毒理大题-人卫.doc

三、神经毒性作用特点 化学毒物对神经系统的作用多种多样。神经毒性可发生于生命周期中从受孕到老年的任何阶段。根据神经系统的结构特点，神经毒性作用特点可有: 1.神经毒性表现可随年龄的增长有所不同。如发育中的神经系统由于血一脑屏障没有发育完全，则在婴幼儿期接触铅，可易发生中毒性铅性脑病。而在成人接触铅，由于血一脑屏障发育完全，则不易发生中毒性铅性脑病，而易损伤周围神经系统。 2.神经系统中的神经元自身不能增殖，一旦受到损伤，它们是不能再生的。因此，神经系统的损伤常常是持续存在的。 3.神经细胞最初往往是过量存在的，因此对损伤具有一定的缓冲作用，神经细胞少量损失不会影响神经功能和行为活动。这种细胞过量存在的结果可能会使毒物的作用呈现一个阂值，或呈现非线性的剂量一反应关系。 4.由于在后半生神经细胞的减少和神经系统的其他改变，神经毒性可以随着年龄衰老逐步增强。神经毒物接触与年龄相关性细胞损失之间的相互作用也许可能解释某些迟发性神经毒性表现。 5.神经毒性反应的表现可能是进行性的，轻微的功能损伤也可能变得异常严重。 6.某些物质特别是各种药物在不同剂量下，神经系统可产生不同的反应。三环抗抑郁药在低剂量下具有良好的治疗作用，但在高剂量下则产生威胁生命的抗胆碱能效应。 7.化学物质的联合接触会产生相互作用。毒理学：传统意义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。现代毒理学研究所有外源因素（化学，物理，生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险分析的科学。毒理学主要分为三个研究领域：描述毒理学：工作者直接关注的是毒性鉴定，以期为安全性评价和危险度管理提供信息。机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。管理毒理学：主要职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸行动，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，以达到保护人体健康的目的。另外还有法医毒理学、临床毒理学和环境毒理学。1775年英国著名职业医学与毒理学家、矫形外科医生pott描述了烟囱清洁工接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系，这是多环芳香烃致癌作用的首例报道。毒理学展望：一、 从高度综合到高度分化：1、 在不断深入研究毒物损伤机体个各脏器、系统的过程中，靶器官毒理学已经成为毒理学的主要组成部分，如肺毒理学、血液毒理学、免疫系统毒理学2、 随着现代生命科学高新技术和测试手段的快速发展，以机制研究为基础的毒理学已经形成许多重要的交叉学科，；例如分子毒理学、细胞毒理学，遗传毒理学。3、 根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为：药理毒理学、食品毒理学、临床毒理学。4、 按照毒物的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学。二、从整体动物试验到替代试验：兔Draize试验、LD50毒性试验和致癌试验。替代法又称3R法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法三、从阈剂量到基准剂量四、从构效关系到定量构效关系五、从传统毒理学到系统毒理学六、从危险度评定到危险度管理毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有能力，是毒物一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。毒效应是化学物多计提健康引起的有害作用，改变环境可以影响毒效应。中毒（poisoning）是生物体收到毒物作用而引起功能性或者器质性改变后出现的疾病状态。毒物（poison）是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。毒物分类：1、 工业毒物：包括生产中的原料、中间体、辅助剂、杂志。2、 环境污染物：包括生产中排放的废气、废水和废渣3、 食品中有毒成分：包括天然毒素或食品变质后产生的毒素以及食品中不合格的添加剂4、 农用化学物：包括农药、化肥、生长激素。5、 嗜好品：烟卷、化妆品。6、 生物性毒物：微生物，动植物产生的毒性物质。7、 医用药物：过量使用、致敏作用。8、 军用毒物：、9、 放射性核素损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。非损害作用：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。毒作用分类：1、 速发性或迟发性作用2、 局部或全身作用3、 可逆或不可逆作用4、 超敏反应5、 特异质反应高危险人群：年龄、性别、遗传因素、营养及膳食情况、疾病状况、其他（暴露污染物）生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标易感生物学指标：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标染毒期限分为：急性（24小时内一次或多次染毒），亚急性（1天到1个月内），亚慢性（1个月到3个月），慢性毒性试验（3个月以上）剂量-反应关系研究在毒理学中的重要意义：1、 有助于发现化学物的毒效应性质2、 所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性3、 有助于确定机体易感性分布4、 是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据5、 是安全性评价和危险性评价的重要内容毒理学的研究方法1、 体内试验：可严格控制接触条件，测定多钟类型的毒作用，哺乳动物体内试验是毒理学标准的研究方法，其结果原则上可以外推到人，但体内试验影响因素很多，难以进行代谢和机制研究2、 体外试验：利用游离器官，培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒性作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒性动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒性作用3、 人体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，在新药的临床I期试验，主要评价新药的安全性4、 流行病学研究：接触条件真实，观察对象为人体，不仅可以研究已知环境因素对人群健康的影响，而且还可以对已知疾病的环境病因进行探索，但干扰因素多，测定的毒效应不够深入，有关生物学标志还有待于发展。毒性参数：1、 致死剂量或浓度：绝对致死量或浓度、半数致死量或浓度、最小致死剂量或浓度2、 观察到有害作用的最低水平3、 未观察到有害作用水平4、 观察到作用水平5、 阈值6、 安全限值：利用不确定系数、利用药动学外推、利用数学模型药物的治疗指数：TI=LD50/ED50，TI越大安全性越高。ADME：吸收（absorption），分布（distridution）代谢（metabolism）排泄（excretion）吸收，分布，排泄具有共性，都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，称为生物转运。代谢是外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，称为生物转化。吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。途径有经胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收、经其他途径吸收（皮下、静脉、腹腔）首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后再进入体循环的现象。血、气分配系数:气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比，血气分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易吸收，达到平衡所需要的时间越长。分布：指外源化学物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。外源化学物在组织器官中的贮存，在机体应激的情况下，贮存库中的读物可大量释放入血，引起明显的毒作用：血浆蛋白作为贮存库：吸收入血的外源化学物可与血浆蛋白结合，但以与清蛋白结合为主肝脏、肾脏作为贮存库：肝脏和肾脏对于外源化学物具有很强的结合能力，使许多毒物的浓度高于其他组织器官，这可能与他们的代谢和排泄能力有关脂肪组织作为贮存库：环境中的许多毒物具有高脂溶性，易于分布和储积在脂肪组织中，如氯丹、DDT，多氯联苯。骨骼作为贮存库：骨骼是某些外源化学物的主要贮存库，如铅、锶特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障排泄：经肾脏排泄、经粪便排泄、经肺排泄、经其他途径排泄（脑脊液、乳汁、汗液、唾液、毛发、指甲）代谢解毒：外源化学物经过生物转化后成为低毒或者无毒的代谢物的过程代谢活化：外源化学物经生物转化后毒性非但没有减弱反而明显增强，甚至发生致突变、致癌和致畸的现象，如对硫磷在体内代谢为毒性更大的对氧磷生物转化涉及两大类反应：I相反应和II相反应，I相包括氧化、还原、水解反应，II相包括结合反应氧化反应：1) 细胞色素P450酶系：血红蛋白类、黄素蛋白和磷脂 脂肪族与芳香族羟化 环氧化 杂原子（S-、N-、I-）氧化和N-羟化 杂原子（O-、S-、N-）脱烷基 氧化基团转移 脂裂解 脱氢还原反应2、 偶氮还原和硝基还原3、 炭基还原4、 醌还原5、 脱卤还原水解反应：酯酶和酰胺酶肽酶环氧化物水解酶II相反应：主要在肝脏中进行，其次为肾脏葡萄糖醛酸结合硫酸结合谷胱甘肽结合甲基化反应乙酰化作用氨基酸结合影响外源化学物生物转化的某些因素：毒物代谢酶的遗传多态性：指群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式毒物代谢酶的诱导和阻遏：主要诱导剂包括巴比妥类（PB）、多环芳烃类（3-MC）、醇/酮类（乙醇）、甾类（地塞米松）毒物代谢酶的抑制和激活：竞争性抑制和非竞争性抑制（与酶的活动中心发生可逆或不可逆性结合、破坏酶、减少酶的合成、变构作用、缺乏辅因子）毒物动力学：经典毒物动力学多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成，中央室由血液以及供血丰富、血液通畅的组织脏器，如心肝肾肺等组成，而周边室为供血量少、血流缓慢或毒物不易进入的组织脏器，如脂肪、皮肤、骨骼、静止状态的肌肉等基本参数： 表观分布容积：Vd的数值越大，表示毒物在体内分布的范围越广，如果Vd值过大，常提示毒物在体内有大量蓄积 消除速率常数：Ke越大，外源化学物从体内消除的速度越快 曲线下面积：外源化学物的AUC越大，从机体消除的速度越慢 半减期：指外源化学物的血浆浓度下降到一半所需的时间 清除率（CL）：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值 生物利用度（F）：指外源化学物进入机体时的吸收率终毒物：是指生物靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能改变（其结果表现为毒性）的化学物毒物的ADME过程：2) 从接触部位进入血液循环1、 毒物的吸收2、 、毒物进入体循环前的消除二、从血液循环进入靶部位1、促进毒物分布到靶部位的机制（毛细血管内皮的多孔性、专一化的膜转运、细胞期内的蓄积、可逆性细胞内结合）2、妨碍毒物分布到靶部位的机制（血浆蛋白结合、专一化屏障、贮存部位的分布、与细胞内结合蛋白结合、从细胞内排出）3、排泄与重吸收三、增毒与解毒：终毒物是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变，导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。主要有亲电子剂、自由基、亲和物、氧化还原反应物解毒作用： 无功能基团毒物的解毒 亲核物的解毒 亲电子剂的解毒 自由基的解毒 蛋白质毒素的解毒 解毒过程失败（解毒功能耗竭、解毒酶失活、某些结合反应可被逆转、解毒过程有时产生潜在有害副产物）靶分子的反应类型：非共价结合、共价结合、去氧反应、电子转移、酶促反应毒物对靶分子的影响1、 靶分子的功能失调2、 靶分子的结构破坏3、 新抗原形成毒作用影响因素：化学因素、机体因素、外源化学物与机体所处的环境条件、化学物的联合作用化学因素：取代基不同毒性不同，如CCL4CHCL3CH2CL2CH3CL异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是对位邻位间位，分子对称的不对称的同系物的碳原子数和结构的影响：从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，但超过9个碳原子后，由于其脂溶性随着碳原子数的增多而增加，水溶性下降，不利于经水相转运，在机体内易滞留于最先遇到的脂肪组织，不易于到达靶组织，对人体产生麻醉作用的危险反而减少脂水分配系数：化学物的脂水分配系数大表明它是脂溶性高，是亲脂性的，如DDT、四乙基铅。系数小表明它水溶性高，如砒霜机体因素：物种、品系及个体的遗传学差异（解剖、生理的差异，代谢的差异，修复能力的个体差异）宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响（健康状况、年龄、性别、营养条件）环境因素：1、 气象条件2、 季节或昼夜节律3、 动物笼养形式4、 外源化学物的接触特征和赋形剂（接触途径、接触持续时间、接触频率、溶剂或助溶剂）化学物的联合作用：一、非交互作用1、相加作用：他们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体产生效应的算术总和2、独立作用：各个外源化学物相互不影响彼此的毒性效应二、交互作用1、协同作用：外源化学物对机体产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强2、加强作用：一种化学物对器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒效应增强，称为加强作用3、拮抗作用:外源化学物对机体产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒效应的总和急性毒性：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后短期内所产生的毒作用及死亡。急性毒性实验的目的：3） 通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级4） 通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生损害的危险性5） 为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议6） 提供毒理学机制研究的初步线索急性毒性实验方法的要点经典的急性毒性实验：首选大鼠急性毒性替代实验：固定剂量法：高毒（LD502000）。急性毒性分级法：应用锯齿类，首选大鼠，从25、200、2000MG/KG体重3个固定剂量中选择一个剂量开始进行试验，根据结果判断：不需要进一步试验进行分级；下一个阶段以相同剂量的另一种性别试验；下一个阶段以较高或较低剂量水平进行；上-下移动法或阶梯法毒性作用观察：主要包括中毒体征及发生过程、体重和病理形态学变化、死亡情况和时间分布等，特别要注意有无震颤、惊厥、腹泻、嗜睡、昏迷等现象局部刺激试验：眼刺激（Draize试验）、皮肤刺激不适宜做皮肤刺激试验的情况第五节 根据结构与活性关系及理化特征推测可能有腐蚀性的物质（如PH11.5）第六节 在急性经皮试验显示很强系统毒性的物质第七节 在急性经皮毒性试验中染毒剂量达2000mg/kg仍未产生皮肤刺激体征的物质蓄积作用：是发生慢性毒作用的前提，外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮存的现象。当实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原型或其代谢产物时称为物质蓄积。如果在体积内不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用称为损伤蓄积实验期限主要取决于临床拟用药的期限，一般为临床用药的2-3倍。如临床用药为3天，长期毒性实验时间定为14天；临床用药为10天，长期实验期限为一个月；未限制的临床用药，才进行6个月的亚慢性毒性实验重复染毒毒性实验、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的目的：1、 观察长期接触受试物的毒效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制2、 观察长期接触受试物毒性作用的可逆性3、 研究重复受试物毒性作用的剂量-反应关系4、 确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据观察指标一般观察：进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状。实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标系统尸解和病理学组织学检查可逆性观察指标观察时间特异性指标及其他突变1、基因突变：指基因中DNA序列的变化。基因突变限制在一特定的部位也称为点突变，分为碱基置换和移码突变2、染色体畸变：指染色体的结构改变-缺失、重复、倒位、易位。3、非整倍体和多倍体（基因组突变）突变的后果体细胞突变：良性肿瘤：动脉硬化恶性转化：癌变、未知疾病细胞衰老：老化、未知疾病已分化的胚胎细胞受损：流产与死胎、癌变未分化的胚胎细胞受损：功能或结构畸形、流产与死胎生殖细胞突变显性致死：流产与死胎、胚胎综合征、功能或结构畸形隐性致死：生育功能障碍存活突变：生育功能障碍、遗传性疾病、基因负荷常用的致突变实验细菌回复突变实验（Ames试验）微核试验（MNT）染色体畸变分析姐妹染色单体交换试验果蝇伴性隐性致死试验显性致死试验程序外DNA合成试验单细胞凝胶电泳试验致突变试验中的一些问题1、 阴性和阳性对照的设立2、 体外试验的活化系统3、 致突变试验与致癌试验的关系4、 试验结果在毒理学安全性评价中的作用致癌的过程：引发（initiation）促长（promotion）发展（progression）最经典的促癌剂是佛波酯化学致癌机制：体细胞突变学说癌基因学说亲电子剂学说癌变多阶段学说表观遗传机制学说化学致癌物的分类一、根据对人类和动物致癌作用分类2、 组1：对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分3、 组2:2A对人类很可能是致癌物，但证据有限，对试验动物证据充分；2B对人类可能是致癌物，但证据有限，对试验动物证据也不充分或多人类致癌性证据不足，对试验动物证据充分4、 组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类5、 组4：人类可能非致癌物按化学致癌作用模式分类1、 遗传毒性致癌物：直接致癌物、间接致癌物、无机致癌物、2、 表观遗传毒性致癌物：促长剂、内分泌调控剂、免疫抑制剂、细胞毒剂、过氧化物酶体增殖剂、固态物质3、 未分类：二噁英化学致癌物筛查的基本方法 定量构效关系分析 遗传毒性实验 细胞恶性转化实验 哺乳动物致癌试验：长期致癌试验（终身试验）短期致癌试验（有限动物试验） 促癌剂的检测 转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用 人群肿瘤流行病学研究发育毒理学研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局以及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等畸形（malformation）指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷能引起畸形的环境因子叫致畸物或致畸原，致畸物引起畸形的过程个特性叫做致畸作用和致畸性变异：是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的差异发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响，主要表现为：a. 发育生物体死亡b. 生长改变：生长迟缓c. 结构异常：畸形d. 功能缺陷：免疫、智力方面的异常e. 出生缺陷：畸形和功能缺陷f. 不良妊娠结局：死胎、死产发育毒性作用的影响因素：敏感期、遗传类型、剂量、母体毒性。发育各阶段一、 着床前期二、 器官形成期：最容易引起畸形，也叫致畸敏感期三、 胎儿期四、 围生期和出生后的发育期母体毒性：是指化学物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡母体毒性与发育毒性的关系： 具有发育毒性，但无母体毒性，表示发育毒性有特定的机制，与母体毒性无关。如沙利度胺，这类化学物最容易被忽视也最危险 出现发育毒性也出现母体毒性，如乙醇和可卡因 具有母体毒性，但不具有致畸作用 在一定剂量下，既无母体毒性也不表现发育毒性父源性暴露可以引起的子代发育异常包括流产、死胎、低出生体重、畸形、功能障碍，甚至可能与儿童期肿瘤有关致畸（发育毒性）作用机制c、 基因突变与染色体畸变d、 干扰基因表达e、 细胞损伤与死亡f、 干扰细胞-细胞交互作用g、 通过胎盘毒性引起发育毒性h、 感染母体稳态动物发育毒性试验为了进行生殖发育毒性实验设计方便，将连续、完整的生殖发育过程细分为以下6个阶段（4） 从交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育与成熟、交配行为、受精（5） 从受孕到着床：检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前发育、着床（6） 从着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能，胎体发育、主要器官形成（7） 从硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能，胎体的发育与生长、器官的发育与生长（8） 从出生到断乳：检查成年雌性的生殖功能，新生仔对宫外环境的适应性、断乳前的发育与生长（9） 从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长、对独立生活的适应、达到完全的性功能三段生殖毒性实验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一阶段大致相当于两个阶段I段：生育力和早期胚胎发育毒性实验（一般生殖毒性实验）II段：胚体-胎体毒性实验（致畸实验）III段：出生前后发育实验（围生期毒性实验）毒理基因组学是研究生物体的整个基因如何对环境有害因素发生反应的一门新兴学科，研究涉及的有害环境包括化学因素（化学物、混合化学物）、物理因素（电离与非电离辐射、噪声、异常气温）和生物因素（细菌、病毒等）毒理基因组学的基本任务是利用人类基因组的资料，帮助筛选和鉴别潜在的环境毒物，并在基因组水平上阐明毒作用发生的机制。毒理基因组学的研究目标包括近期目标和远期目标1、 近期目标是确定某种有害因素的反应基因用于毒理学和相关疾病的研究2、 远期目标是建立全基因组与蛋白质组毒理反应知识库，并在此基础上开辟以芯片技术和生物信息技术为特征的数字毒理学毒理基因组学研究的技术平台一、基因组学与转录组学技术平台差异显示反转录PCR技术基因表达序列分析微阵列分析RNA干涉技术单核苷酸多态性检测二、蛋白质组学技术平台双向凝胶电泳生物质谱技术三、代谢组学技术平台磁共振色谱-质谱联用技术四、生物信息学 生物学数据库 、生物信息学分析方法 应用软件管理毒理学是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和试验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。毒理学安全性评价的基本内容毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前尽可能地收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质。不同阶段的毒理学试验项目第一阶段试验：包括急性毒性实验和局部毒性实验。主要测定LD50、LC50第二阶段试验：包括重复剂量毒性实验、遗传毒性实验与发育毒性实验第三阶段实验：包括亚慢性毒性实验、生殖毒性实验和毒动学实验第四阶段实验：为慢性毒性实验和致癌试验1) 人群暴露资料安全性评价需注意的问题1、 毒理学安全性评价是管理毒理学的一部分，在对受试物进行毒理学安全性评价时一定要遵循有关机构的规范和指南2、 安全性评价赢进行质量控制，全面贯彻执行GLP，这是实现国内外实验室之间数据通用的基础3、 在实验设计和实施时注意贯彻3R原则，即替代、减少和优化4、 毒理学安全性评价实验主要是对受试物的毒效应的筛选，在必要时应进行靶器官毒理学研究，进一步研究毒作用模式和机制研究5、 毒理学安全性评价的结果可得到受试物毒作用的NOAEL和LOAEL，以NOAEL作为阈值的近似值毒理学安全性评价和健康危险度评定是管理毒理学的基础危险性分析1、 危害识别2、 危害表征3、 暴露评定：是指评价机体、系统或人群对一种因子的评价暴露评价的基本要素：暴露评定有一些共同的要素：在关注的时期内暴露于特定浓度的人群、暴露剂量、重要来源、路径和行为对暴露和剂量的贡献。综合的暴露评估的内容可能包括：（1）暴露：路径，途径和频率关注的期间、分布（2）剂量（3）原因（4）变异（5）不确定性4、危险度表征5、危险性管理6、危险性交流血液毒理学第三节 外源化学物对血液的损害作用 造血作用 血液毒性 红细胞毒理学2、 对红细胞生成的影响：铁粒幼细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、继发性贫血3、 对血红蛋白呼吸功能的影响4、 对红细胞存活期的影响白细胞毒理学对粒细胞生成的影响对粒细胞功能的影响中毒性白血病免疫毒理学免疫抑制超敏反应自身免疫生殖毒理学是生殖医学与毒理学结合而形成的一门重要交叉学科，主要研究对生殖系统产生损害作用的原因、机制和后果。这些损害作用包括生殖器官、相关的内分泌系统和妊娠结局的改变，表现为对性成熟、配子发生及其转运、性周期、性行为、受精、着床、胚胎形成与发育、妊娠、分娩和哺乳等的不良影响或依赖于生殖系统完整性的其他功能的改变雄性生殖能力检测与评价1、 雄性生殖毒性检测方法：特异性观察终点主要包括：睾丸、附睾、精囊、前列腺和垂体等器官的重量，答题检查和组织病理学观测，精子数量和质量评价，交配时雄性动物爬上、插入、射精等行为，LH、FSH、T等激素水平，睾丸下降，包皮分离，精子生成量等2、 精液分析与精子评价：重要参数包括精子计数、形态学及其活率3、 雄激素及其受体4、 睾丸功能研究雌性生殖功能检测与评价雌性生殖毒性检测方法一代和多代生殖毒性实验：一代即亲代（F0、P）子一代（F1）子二代（F2）雌激素及其受体：血清雌激素水平或对靶器官的雌激素效应是评价卵泡正常功能的指标。E2的生物合成及其通过卵泡代谢产物为雌酮和雌三醇，是评价生殖过程的另一指标。卵泡功能研究生殖危险度评价方案I段：生育率和雌雄生殖功能研究，主要评价受试物对配子的发育与成熟、交配行为、受精、着床期的有害影响，即对A期（交配前至妊娠期）和B期（妊娠至着床期）生殖功能的评价II段：发育毒理学和畸胎学研究（胚胎-胎儿毒性实验或致畸实验），主要评价受试物对胚胎发育与主要器官形成、胎儿和器官生长发育的有害影响，即对C期（着床至硬腭闭合期）和D期（硬腭闭合至怀孕末期）生殖功能的评价III段：围产期和出生后毒性实验，主要评价受试物对胚胎与胎儿的生长发育、断奶前后子代的生长发育直至成熟的有害影响，及对CDEF期的生殖功能的评价神经毒理学是神经系统毒理学的简称，是研究外源化学物对神经系统各部分所引起的结构和功能损害作用的一门学科神经系统损伤可分为结构改变、功能改变和行为改变一、结构改变1、 缺氧性损伤2、 毒物特异性损害：中枢神经系统损伤（铅中毒可引起智力低下和中毒性脑病）；周围神经系统损伤（有机磷，丙烯酰胺）二、 功能改变三、 行为改变神经毒性作用机制1、 神经递质与神经毒性2、 通道与神经毒性（Na+通道、Ca+通道）3、 受体信号转导与神经毒性4、 神经胶质细胞与神经毒性5、 细胞骨架与神经毒性神经和行为毒理学研究方法与评价一、 动物神经系统疾病模型：帕金森动物模型和迟发性神经病模型二、 学习和记忆功能测试1、 人体试验（数字广度试验、指向记忆、联想学习、数字译码试验、视觉保留试验、图像自由回忆、无意义图形再认、人像特点联系回忆）2、 动物试验（小鼠Y型迷宫试验、小鼠跳台试验、小鼠避暗试验、小鼠穿梭箱试验、小鼠水迷宫试验）3、 感觉运动功能测试呼吸系统毒物1、 气体和蒸汽2、 气溶胶3、 纤维4、 细微或超微粒子以及纳米粒子呼吸系统对外源化学物的毒性反应一、 急性损伤1、 呼吸道损伤2、 肺水肿3、 坏死二、 变态反应三、 慢性损伤1、 肺纤维化2、 肺气肿3、 哮喘4、 肺肿瘤四、 肺损伤的适应1、 细胞的增值与修复2、 代谢防御肝脏毒理学是利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。短期暴露化学性肝毒物可引起肝细胞内脂质蓄积、肝细胞坏死、肝功能障碍等，而长期暴露化学性肝毒物可引起肝硬化与瘤样改变肝对外源化学物的毒性反应1、 肝细胞死亡、2、 脂肪变性3、 胆汁淤积4、 肝窦状隙损害5、 肝纤维化与肝硬化6、 肝癌变肾脏清除率（C）是肾脏在单位时间内（每分钟）将多少（毫升）血浆中的某物质清除出去C=UV/P中毒性肾损伤的部位1、 肾小球损伤2、 肾近曲小管损伤3、 远曲小管及集合管损伤肾脏疾病分类1、 免疫介导肾小球疾病2、 直接肾小球损伤3、 急性肾小管损伤4、 急性间质性损伤5、 慢性间质性损伤肾脏的毒性作用机制1、 细胞死亡2、 活性代谢中间产物3、 细胞容积和离子内稳态4、 细胞骨架和细胞极性5、 钙的内稳态肾损伤的监测与评价一、 整体试验1、 肾脏浓缩-稀释试验2、 尿成分的改变（尿蛋白、尿糖、尿酶）3、 肾小球率过滤测定集中常见的肾性毒物1、 汞：水俣病2、 镉：痛痛病3、 氯仿：4、 四氟乙烯5、 溴化苯心血管疾病1、 心肌损害2、 心绞痛3、 慢性缺血性心理衰竭心血管毒物：悬浮颗粒、吸烟产生的尼古丁及其他有害物质、多环芳烃、电离辐射、丙烯醛、一氧化碳、氮氧化物、金属、砷、农药、臭氧。心血管毒性的功能学检测：1、 心血管功能检测：心电图、心电向量图、超声心动图。2、 心脏血管细胞功能检测：酶活性改变、细胞膜功能结构的改变。皮肤毒作用一、 接触性皮炎1、 刺激性皮炎2、 化学烧伤3、 变态反应性皮炎二、光毒理学1、 电磁辐射的不良反应2、 光敏作用三、 座疮四、 色素异常五、 肉芽肿六、 荨麻疹七、 中毒性表皮溶解坏死八、 皮肤肿瘤（辐射、多环芳烃、砷）皮肤毒理学研究方法和评价1、 皮肤粘膜刺激试验2、 皮肤致敏试验3、 光毒性和光敏试验第一章绪论1、毒理学主要分为三个研究领域：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学。010012、如何理解毒理学的科学性与艺术性？01003毒理学既是一门学科，又是一门艺术。其科学性体现在观察和收集资料方面，而艺术性则体现在利用这些资料预测人群和动物种群的暴露结局方面。大多数情况下，这两方面都是相互联系的，因为前者所观察到的事实和收集到的数据被用于外推并形成假设，以便对尚不了解或了解甚少的外源化学物的损害作用进行解释。3、毒理学科学的未来发展趋势：01008从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学科）；从体内试验到体外实验；从构效关系到定量构效关系；从定性毒理学到定量毒理学；从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）到人体（群体、个体）；从观察现象、探明机制到科学规范管理4、替代法又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。5、描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及其相互关系：01001描述毒理学工作者直接关注的毒性鉴定，以期为安全性评价和危险度管理提供信息；描述毒理学研究还可为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为发展机制毒理学作出贡献，这些研究成果也是管理毒理学工作者进行危险度评定的关键内容；机制毒理学工作者的研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制；管理毒理学工作者的主要职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全。第二章毒理学基本概念1、选择性毒性有哪些不同的水平，简述其原因和意义？02018选择性毒性可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：物种和细胞学差异；不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；不同组织器官对化学物质亲和力的差异；不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。2、生物学标志可以分为：暴露生物学标志；效应生物学标志；易感生物学标志。020193、毒理学一般将动物试验按染毒期限分成4个范畴：急性；亚急性；亚慢性；慢性毒性试验020214、简述毒效应谱和毒作用的类型02017毒效应谱：机体对外源化学物的负荷增加；意义不明的生理和生化改变；亚临床改变；临床中毒；甚至死亡。毒作用的类型：速发性或迟发性作用；局部或全身作用；可逆或不可逆作用；超敏反应5、简述毒理学主要研究方法及其优缺点：02027-表2-36、为什么要研究剂量-反应关系，简述其前提和意义02022前提：所研究的反应是由化学物接触引起的；反应的强度与剂量有关；要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段意义：有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。7、简述主要的毒性参数和比较剂量-反应关系的指标02028毒性参数：致死剂量或浓度：绝对致死剂量或浓度、半数致死剂量或浓度、最小致死剂量或浓度、最大非致死剂量或浓度；观察到有害作用的最低水平；未观察到有害作用水平；观察到作用的最低水平；未观察到作用水平；阀值；安全限值比较剂量-反应关系的指标：急性毒作用带；慢性毒作用带8、一般认为哪些毒性作用有阀值，哪些毒性作用无阀值？02029目前，一般认为，外源化学物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量-反应关系是有阀值的（非零阀值），而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量-反应关系是否存在阀值尚没有定论，通常认为是无阀值（零阀值）。9、剂量-反应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何？02025竖直直线，人体或实验动物对外源化学物易感性完全相同；S形曲线，人体或实验动物对外源化学物的易感性成正态分布；非对称S形，个体对外源化学物的易感性成偏态分布。第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化1、生物转运方式：03039主动转运：指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。被动转运：简单扩散：化学物质顺浓度梯度从膜的一侧转运到另一侧的过程