血清定量HBsAg和HBV...感染显著肝炎活动的性能比较_陆伟.pdf

，病毒性肝炎血清定量 和 预测 阳性慢性 感染显著肝炎活动的性能比较陆伟张占卿阎俪黄丹林维佳周新兰丁荣蓉王雁冰李秀芬作者单位：上海市公共卫生临床中心肝胆内科通信作者：张占卿，：【摘要】目的对比评价血清 和 预测 阳性慢性 感染显著肝炎活动的性能。方法 例 阳性患者入选本研究。、采用 免疫分析仪检测，采用 仪检测；血清 采用 生化分析仪检测。肝脏病理学分级和分期参照 标准。显著肝炎活动分三个层级，依次定义为“或（分级 或分期）”、“或（分级 或分期）”、“或（分级 或分期）”。结果根据 与 、和 的 回归分析，例患者被界定为疑似 高复制人群。总体人群，和 预测三个层级显著肝炎活动的 曲线下面积（）依次为 和 、和 、和 ，疑似 高复制人群，和 预测三个层级显著肝炎活动的 依次为 和 、和 、和 。无论总体或疑似 高复制人群，和 预测三个层级显著肝炎活动的 分别均显著大于和均接近对角参考线下面积（均 和均 ），预测三个层级显著肝炎活动的 均显著大于 （）。以 为标准，其预测总体人群 、显著肝炎活动的灵敏度和特异度分别为 和 、和 ，预测疑似 高复制人群 、显著肝炎活动的灵敏度和特异度分别为 和 、和 。结论 对 阳性显著肝炎活动有良好预测意义，而 没有预测价值。【关键词】乙型肝炎表面抗原；定量；乙型肝炎病毒感染；慢性；自然史 ，.，：，：.【】，“（）”，“（）”，“（）”，（），；，DOI:10.14000/ki.issn.1008-1704.2023.01.013肝脏 年月第 卷第期 （）；（），；，【】；根据 血 清 是否 阳性、是 否 正 常、水平及肝脏组织学表现，慢性 感染通常 经 历个 连 续 但 可 往 复 的 自 然 史 分 期：阳性非显著肝炎活动期、阳性显著肝炎活动期、阴性非显著肝炎活动期和 阴性显著肝炎活动期。但是，的正常参考值上限（，）仍存争议；基于传统的 ，对 阳性和阴性显著肝炎活动及显著肝纤维化的预测能力已面临挑战。用于预测 阳性显著肝炎活动的 水平的划分界限尚未定论；对 阳性显著肝纤维化的预测价值已遭到质疑，。血清 已被推广应用。但是，用于区分自然 史 分 期 的 量 化 标 准 尚 未 形 成。有两个来源：共价闭合环状 和与宿主基因组整合的 。阳性慢性 感染，虽然处于非显著和显著肝炎活动期患者的 与 均呈显著正相关 ；但与 高复制相关的高水平 可能限制宿主针对 的 免 疫 应 答，。因 此，参 照 涵 盖 与 产生有关的 的常规自然史分期标准的研究难以获得 预测 阳性显著肝炎活动的合理数据信息，参照常规标准的研究事先已将 预测显著肝炎活动的性能设为“最佳”；基于涵盖 低复制患者的总体人群的评价也不能准确、有效地反映 预测 阳性显著肝炎活动的性能，预测显著肝炎活动的合理截断值应在不涵盖 低复制患者的 高中复制人群中确定和评价。本研究 在 划 分 涵 盖 部 分 中 复 制 的 疑 似 高复制与疑似 低复制人群的基础上，基于疑似 高复制人群，参照 和肝脏病理学标准，对比评价 和 预测 阳性显著肝炎活动的性能。资料与方法一、研究对象选取 年月 年月上海市公共卫生临床中心住院并行肝活检的 例慢性 感染患者作为研究人群；其中男性 例，女性 例；年龄 岁，中位值（四分位间距）（）岁。入选标准：和 均阳性并且均超过个月；有完整的住院病史记录、详细的肝脏病理学描述及配套的血清实验室数据。排除标准：合并其他病毒性肝炎、病毒巨细胞病毒感染、血吸虫肝病、脂肪性肝病（肝细胞脂肪变）、药物性肝损伤、过量饮酒（折合乙醇量：男性 ，女性 ）、自身免疫性疾病、内分泌与代谢疾病、胆管及胆囊结石、肝脏肿瘤及失代偿肝病；个月内曾接受干扰素类或核苷（酸）类抗病毒治疗、或曾接受甘草酸类或苦参碱（素）或双环醇联苯双酯护肝治疗以及传统中药方剂（含中成药）治疗；肝脏标本长度 或汇管区个。二、实验室检查肝活检当日上午，采集空腹静脉血并分离血清。、采 用 微 粒 子 酶 免 疫 法 和 全自动免疫分析系统及其配套试剂检测。其中，检测范围为 ，如超出 检 测 上 限，被 检 血 清 稀 释 倍 重 新 检 测；检测下限为 。采用 探针法和 系统检测，试剂购自圣湘生物科技股份有限公司，检测范围为 。采 用 全自动生化分析系统及其配套试剂检测；参照相关文献，本研究将 的 设为个层级，即 、和 ，将 定义为生化学显著肝炎活动。三、病理学诊断 ，肝活检在患者签署书面知情同意书后进行。采用一秒钟经皮肝穿刺法，穿刺针规格为 。肝脏标本的质量评价和病理学诊断由名资深病理学家独立完 成。肝 脏 病 理 学 分 级 和 分 期 参 照 标准：坏死性炎症活动度分 五级，纤维化和结构改变程度分 五期。与评价无创指标预测肝脏病理学状态的惯用标准不同（病理学分级 和分期 分别定义为显著坏死性炎症和显著纤维化），本文将“肝脏病理学分级（含 ）或分期（含）”定义为病理学显著肝炎活动。基于 个层级的 标准，本文将生化学病理学显著肝炎活动也分为三个层级，依次定义为“或（病理学分级 或分期）”、“或（病理学分级 或分期）”和“或（病理学分级 或分期）”。四、统计学方法统计学分析和图形制作采用 软件。疑似 高复制人群的筛选基于 与 、和 的 （）回归分析。与 、和 的 相关系数之间的差异比较采用 非参数检验。生化学显著与非显著肝炎活动及病理学显著与非显著肝炎活动患者 、和 之间的差异比较采用独立样本 非参数检验。、和 预测生化学病理学显著肝炎活动 的 性 能 评 价 采 用 受 试 者 工 作 特 征（，）曲线法，其预测生化学病理学显著肝炎活动的 曲线下面积（，）之间的差异比较采用相依样本 非参数检验。为差异有统计学意义。结果一、疑似 高复制人群的筛选分别以 、和 作为自变量，以 作为因变量，设拟合跨度为 ，进行 回归分析。与 、和 的 回归曲线见图。根据 回归曲线，、和 可分为高水平和中低水平两层，即 和 ，和 ，和 。参照 、和 的定量 分层，疑似 高复制人群可界定为“或 或 ”。疑似 高复制人群中，高水平 、和 患者的构成比分别为 （）、（）和 （）；高水平 患者的构成比显著大于高水平 和 患者（，和 ，），高 水 平 患者的构成比显著大于高水平 患者（，）。二、与 、和 的相关性总体人群，、和 患者的构成比分别为 （）、（）和 （）；与 、和 的 相关系数分别为 、和 （，和 ）。与 和 与 的 相关系数之间的差异无统计学意义（，），与 和 与 的 相关系数均显著大于 与 的 相关系数（，和 ，）。高水平 人群，、和 患者的构成比分别为 （）、（）和 （），与 的 相 关 系 数 为 （）；高水平 人群，、和 患 者 的 构 成 比 分 别 为 （）、（）和 （），与 的 相关系数为 （）；高水平 人群，、和 患者的构成比分别为 （）、（）和 （），与 的 相关系数为 （）。与 和 与 的 相关系数之间的差异无统计学意义（，），与 和 与 的 相关系数大于或显著大于 与 的 相关系数（，和 ，）。肝脏 年月第 卷第期疑似 高复制人群，、和 患 者 的 构 成 比 分 别 为 （）、（）和 （）；与 、和 的 相关系数分别为 、和 （，和 ）。与 和 与 的 相关系数之间的差异无统计学意义（，），与 和 与 的 相关系数均显著大于 与 的 相关系数（，和 ，）。三、生化学显著与非显著肝炎活动患者 、和 之间的差异总体、疑似 高复制人群生化学显著与非显著肝炎活动患者 、和 之间的差异比较见表。：平方根；红色框圈定部分为高水平 、和 图 与 、和 的散点图及 回归曲线表生化学显著与非显著肝炎活动患者 、和 之间的差异比较研究变量生化学显著肝炎活动（）中位值（四分位距）生化学非显著肝炎活动（）中位值（四分位距）总体人群 （）（）（）（）（）（）（）（）（）疑似 高复制人群 （）（）（）（）（）（）（）（）（）研究变量生化学显著肝炎活动（）中位值（四分位距）生化学非显著肝炎活动（）中位值（四分位距）总体人群 （）（）（）（）（）（）（）（）（）疑似 高复制人群 （）（）（）（）（）（）（）（）（）研究变量生化学显著肝炎活动（）中位值（四分位距）生化学非显著肝炎活动（）中位值（四分位距）总体人群 （）（）（）（）（）（）（）（）（）疑似 高复制人群 （）（）（）（）（）（）（）（）（）独立样本 检验 ，四、病理学显著与非显著肝炎活动患者 、和 之间的差异总体、疑似 高复制人群病理学显著与非显著肝炎活动患者 、和 之间的差异比较见表。五、和 预测生化学病理学显著肝炎活动的性能总体和疑似 高复制人群，“生化学病理学显著肝炎活动（）”、“生化学病理学显著肝炎活动（）”及“生化学病理学显著肝炎 活 动（）”的 流 行 率 分 别 为 （）和 （）、（）和 （）及 （）和 （）。、和 预测生化学病理学显著肝炎活动的 曲线见图，预测生化学病理学显著肝炎活动的 和基于 指数确定的最佳截断值及对应的诊断参数见表。表病理学显著与非显著肝炎活动患者 、和 之间的差异比较研究变量病理学显著肝炎活动中位值（四分位距）病理学非显著肝炎活动中位值（四分位距）总体人群 （）（）（）（）（）（）（）（）（）疑似 高复制人群 （）（）（）（）（）（）（）（）（）独立样本 检验、和：总体人群；、和：疑似 高复制人群 和：预测生化学病理学显著肝炎活动（）；和：预测生化学病理学显著肝炎活动（）；和：预测生化学病理学显著肝炎活动（）图 、和 预测生化学病理学显著肝炎活动的 曲线肝脏 年月第 卷第期参考 、的系列相同实测值对应的预测“生化学病理学显著肝炎活动（）”的特异度与预测“生化学病理学显著肝炎活动（）”的灵敏度之差的最小值，优选易于记忆的 、预测生化学病理学显著肝炎活动的实用截断值。、和 预测生化学病理学显著肝炎活动的实用截断值及对应的诊断参数见表。六、串联 预测肝脏病理状态的可靠性基于 和 的实用截断值和 的三个 ，或 及其串联 的患者肝脏不同病理学分级和分期的构成比见表。表 、和 预测生化学病理学显著肝炎活动的 、最佳截断值及对应的诊断参数测试变量预测生化学病理学显著肝炎活动（）截断值 （）（）（）（）总体人群 疑似 高复制人群 测试变量预测生化学病理学显著肝炎活动（）截断值 （）（）（）（）总体人群 疑似 高复制人群 测试变量预测生化学病理学显著肝炎活动（）截断值 （）（）（）（）总体人群 疑似 高复制人群 测量单位：；：；：独立样本 非参数检验 相依样本 非参数检验：，；：，；：，；：，；：，；：，；：，；：，；：，；：，；：，；：，：灵敏度；：特异度；：阳性似然比；：阴性似然比；：阳性预测值；：阴性预测值 ，表 和 预测生化学病理学显著肝炎活动的实用截断值及对应的诊断参数测试变量截断值预测生化学病理学显著肝炎活动（）（）（）（）（）预测生化学病理学显著肝炎活动（）（）（）（）（）总体人群 疑似 高复制人群 测量单位：；：灵敏度；：特异度；：阳性似然比；：阴性似然比；：阳性预测值；：阴性预测值表 或 及其串联 的患者肝脏不同病理学分级和分期的构成比串联变量病理学分级（）（）（）病理学分期（）（）（）（）且 且 且 且 且 且 测量单位：；：；：讨论慢性 感染持续和发病的病毒学机制尚未阐明。本研究 与 、和 的散 点 图 显 示，总 体 人 群、疑 似 高 复 制 或 、和 各自的高水平人群，的构成比均超过，提示生化学显著肝炎活动在 高复制人群也广泛存在。本研究 与 、和 的相关分析显示，总体人群，与 无显著相关性，与 和 均呈显著正相关；疑似 高复制或 、和 各自的高水平人群，与 和 均呈显著负相关，与 无 显 著 相 关 性。提 示 高 水 平 、可能通过限制针对 的免疫应答诱导慢性 感染的持续 ，中低水平 可能通过激活针对 的免疫应答导致慢性 感染的发病。本文结果也支持实验研究提出的关于慢性 感染持续和发病机制的推论：高水平和中低水平的血清 可能分别通过诱导免疫耗竭和免疫忽视参与慢性 感染的持续，高水平和中低水平的血清 可能分别通过诱导免疫耗竭和免疫激活参与慢性 感染的持续和发病 ；血清 水平可能反映肝细胞内 转译水平，高水平和中低水平的 转译所产生的肝细胞 以及血清中低水平的 均为免疫攻击的主要靶标。诱导免疫耗竭和免疫激活的兼性效应可能与其成功的近视进化（）有关。预测慢性 感染显著肝炎活动的 水平尚未达成共识。在参考相关文献的基础上，我们预设了三个层级的 ，即 、和 ，作为生化学显著肝炎活动的标准。基于个层级 标准的比较分析显示，总体人群，仅 显示了一致结果：生化学显著肝炎活动患者 水平显著高于非显著肝炎活动患者；疑似 高复制人群，、和 均显示了相似结果：生化学显著肝炎活动患者 、水平均显著低于非显著肝炎活肝脏 年月第 卷第期动患者，而生化学显著与非显著肝炎活动患者 水平之间的差异均无统计学意义。目前 被 广 泛 使 用 的 、和 肝脏组织学评分系统，对慢性肝炎肝脏病理学分级和分期的判别标准高度一致。本文采用 标准，将病理学分级 或分期 作为病理学显著肝炎活动的标准；参照该标准的比较分析显示，无论总体人群或疑似 高复制人群，病理学显著肝炎活动患者 、和 水平均显著低于非显著病理学肝炎活动患者。提示采用病理 学 与 采 用 生 化 学 标 准 的 显 著 肝 炎 活 动 患 者 、和 水平的分布不完全一致：水 平 和 病 理 学 分 级 或 分 期 分 别 是 反 映 、和 动态变化的相对灵敏和相对特异的指标。为此，我们采用生化学与病理学标准相结合的方式，即以“三个层级的 或（病理学分级 或分期）”作为生化学病理学显著肝炎活动的标准，评价了 、和 预测三个层级生化学病理学显著肝炎活动的性能。本文 曲线分析显示，总体人群，和 预测三个层级生化学病理学显著肝炎活动的 分别均小于 和均小于 ；疑似 高复制人群，和 预测三个层级生化学病理学显著肝炎活动的 分别均大于 和均大于 ；无论总体人群或疑似 高复制人群，预测三个层级生化学病理学显著肝炎活动的 与对角参考线下面积之间的差异均无统计学意义。提示 和 对 阳性显著肝炎活动有良好预测意义，而 对 阳性显著肝炎活动没有预测价值。基于 曲 线 分 析，我 们 优 选 了 和 预测生化学病理学显著肝炎活动的实用截断值。其中，预测生化学病理学显著肝炎活动的实用截断值与我们前期参照 欧 洲肝病 学 会 指南（）标准的研究结果相一致。基于本文资料，、和 的患者，其病理学分期 的构成比分别为 、和 ，的 构 成 比 分 别 为 、和 ；（）和 （）的患者，其病理学分期 的构成比分别为 和 ，的构 成 比分 别为 和 。“且 ”或“且 ”的患者，病理学分期 的构成比均为 。提示 预测广泛肝纤维化（病理学分期）和肝硬化（病理学分 期）的 能 力 非 常 有 限；但 是，或 单独或串联 预测广泛肝纤维化和肝硬化的性能近乎超卓。概言 之，阳 性 疑 似 高 复 制 人 群，与 和 均呈显著负相关，与 无显著相关性；和 对显著肝炎活动有显著预测价值，对显著肝炎活动无预测意义。以 或 且 为标准，对排除 阳性患者广泛肝纤维化和肝硬化有卓越性能。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献 ，：，（）：，（）：，：，（）：中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会慢性乙型肝炎防治指南（年版）临床肝胆病杂志，（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：钱燕）（上接第 页），（），（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：钱燕）