血清环状RNA_circT...鼻咽癌患者放疗敏感性的关系_王发鹏.pdf

东南大学学报(医学版)J Southeast Univ(Med Sci Edi)2023，Feb;42(1):72-78 收稿日期2022-09-06修回日期2022-11-08 基金项目海南省卫生健康行业科研项目(20A200304)作者简介王发鹏(1986 )，男，海南海口人，主治医师。E-mail:wangfapeng3191163 com 引文格式王发鹏，林冰，徐梦珊 血清环状 NA circTAF3 与局部进展期鼻咽癌患者放疗敏感性的关系J 东南大学学报(医学版)，2023，42(1):72-78 论著 血清环状 NA circTAF3 与局部进展期鼻咽癌患者放疗敏感性的关系王发鹏1，林冰2，徐梦珊3(1 海南省肿瘤医院 放疗科，海南 海口570100;2 海南医学院第一附属医院 放疗科，海南 海口570102;3 海南省肿瘤医院 肿瘤内科，海南 海口570100)摘要目的:探讨血清环状 NA circTAF3 与局部进展期鼻咽癌(NPC)患者放疗敏感性的相关性。方法:选取 2017 年 9 月至 2021 年 5 月在海南省肿瘤医院完成放疗的 141 例局部进展期 NPC 患者作为研究对象。采用实时荧光定量聚合酶链反应检测血清 circTAF3 水平，并收集随访数据。根据 WHO 制定的实体瘤疗效评价标准评估放疗完成后 3 个月的肿瘤反应。结果:局部进展期 NPC 患者基线血清 circTAF3 表达水平为1 93(1 47，2 40)，与主要的临床特征无关(P 0 05)。根据基线血清 circTAF3 中位值，将 NPC 患者分为低表达组和高表达组。放疗后血清 circTAF3 表达水平明显升高(P 0 05)，其表达水平随着放疗次数的增加而逐渐增高。放疗抵抗组基线血清 circTAF3 表达水平显著高于放疗敏感组(P 0 05)。Logistic 回归分析显示，基线血清 circTAF3 水平是局部进展期 NPC 患者放疗敏感性的独立预测因子(P 0 05)。血清 cir-cTAF3 预测局部进展期 NPC 患者同步放化疗(CCT)敏感性的受试者工作特征曲线下面积为 0 825(95%CI:0 748 0 902)。基线血清 circTAF3 高表达组术后无进展生存期、总生存期、远处无转移生存期和局部无进展生存期均显著短于低表达组(P 0 05)。结论:circTAF3 可作为局部进展期 NPC 良好的预后生物标志物，并可能通过调节患者的放疗敏感性影响放疗疗效和生存预后。关键词circTAF3;局部进展期鼻咽癌;放疗敏感性;预后 中图分类号739 6 文献标志码A 文章编号1671-6264(2023)01-0072-07doi:10 3969/j issn 1671-6264 2023 01 010elationship between serum circTAF3 and radiotherapy sensitivityin patients with locally advanced nasopharyngeal carcinomaWANG Fapeng1，LIN Bing2，XU Mengshan3(1 Department of adiotherapy，Hainan Cancer Hospital，Haikou 570100，China;2 Department of adiotherapy，the First Affiliated Hospital of Hainan Medical University，Haikou 570102，China;3 Department of Oncology，Hainan Cancer Hospital，Haikou 570100，China)AbstractObjective:To investigate the correlation of serum circTAF3 with radiosensitivity in locally advancednasopharyngeal carcinoma(NPC)Methods:A total of 141 patients with locally advanced NPC who completed ra-diotherapy in Hainan Cancer Hospital from September 2017 to May 2021 were selected as the research subjects Se-27rum circTAF3 levels were detected by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，and follow-updata were collected The tumor response was evaluated 3 months after the completion of radiotherapy according tothe response evaluation criteria in solid tumor established by WHO esults:The baseline serum circTAF3 ex-pression level of patients with locally advanced NPC was 1 93(1 47，2 40)，which was not associated with themain clinical features(P 0 05)According to the baseline circTAF3 median value，NPC patients were dividedinto low expression group and high expression group After radiotherapy，serum circTAF3 expression level was sig-nificantly increased(P 0 05)，and the expression increased gradually with the increase of radiotherapy times Thebaseline serum circTAF3 expression level in the resistance group was significantly higher than that in the sensitivegroup(P 0 05)Logistic regression analysis showed that baseline serum circTAF3 level was an independent pre-dictor of radiosensitivity in patients with locally advanced NPC(P 0 05)The area under the receiver operatingcharacteristic curve of serum circTAF3 for predicting the sensitivity of CCT in patients with locally advanced NPCwas 0 825(95%CI:0 748 0 902)The postoperative progression-free survival，overall survival，distant metasta-sis-free survival and local progression-free survival of patients with locally advanced NPC in the high-expressiongroup of serum circTAF3 at baseline were significantly shorter than those in the low-expression group(P 0 05)Conclusion:circTAF3 can be used as a good prognostic biomarker for locally advanced NPC and may affect radio-therapy efficacy and survival prognosis by modulating the radiosensitivity of patients Key wordscircTAF3;locally advanced nasopharyngeal carcinoma;radiation sensitivity;prognosis鼻咽癌(NPC)是我国常见的头颈部恶性肿瘤，多发于中国南方地区1-2。其特点是恶性程度高，侵袭和转移率高，早期缺乏明显的特异性症状。大多数NPC 患者直到中晚期才就诊，这显著降低了 5 年生存率3。由于其特殊的解剖位置和对放射线的敏感性，放疗是 NPC 主要的治疗方法4。然而治疗后局部复发和远处转移率高仍然是治疗失败的两个主要原因5。寻找诊断和治疗 NPC 的非侵入性工具一直是癌症研究的目标。源自蛋白编码基因反向剪接的环状NA(circNA)，由于其高稳定性和长半衰期，在指示生物体内的病理生理变化方面优于线性 NA6。近年来，随着高通量测序和生物信息学的快速发展，cir-cNA 已被证明在多种恶性肿瘤中异常表达，包括NPC7。越来越多的证据8-9 表明，circNA 在介导NPC 发生、进展(如增殖、凋亡、迁移和侵袭)和放化疗抵抗过程中的重要性。circTAF3 表达水平的增高与NPC 的转移和存活有关10。然而对于 circTAF3 与NPC 治疗反应的关系尚不清楚。因此，本研究旨在评估使用血清 circTAF3 作为局部进展期 NPC 患者接受放疗的无创预后预测的可行性。1对象与方法1 1研究对象选择 2017 年 9 月至 2021 年 5 月在海南省肿瘤医院诊断的 141 例局部进展期 NPC 患者(男 130 例，女11 例;年龄 30 82 岁)作为研究对象。纳入标准:年龄18 岁;经病理活检证实为 NPC;根据鼻咽癌家族史，所有患者均为散发病例;根据美国癌症联合委员会(AJCC)第 8 版分期，病理分期为 a 期;所有患者均首次接受放化疗，既往未接受任何抗癌治疗;预计生存时间 3 个月;有完整的病史和生化检测结果。排除无法耐受放疗、合并其他肿瘤、心肝肾功能严重损伤、凝血功能障碍、感染性疾病、代谢性疾病、妊娠期或哺乳期患者。获得所有患者的书面知情同意书。本研究得到了机构审查委员会和医院临床研究伦理委员会的批准。1 2治疗前评估所有 NPC 患者均接受常规预处理评估，包括完整病史、体检、血常规和生化分析、高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染检测、人类疱疹病毒(EBV)感染检测、默克尔细胞多瘤病毒(MCPV)感染检测、体力状况(PS)评分、鼻咽镜检查、组织病理学诊断、鼻咽和颈部磁共振成像(MI)、胸部 X 线摄影、腹部超声检查，通过单光子发射计算机断层扫描(ECT)或 18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)进行全身骨骼扫描。所有患者均根据 AJCC 第 8 版分期系统重新分期。由两名专门研究头颈癌的放射肿瘤专家独立审查所有成像扫描数据，并通过协商解决分歧。1 3实时荧光定量 PC 检测血清 circTAF3 水平在放疗开始前 1 周、放疗期间和放疗完成后 3 个月内采集血清样本。使用 Trizol 试剂盒(美国 Invitro-gen 公司)提取血清总 NA。通过 Nase(美国 Epi-37王发鹏，等 血清环状 NA circTAF3 与局部进展期鼻咽癌患者放疗敏感性的关系centre 公司)从总 NA 中降解线性 NA。使用 SuPer-ScriPt everse TrancriPtase(美国 Invitrogen 公司)将NA 逆转录成 cDNA。用 SYB Green qPC SuperMix试剂盒(美国 Invitrogen 公司)配制 20 l 反应体系(5 l cDNA)，在 ViiA 7 实时 PC 系统(Applied Bio-systems)上进行实时荧光 PC 反应:55 2 min;93 2 min，93 15 s，60 32 s，35 个循环。每个周期后测量荧光曲线。采用 2 Ct法测定 circTAF3 的相对表达量。引物序列:正向 5-CAACTCGCTCGAAAAGAAGGT-3，反向 5-CACTCAACTCGCTCCTCAGG-3。1 4治疗方案根据指南，对原发肿瘤和颈部恶性淋巴结进行调强放射治疗(IMT)。规定剂量为鼻咽病变总肿瘤体积(GTVnx)的计划目标体积(PTV)为66 72 Gy(28 33 次分割)，恶性淋巴结总肿瘤体积(GTVnd)的 PTV为 64 70 Gy(28 33 次分割)。原则上所有 a期患者接受同步放化疗(CCT)联合或不联合诱导/辅助化疗。CCT 方案为每 3 周采用顺铂(80 100 mgm2)2 3 个疗程，或每周采用顺铂(30 40 mgm2)5 7 个疗程。偏离指南的原因包括临床试验中的招募患者的拒绝、年龄或表明治疗不耐受的器官功能障碍。放疗完成 3 个月后参照 WHO 制定的实体瘤疗效评价标准评估治疗反应。放疗敏感组定义为治疗完成后 6 周无局部残留病灶且 2 个月内无复发;放疗抵抗组定义为治疗后 6 周病灶仍持续存在或在 2 个月内复发。1 5随访随访从抗肿瘤治疗的第 1 天一直持续到最后 1 次就诊或死亡，前两年每 3 个月复查 1 次，在随后的 3 年中每 6 个月复查 1 次，此后每年复查 1 次，直到结束。生存终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、远处无转移生存期(DMFS)和局部无进展生存期(PPFS)。PFS 被定义为从治疗开始之日至疾病进展或随访截止之日的时间。OS 被定义为从治疗开始之日至死亡或随访截止的时间。DMFS 被定义为从治疗开始之日至远处转移、任何原因死亡或随访截止的时间。PPFS 被定义为从治疗开始之日至局部区域进展、任何原因死亡或随访截止的时间。1 6统计学处理使用 SPSS26 0 软件处理数据。二分类变量以率(频率)表示并行卡方检验。偏态分布数据以中位数(四分位值)表示并行 Mann-Whitney U 检验。用受试者工作特征(OC)曲线分析血清 circTAF3 对放疗敏感性的预测价值。采用二元 Logistic 回归模型分析血清 circTAF3 表达与放疗敏感性的关系。采用 Kap-lan-Meier 法绘制生存曲线并进行 Log-rank 检验。所有检验均为双侧检验，统计学显著性假设为 P 0 05。2结果2 1基线血清 circTAF3 与患者临床病理特征的关系局部进展期 NPC 患者基线血清 circTAF3 表达水平为 1 93(1 47，2 40)。根据基线血清 circTAF3 中位值，将 NPC 患者分为低表达组(1 93)和高表达组(1 93)。NPC 患者血清 circTAF3 表达水平与患者年龄、性别、体质量指数、PS 评分、吸烟史、饮酒史、病理分期、SCC-Ag 水平、全程放疗时间及有无淋巴结转移、高危型 HPV 感染、EBV 感染、MCPV 感染均无关(P 0 05，表 1)。2 2血清 circTAF3 表达水平与放疗反应的关系局部进展期 NPC 患者放疗后血清 circTAF3 表达水平明显升高 2 60(2 11，3 15)vs 1 93(1 46，2.41)，Z=3 198，P=0 001，图1A 和1B;此外，血清 circTAF3 表达水平随着放疗次数的增加而逐渐增高(图 1C)。然而放疗抵抗组基线血清 circTAF3 表达水平显著高于放疗敏感组 2 28(1 52，3 15)vs1.93(1 60，2 30)，Z=2 535，P=0 011，图 1D。2 3单因素和多因素 Logistic 回归分析血清 circ-TAF3 表达与放疗敏感性的关系单因素 Logisitc 回归分析后，将 P 0 05 的变量进一步纳入多因素模型，结果显示基线血清 circTAF3水平是局部进展期 NPC 患者放疗敏感性的独立预测因子(P 0 05)，见表 2。2 4OC 曲线分析血清 circTAF3 对 CCT 敏感性的预测价值血清 circTAF3 预测局部进展期 NPC 患者 CCT敏感性的 OC 曲线下面积为 0 825(95%CI:0 748 0 902)，对应截断值为 2 390，特异度为 89 2%，敏感度 64 1%，见图 2。2 5Kaplan-Meier 生存曲线分析局部进展期 NPC 患者基线血清 circTAF3 低表达组和高表达组患者中位 OS 分别为 905、809 d(Log-rank 2=14 090，P 0 001，图 3A)，中位 PFS 为 837、774 d(Log-rank 2=10 076，P=0 002，图 3B)，中位DMFS 时间为 858、774 d(Log-rank 2=4.846，P=0.028，图 3C)，中位 PPFS 为 900、783 d(Log-rank 2=9 778，P=0 002，图 3D)，差异均有统计学意义;基线血清 circTAF3 低表达组患者生存预后优于高表达组患者(P 0 05)。47东南大学学报(医学版)2023 年 2 月，42(1)表 1基线血清 circTAF3 与 NPC 患者临床病理特征的关系例Tab 1elationship between baseline serum circTAF3 and clinicopathological features of NPC patientscases临床特征n基线血清 circTAF3 水平低表达(n=70)高表达(n=71)2值P 值年龄55 岁6829(41 4)39(54 9)55 岁7341(58 6)32(45 1)2 5730 109性别男13064(91 4)66(93 0)女116(8 6)5(7 0)0 1150 735体质量指数23 9 kgm28546(65 7)39(54 9)23 9 kgm25624(24 3)32(45 1)1 7120 191PS 评分0 分11258(82 9)54(76 1)1 分2711(15 7)16(22 5)1 0620 5882 分21(1 4)1(1 4)吸烟史无6231(44 3)31(43 7)有7939(55 7)40(56 3)0 0060 941饮酒史无13265(92 9)67(94 4)有95(7 1)4(5 6)0 1340 714高危型 HPV 感染无8033(47 1)47(66 2)有6137(52 9)24(33 8)5 2140 022EBV 感染无10150(71 4)51(71 8)有4020(28 6)20(28 9)0 0030 958MCPV 感染无13466(94 3)68(95 8)有74(5 7)3(4 2)0 1660 684(诱导/辅助化疗)无259(12 9)16(22 5)有11661(87 1)55(77 5)2 2630 133病理分期3113(18 6)18(25 4)11057(81 4)53(74 6)0 9450 331淋巴结转移无9044(62 9)46(64 8)有5126(37 1)25(35 2)0 0570 811全程放疗时间47 d6426(31 4)38(53 5)47 d7744(68 6)33(46 5)3 8150 051SCC-Ag1 5 ngL1178(11 4)9(12 7)1 5 ngL112462(88 6)62(87 3)0 0510 820注:括号内为百分比57王发鹏，等 血清环状 NA circTAF3 与局部进展期鼻咽癌患者放疗敏感性的关系图 1血清 circTAF3 表达水平与 CCT 治疗反应的关系Fig 1elationship between serum circTAF3 expression level and CCT treatment response表 2单因素和多因素 Logistic 回归分析血清 circTAF3 表达与放疗敏感性的关系Tab 2Univariate and multivariate Logistic regression analysis of the relationship between serum circTAF3expression and radiotherapy sensitivity指标单因素分析多因素分析H95%CIP 值H95%CIP 值年龄0 9650 929 1 0030 070性别1 5510 428 5 6240 504体质量指数1 4990 685 3 2800 311PS 评分0 9840 885 1 0950 769吸烟史0 8850 422 1 8580 747饮酒史1 3330 317 5 6160 695高危型 HPV 感染1 1760 560 2 4700 668EBV 感染0 6870 292 1 6170 390MCPV 感染2 0420 436 9 5700 365诱导/辅助化疗0 4290 185 0 9910 0480 4390 167 1 1590 097病理分期2 9691 061 8 3100 0383 1630 947 10 5690 061淋巴结转移0 8420 387 1 8320 665全程治疗时间0 9850 937 1 0350 556SCC-Ag1 0060 991 1 0200 436血清 circTAF36 2953 139 12 6240 0016 6783 206 13 9120 0013讨论放疗是 NPC 综合治疗方案的重要组成部分1，9，尽管多数局部进展期 NPC 患者可通过放疗受益，但获得性耐药仍然阻碍了预后的显著改善3-4。本研究基线高血清 circTAF3 水平可以独立预测 NPC 患者的CCT 肿瘤反应，进而预示着不良生存预后。因此，在抗肿瘤治疗前监测血清 circTAF3 水平可以帮助临床医生为局部进展期 NPC 患者制定更个性化的治疗策略，从而提高其生活质量和生存率。近年来，随着高通量测序技术的发展，越来越多的circNA 被发现在各种疾病的发生和发展中起着重要作用，因此其可以作为理想的诊断和治疗生物标志物6-7。circNA 与疾病之间最深入、最彻底的研究是67东南大学学报(医学版)2023 年 2 月，42(1)图 2基线血清 circTAF3 预测 CCT 敏感性的 OC 曲线Fig 2OC curve of baseline serum circTAF3 for predictingCCT sensitivity肿瘤，包括头颈部恶性肿瘤7-8。hsa_circ_0000543 可通过靶向 mi-9 主导轴调节 NPC 细胞的放疗敏感性，可能是放射抵抗 NPC 的潜在治疗靶点11;Shuai 等12 发现与放疗敏感 NPC 患者相比，放疗抵抗 NPC 患者的circNA_0000285 表达水平显著增高，且是 NPC 患者预后的独立影响因素;hsa_circ_0066755 可通过海绵化mi-651 参与 NPC 细胞的生长、增殖、侵袭和迁移13。这些研究证明了 circNA 具有癌症新的诊断生物标志物和治疗靶点的潜在能力。circTAF3 是一种外显子circNA，来源于 TAF3 基因的外显子 3 到外显子68。敲除 circTAF3 可以在体外和体内抑制 NPC 细胞的增殖和侵袭，并诱导凋亡。进一步的机制研究表明，circTAF3 通过吸附 mi-203a-3p 来消除 mi-203a-3p 对 AKT3 的抑制作用，最终在 NPC 中发挥癌基因的作用7。本研究基线血清 circTAF3 水平较高图 3Kaplan-Meier 生存曲线Fig 3Kaplan-Meier survival curve与局部进展期患者较差的生存预后相关。因此，circ-TAF3 可能是局部进展期 NPC 的潜在治疗靶点。circNAs 已成为肿瘤进展过程中的重要调节因子9，并且通过参与 DNA 损伤修复、影响细胞凋亡、调节细胞周期来影响放疗敏感性14-16。而改变的 cir-cNA 可通过激活信号通路和靶向基因来调节放疗反应，诱导细胞凋亡过程的变化9。基于 circNA 在放射治疗中的可能机制，我们认为 circNA 可能为 NPC77王发鹏，等 血清环状 NA circTAF3 与局部进展期鼻咽癌患者放疗敏感性的关系治疗反应预测提供新的标志物。circTAF3 可通过靶向 mi-203a-3p/AKT3 轴促进 NPC 转移，circTAF3 可能是作为 mi-203a-3p 的海绵，从而上调 AKT3，进而促进 NPC 细胞的生长和侵袭8。circTAF3 的表达下调可抑制 NPC 细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制细胞侵袭，且其表达与 mi-203a-3p 呈负相关8。而 mi-203a-3p 在膀胱癌、胃癌和 NPC 等多种癌症中已被证实为肿瘤抑制因子17-18;同样地，mi-203a-3p 抑制剂可逆转 circTAF3 敲除介导的 NPC 细胞作用8，19。这表明 circTAF3 作为 mi-203a-3p 的海绵，可调节下游靶基因，进而影响 NPC 细胞的放射敏感性，而且循环 circTAF3 水平的变化也使其有可能成为 NPC 的候选标志分子。在本研究中，circTAF3 在放疗敏感组和抵抗组患者血清中有显著差异，OC 曲线分析也进一步证实其具有较高的特异度和敏感度，可作为 NPC的良好治疗反应预测标志物。这些结果证明血清 circ-TAF3 与 NPC 患者放疗反应密切相关，其可能作为miNA 海绵参与调节 NPC 患者的放疗敏感性，从而影响放疗疗效和生存预后。综上，circTAF3 可作为局部进展期 NPC 良好的预后生物标志物，并可能通过调节患者的放疗敏感性影响放疗疗效和生存预后。但是本研究也存在一定的局限性，例如样本量较小且 circTAF3 在 NPC 中的具体机制尚不明确，仍需要更大规模的研究来进一步阐明血清 circTAF3 在 NPC 治疗反应预测中的应用价值。参考文献 1张璐，罗小宁，莫笑开，等 进展期鼻咽癌(-b 期)远处转移风险分析模型的构建及验证 J 南方医科大学学报，2018，38(12):1459-1464 2戴润芝，彭先兵 鼻咽癌中 mi-221-3p 的表达及临床意义 J 现代医学，2020，48(12):1572-1576 3江杭，金风，吴伟莉，等 调强放疗联合时辰化疗治疗局部进展期鼻咽癌的近期疗效及不良反应J 中华放射医学与防护杂志，2019，39(11):813-819 4龚秋月 鼻咽癌放疗抵抗研究进展 J 重庆医学，2021，50(11):1958-1961 5吴丽芷，陈始明 鼻咽癌放疗抵抗机制的研究进展J 山东医药，2020，60(12):102-105 6黄静，李欣晓，吴伟豪，等 人鼻咽癌组织环状 NA 差异表达分析 J 医学研究生学报，2018，31(8):807-812 7WU H，LIU Y，DUAN H，et al Identification of differentiallyexpressed circular NAs in human nasopharyngeal carcinoma J Cancer Biomark，2020，29(4):483-492 8 LI W，XU，ZHU B，et al Circular NAs:functions andmechanisms in nasopharyngeal carcinomaJ Head Neck，2022，44(2):494-504 9PAPATSIOU M，ATEMAKI P I，SCOILAS A，et al Therole of circular NAs in therapy resistance of patients with sol-id tumors J Per Med，2020，17(6):469-490 10李懿，陈芳，罗清 非编码 NA 在鼻咽癌转移中的研究进展 J 广东医学，2022，43(3):392-396 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