U-niversity of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China;2 Department of Hepatology and Spleen Stomach，TheFirst Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China)Corresponding author:LIU Guangwei，Liuguangwei1975163 com(OCID:0000 0002 6641 1625)Abstract:As a chronic liver inflammation disease caused by the lack of immune tolerance，autoimmune hepatitis is regulatedby various signaling pathways，such as the NF B/NLP3 pathway，the SIT1/Nrf2/HO 1 pathway，the Hippo YAP/TAZ pathway，the JAK/STAT pathway，the PI3K/Akt pathway，and the TAF6/JNK pathway These pathways can play arole against autoimmune hepatitis by participating in the processes including the proliferation and apoptosis of cytokines，im-mune response，and oxidative stress In view of the problems of suboptimal response，obvious adverse reactions，and high re-currence rate in the clinical application of hormones and immune preparations for the treatment of autoimmune hepatitis，thisarticle summarizes the research articles on autoimmune hepatitis related signaling pathways and the mechanism of effectiveconstituents(glycosides，terpenoids，flavonoids，quinones，and phenols)in traditional Chinese medicine intervening against thedisease process of autoimmune hepatitis through the above signaling pathways，in order to provide a theoretical basis for scientificand effective utilization of effective constituents in traditional Chinese medicine to develop anti autoimmune hepatitis drugsKey words:Hepatitis，Autoimmune;Drugs，Chinese Herbal;Signal Transductionesearch funding:National Natural Science Foundation of China(81573933);Natural Science Foundation of Henan Prov-366郝君玉，等 中药有效成分干预自身免疫性肝炎相关信号通路的研究进展ince(222300420490);Traditional Chinese Medicine Discipline Construction Project of Henan Province Characteristic Back-bone Discipline(STG ZYXKY 2020017)自身免疫性肝炎(AIH)的临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白 G 血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等1。遗传易感性、免疫调节失衡和环境因素可能与其发病机制有关2，后期可能会进展为肝硬化、肝衰竭和终末期肝病等。针对目前治疗中单独使用糖皮质激素或与免疫抑制剂联合所导致的副作用或不能耐受等情况，急需寻求新疗法和新途径。现代医学认为中药有效成分是中药发挥药物作用的物质基础，能参与疾病发病进程的诸多方面，可以作为治疗 AIH 的潜在药物。信号传导通路是疾病发生发展的重要分子机制，近年来研究发现，中药有效成分靶向作用于不同信号通路可以干预 AIH 的疾病进展，故本文对中药有效成分干预 AIH 相关信号通路的研究进行综述，以期为防治 AIH 提供新思路。1AIH 相关信号通路11NF B/NLP3 信号通路NF B 调节免疫和炎症反应的基因转录主要通过以下 3 种途径。(1)经典途径:由 TNF 或 IL 1 等细胞因子和 Toll 样受体激动剂触发，当刺激物到达细胞时，会发生磷酸化，然后以蛋白酶体依赖的方式泛素化和降解其抑制蛋白，从而释放 NF B，然后转移到细胞核，通过启动基因转录发挥作用;(2)非经典途径:在 B 淋巴细胞中，信号因子引发前体蛋白 p100 裂解产生 p52 亚基，从而释放 p52/elB 二聚体并发生核易位，随后启动基因转录;(3)由 DNA 损伤诱导的 NF B 活化途径3。Tan 等4 发现 NF B 信号通路对细胞极化和焦亡过程具有重要的调控作用，其启动后能够促进巨噬细胞向 M1 型极化，进而诱导炎症反应的发生。NLP3 炎症小体是一种多蛋白复合物，由受体蛋白 NLP3、衔接蛋白 ASC、效应蛋白 pro caspase 1 组成，在先天免疫系统的炎症途径中发挥关键作用5。胱天蛋白酶原 1 能介导启动半胱天冬酶 1 和分泌参与先天免疫防御的 IL 1 家族成员，以回应感染和细胞应激的免疫反应。抑制 NF B 下游促炎介质信号的启动以及减弱 NLP3 和其相关基因的 mNA 表达有益于AIH 的治疗。1 2SIT1/Nrf2/HO 1 信号通路SIT1 是烟酰胺腺苷二核苷酸依赖的脱乙酰化酶，属于 Sirtuins 家族6。SIT1 对细胞氧化还原状态高度敏感，在细胞对炎症、代谢和氧化应激源的反应中发挥作用。研究7 表明，SIT1 不仅能通过调控某些转录因子(如STAT3、PTEN、PDK1 等)来控制炎症，还是一种重要的免疫调节剂。Nrf2 属亮氨酸 拉链转录启动因子家族，可被机体的氧化应激反应所启动。通过调节 Nrf2可以控制刀豆蛋白(Con A)诱导的肝炎，在氧化应激条件下，Nrf2 被启动并引发抗氧化基因和抗氧化酶的转录，从而控制细胞氧化性炎症损伤的进展8。血红素氧化酶是血红素代谢的限速酶，刘会敏9 发现，增加 Nrf2/HO 1 的表达能够改变巨噬细胞的极化状态，刺激巨噬细胞由促炎的 M1 型转化为抑炎的 M2型，从而降低了肝细胞凋亡和炎症水平。1 3Hippo YAP/TAZ 信号通路Hippo 通路由丝/苏氨酸激酶 MST1/2、肿瘤抑制激酶 1/2、支架蛋白sav、YAP 及 YAP/TAZ 组成10。MST1/2 已被证明是T 淋巴细胞发育、分化和凋亡的重要调节因子，该基因敲除时会导致 T 淋巴细胞凋亡增加11。而 YAP 是 T淋巴细胞免疫应答反应的负性调节因子，特异性 YAP缺乏的 T 淋巴细胞中，参与 T 淋巴细胞活化、迁移的基因表达水平显著升高。研究12 表明，调节 Hippo YAP/TAZ 信号通路可以启动先天免疫，促进髓源性抑制细胞(MDSC)的积累及 T 淋巴细胞的增殖与分化，进而扩大功能性 MDSC 并上调免疫抑制细胞的产生，同时还抑制促炎细胞因子的生成。Zhang 等13 通过YAP 启动剂对 MDSC 和 T 淋巴细胞共培养系统的干预发现 MDSC 比例增加，相关下游分子的表达增加，炎性细胞因子的分化下降。诸多研究证明 Hippo YAP/TAZ 通路可以通过调节 MDSC 和 T 淋巴细胞的免疫微环境平衡从而可能成为 AIH 治疗的一个关键通路。1 4JAK/STAT 信号通路JAK 激酶是一类胞质酪氨酸激酶，STAT 蛋白家族是存在于胞浆内的转录启动因 子，该 家 族 成 员 包 括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT5 及 STAT6，许多干扰素和白细胞介素家族成员可以与/型细胞因子受体结合，再与 JAK 选择性结合，启动下游相应的 STAT 家族中的特定成员，进而参与免疫应答的诸多方面14，产生不同的调节趋势。详细来说，STAT1 可以诱导多种466临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023趋化因子和黏附分子的产生，通过促进中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润进而产生促炎作用。Hong 等15 发现，破坏 STAT1 基因可抑制自然杀伤 T 淋巴细胞的活化，并下调干扰素调节因子 1 和细胞因子信号抑制物 1 的表达，从而减轻肝损伤。STAT6 能通过强化嗜酸细胞活化趋化因子的表达，促进中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的募集，引起广泛肝组织坏死16。STAT3 减轻免疫相关性肝炎的机制之一可能是因为抑制了可溶性二聚体细胞因子 IFN 的生成;另外，活化的STAT3 可以上调抗凋亡蛋白 B 淋巴细胞淋巴瘤/白血病 2 基因和抗凋亡蛋白 Bcl XL 的水平，还能上调对肝脏有保护作用的血清淀粉样蛋白 A2 和 KC 蛋白在肝内的表达17，这些蛋白质能有效抑制 Con A 诱导的肝炎。特别强调的是，STAT4 对 AIH 存在着双向调控作用。一方面，STAT4 被启动后通过诱导 Th1和 Th2 细胞因子促进炎症反应;另一方面，这种启动还能下调自然杀伤 T 淋巴细胞中凋亡相关因子配体的表达，从而减少肝细胞损伤18。总之，STAT4 的净效应启动对肝损伤进展的影响取决于抑制凋亡相关因子配体表达和上调促炎细胞因子之间的平衡。由此可见，若想利用 JAK/STAT 信号通路干预 AIH的疾病进展，需进一步明确该通路各家族成员之间的相互影响，将其各自的作用路线细化后分别进行干预。1 5PI3K/Akt 信号通路PI3K 属于磷酸化的脂质激酶家族磷脂酰肌醇，通过调控 PI3K 能调节体内抗炎细胞因子和促炎细胞因子的表达，从而抑制肝细胞的炎症反应，并抑制肝星状细胞的增殖和侵袭19。作为信号转导分子，被启动的 PI3K 可促进第二信使磷脂酰肌(3，4，5)三磷酸的形成，再通过磷酸化进一步启动 Akt，并导致其从细胞质转移到细胞膜。Akt 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，被启动的 Akt 磷酸化下游因子 GSK 3 上的丝氨酸残基，Akt p GSK 3 会抑制细胞色素 C 的释放以及 Caspase 3 的活性，引起一系列与细胞凋亡相关的细胞因子变化，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡、迁移等重要过程20。Wang等21 发现甲基丁香酚可以通过调控 PI3K/Akt 信号通路抑制炎症因子的表达，降低肝细胞凋亡率。Shen等22 认为调控 PI3K/Akt 通路可以降低 IL 1 和TNF 的表达，减轻肝脏炎症反应。Zheng 等23 揭示出可以通过调控 PI3K/Akt 通路抑制免疫炎症级联反应并减少炎症所引起的肝细胞坏死。16TAF6/JNK 信号通路肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TAF6)是一种细胞质衔接蛋白，通过抑制TAF6 的表达可以阻断 Toll 样受体 4 所诱导的 JNK磷酸化，从而减轻肝损伤24。Yu 等25 通过对左旋四氢巴马汀的研究发现，左旋四氢巴马汀的肝保护功能依赖于下调 TAF6/JNK 信号，抑制肝细胞凋亡和自噬，抑制炎症因子(如 TNF 和 IL 6)的表达，进而减轻 AIH 引起的急性肝损伤。以上信号通路对 AIH 的干预作用机制见图 1。2中药有效成分对 AIH 相关信号通路的干预作用2 1苷类2 1 1金线莲苷金线莲苷为金线莲水提物中分离出的单体糖苷，具有抗氧化、抗炎、保肝等作用26。刘婷婷27 研究发现，金线莲苷发挥免疫抑制作用的分子学机制主要包括两方面。首先，金线莲苷能靶向作用于免疫细胞的血管内皮细胞生长因子受体 2，抑制其受体后代谢相关 PI3K/AKT 信号通路的启动，进而协同抑制炎症相关 JAK/STAT 通路的活化;另外，还可以通过抑制 PI3K/AKT 信号通路，下调该通路下游关键信号分子叉头转录因子 O1 对树突状细胞(DC)内趋化因子受体 7 转录因子的启动，促进叉头转录因子O1 对程序性死亡因子配体 1 基因的启动，影响 DC 的迁移和抗原递呈功能。Deng 等28 通过动物模型研究发现，金线莲苷能通过抑制 NF B/NLP3 信号通路改善血清转移酶和促炎因子水平，减轻小鼠肝脏炎症。谈婉月29 发现金线莲苷能抑制 JAK/STAT 通路的启动，进而抑制机体的氧化应激反应，减少炎症相关因子的产生，减少 DC 的成熟，降低其抗原递呈能力，下调 CD8+T 淋巴细胞的分化和杀伤能力，上调调节性 T 淋巴细胞的分化，增强免疫耐受，保护肝组织免受过强的免疫反应的损伤，起到抗 AIH 的效果。2 1 2人参皂苷人参皂苷根据化学结构的不同可分为原人参二醇型人参皂苷、原人参三醇型人参皂苷和齐墩果酸型皂苷三类，具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡、免疫调节、保肝护肝等作用30。有研究31 表明，人参皂苷不仅可以通过调节先天免疫和适应性 T 淋巴细胞免疫来减轻 AIH 引起的肝损伤，还可以启动糖皮质激素受体，并进一步上调 YAP/TAZ TEAD 复合566郝君玉，等 中药有效成分干预自身免疫性肝炎相关信号通路的研究进展图 1相关信号通路干预 AIH 的作用机制Figure 1Mechanisms of related signaling pathways interfering with AIH物的表达，从而调节 MDSC 以及 T 淋巴细胞的增殖和分化，例如扩大功能性 MDSC，增加抗炎细胞因子 IL 10、转化生长因子与调节性 T 淋巴细胞比例，降低IL 17和干扰素的表达，以及抑制活性氧和 IL 6 的产生，从而产生免疫抑制作用30。另有实验32 证实，人参皂苷可以调控 Hippo YAP 通路，上调 YAP 表达，高表达的 YAP 可促进 MDSC 浸润，通过糖皮质激素受体 Hippo YAP MDSC 轴重塑肝脏免疫微环境发挥免疫抑制作用，从而降低 AIH 模型鼠的肝酶水平及炎症反应。人参皂苷 h1 可以抑制脂多糖和 NF B 介导的丝裂原活化蛋白激酶磷酸化，并增加环磷酸腺苷反应元件结合蛋白启动以达到抗炎作用，而人参皂苷 k1 可以通过阻断脂多糖介导的 JAK/STAT 和 NF B 途径来抑制炎症介质的表达，并进一步抑制炎症 33。2 2萜类22 1葫芦素 E葫芦素 E 是从一种葫芦科西瓜属植物药西瓜的果实中分离出来的四环三萜类化合物，具有广泛的药理作用，如抗增殖、抗氧化活性、免疫调节、抗炎和抗纤维化等作用34。Mohamed 等35 在实验中证明了葫芦素 E 对抗肝脏炎性病变的能力是通过抑制氧化应激、增强 SIT1/Nrf2/HO 1 信号通路和抑制 NF B/NLP3 通路介导的;该研究还发现葫芦素 E 的保肝作用与其抗氧化及抗炎活性有关，葫芦素 E 能够抑制肝组织中 CD4+T 淋巴细胞的增加，其抗氧化活性也通过降低氧化应激标志物的水平以及增强肝组织中的抗氧化剂的能力而得到证实。2 2 2雷公藤红素雷公藤红素是雷公藤的主要活性成分之一，属五环三萜类化合物，具有良好的抗炎、抗氧化、免疫抑制等药理活性36，另有研究37 表明，雷公藤红素可通过调节 NF B、PI3K/Akt、NLP3 等多种信号通路和诱导不同反应发挥对多种炎症和自身免疫性疾病的治疗作用。国外学者 38 发现，雷公藤红素不仅能通过调节 NF B 通路抗炎，还能通过抑制 NL-P3 炎症小体、控制 IL 1 释放达到抗炎目的。对于免疫学方面，雷公藤红素能抑制 Th17 中葡萄糖转运蛋白1、雷帕霉素靶蛋白、缺氧诱导因子 1的表达，产生免疫抑制活性;还能抑制 NF B 信号通路启动，产生免疫抑制作用39。说明雷公藤红素主要通过调节NF B/NLP3和 PI3K/Akt 信号通路实现干预 AIH 的疾病进展。2 3黄酮类柚皮素是二氢黄酮类化合物，已有研究40 证明，柚皮素具有显著的抗炎和抗氧化活性，对肝损伤具有保护作用，并通过抑制 NF B 信号通路，666临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023发挥抗肝细胞凋亡作用。张露露等41 的研究提示柚皮素可能通过抑制 TAF6 的表达，从而抑制 JNK 的磷酸化，减轻 Con A 诱导的 AIH 小鼠模型的肝脏炎症，抑制肝细胞凋亡，发挥肝脏保护作用。2 4醌类丹参酮为丹参根部的乙醚或乙醇提取物，根据其不同的化学结构可分为丹参酮、丹参酮A、丹参酮B 等15 种化学成分，其中丹参酮A 活性最为突出 42。研究43 发现，丹参酮 A 可以通过抑制NF B信号传导，降低 IL 1、IL 6、TNF 等促炎细胞因子的释放，从而减轻肝脏炎症的发生。另外，郝健亨等 19 通过动物实验验证丹参酮 A 可能通过调节 PI3K/AKT 信号通路改善 AIH 小鼠肝脏炎症反应。2 5酚类姜黄素是从姜黄属药用植物根茎中提取的一种酚类物质，具有良好的体内外抗炎活性，可在多种炎症疾病中发挥治疗效果，这与它能够调节多种免疫细胞和炎症介质有关。Zhong 等44 发现姜黄素治疗可抑制 PI3K/AKT 信号的传导和细胞凋亡，减轻肝损伤。董玲等45 在 AIH 小鼠模型实验中发现，二至丸+姜黄素组小鼠能明显阻碍 NF B 和 Nrf2 信号通路的启动，抑制 NF B 的磷酸化和 Nrf2 蛋白水平的下调，从而抑制血清和肝脏中炎性细胞因子的释放;同时减少 Caspase 3 的活化以降低肝细胞凋亡率，减少肝细胞坏死;另外还能通过抑制肝脏自由基的氧化损伤增强抗氧化能力，缓解 Con A 诱导的肝脏炎症和损伤。以上中药有效成分对 AIH 相关信号通路的干预作用总结见表 1。3总结与展望随着新型科学技术的不断涌现，中药有效成分抗AIH 的机制成为国内外学者研究的热点。本文分析归纳可知:(1)金线莲苷、雷公藤红素和丹参酮A 可通过抑制 NF B/NLP3 或 JAK/STAT 通路及调控PI3K/AKT 通路的活化，改善血清转移酶和促炎因子水平，抑制氧化应激反应，减轻肝脏炎症;(2)葫芦素E 和姜黄素通过启动 SIT1/Nrf2/HO 1 通路并抑制NF B/NLP3 通路成员，能拥有较强的抗氧化及抗炎活性，降低肝内炎性介质的分泌和肝细胞凋亡率;(3)人参皂苷可以调控糖皮质激素受体 Hippo YAP MDSC 轴，上调 YAP/TAZ TEAD 复合物的表达，同时阻断 JAK/STAT 和 NF B 途径，达到重塑肝脏免疫微环境和抗炎的作用;(4)柚皮素能通过抑制NF B 和 TAF6 的表达及 JNK 的磷酸化，发挥抗肝细胞凋亡和抗免疫性肝炎的作用。总的来说，中药通过多种信号通路治疗 AIH 安全有效，但目前研究也存在以下问题:(1)中药有效成分复杂，作用靶点不一，较难阐明是单一成分还是多成分的协同作用，按照中医传统的君臣佐使配伍规范，其相互促进、相互监制作用或增效，或解毒，抑或使毒性增加，故针对中药信号通路的研究任重而道远;(2)某些中药有效成分虽然已经被证实能够延缓 AIH 的发生发展进程，例如白藜芦醇、雷公藤甲素、白芍多糖等，但是具体信号转导机制不明，有待进一步研究归纳;(3)临床实践应用与动物实验、细胞学研究有较大的差异，故不能仅停留在体内外实验水平，而是要以此研究思路为基石，尝试开展临床试验，将其运用于临床诊治中。因此，今后需要更深入挖掘中药有效成分中的特异性作用靶点并进行梳理归类，寻找不同种类中药有效成分全方位、多靶点共同作用抗免疫性肝炎的可能，为应用中药有效成分研发出更科学有效的抗 AIH 药物提供理论依据。表 1中药有效成分干预 AIH 的相关信号通路Table 1Effective components of traditional Chinese medicine intervene in AIH related signaling pathways类别名称来源信号通路苷类金线莲苷花叶开唇兰、恒春金线莲、金线兰等NF B/NLP3、PI3K/Akt、JAK/STAT人参皂苷人参、红参、三七、西洋参等Hippo YAP/TAZ、JAK/STAT、NF B萜类葫芦素 E雷公藤红素药西瓜雷公藤NF B/NLP3、SIT1/Nrf2/HO 1NF B/NLP3、PI3K/Akt黄酮类柚皮素桃叶、菝葜、梗树果实、樱花花蕾等NF B、TAF6/JNK醌类丹参酮A丹参NF B、PI3K/Akt酚类姜黄素姜黄、莪术、郁金等NF B、Nrf2766郝君玉，等 中药有效成分干预自身免疫性肝炎相关信号通路的研究进展利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明:郝君玉负责文献检索，撰写论文;谢露、范文艳、陈虹秀负责资料分析;刘光伟负责指导撰写文章并最终定稿。参考文献:1 Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Associa-tion Guidelines on the diagnosis and management of au-toimmune hepatitis(2021)J J Clin Hepatol，2022，38(1):42 49 DOI:10 3969/j issn 1001 5256 202201008中华医学会肝病学分会 自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021)J 临床肝胆病杂志，2022，38(1):42 49DOI:103969/j issn1001 5256202201008 2 HU ML，WANG QX，MA X Advances in the pathogenesisof autoimmune hepatitis and new targets for clinical inter-ventionJ J Clin Hepatol，2022，38(4):743 747DOI:103969/j issn1001 5256202204002胡明礼，王绮夏，马雄 自身免疫性肝炎发病机制进展与临床干预新靶点 J 临床肝胆病杂志，2022，38(4):743 747 DOI:103969/j issn1001 5256202204002 3 OBINSON SM，MANN DA ole of nuclear factor kappaBin liver health and diseaseJ Clin Sci(Lond)，2010，118(12):691 705 DOI:101042/CS20090549 4 TAN P，DONG X，MAI K，et al Vegetable oil induced in-flammatory response by altering TL NF B signalling，macrophages infiltration and polarization in adipose tissueof large 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