早产新生儿血清胆红素和儿童期肥胖的相关性分析_叶洪舟.pdf

of prematurity and caffeine treatment response:role of adenosine re-ceptor polymorphisms:genetic basis of apnoea of prematurity J Acta Paediatr，2012，101(1):e299e303.13Yoder B，Thomson M，Coalson J.Lung function in immature ba-boons with respiratory distress syndrome receiving early caffeine ther-apy:a pilot study J Acta Paediatr，2005，94(1):9298.14Schmidt B，oberts S，Davis P，et al.Caffeine therapy for apneaof prematurity J N Engl J Med，2006，35(4):21122121.15唐晓艳，王丹华.咖啡因在新生儿中的应用进展 J 中国新生儿科杂志，2014，29(5):343346.16Schmidt B，oberts S，Davis P，et al.Caffeine for Apnea of Prema-turity Trial Group.Longterm effects of caffeine therapy for apnea ofprematurity J N Engl J Med，2007，357(1):18931902.17Aranda JV，Beharry K，Valencia GB，et al.Caffeine impact onneonatal morbidities J J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23(Suppl 3):2023.18Mohammed S，Nour I，Shabaan AE，et al.High versus lowdosecaffeine for apnea of prematurity:a randomized controlled trial J Eur J Pediatr，2015，174(7):949956.19Scanlon JE，Chin KC，Morgan ME，et al.Caffeine or theophylline forneonatal apnoeaJArch Dis Child，1992，67(1):425428.收稿日期:2020-11-02本文编辑:徐强儿童保健/论著早产新生儿血清胆红素和儿童期肥胖的相关性分析叶洪舟1，朱焰1，袁琛1，施明杰1，王帆21.湖州市第一人民医院儿科，浙江 湖州 313000;2.湖州市妇幼保健院浙江湖州新生儿科通信作者:朱焰，Email:xtnuli 摘要:目的探讨早产新生儿血清胆红素与儿童期肥胖的相关性。方法收集 2018 年 1 月2020 年 12 月湖州市第一人民医院的儿童出生时血清总胆红素(TSB)，血清结合胆红素(CB)、血清非结合胆红素(UCB)及儿童 7 岁时的身高体质量信息并计算体质指数(BMI)。采用多元线性回归模型分析新生儿 TSB 水平与 7 岁时 BMI 的线性关系。采用 logistic 回归分析模型筛选儿童期肥胖的独立危险因素。结果出生体质量3 000 g 的儿童中，TSB10 mg/dl 组儿童占比最高(P0.05)。出生胎龄为2831 周的儿童，TSB10 mg/dl 组儿童占比最高(P0.05)。阴道产的儿童中，TSB10 mg/dl 组儿童占比最高(P0.05)。未校正时，新生儿 TSB 每升高 1 mg/dl，7 岁儿童 BMI 升高 0.81 kg/m2(=0.81，95%CI:0.310.91，P0.001);当校正出生体质量时，新生儿 TSB 每升高 1 mg/dl，7 岁儿童 BMI 升高 0.62 kg/m2(=0.62，95%CI:0.220.89，P0.001);当进一步校正出生胎龄、分娩方式时，新生儿 TSB 每升高 1 mg/dl，7 岁儿童 BMI 升高 0.47 kg/m2(=0.47，95%CI:0.21 0.78，P0.001)。未校正时，新生儿 TSB 是 7 岁儿童肥胖风险危险因素 O=0.58，95%CI(1.28，1.91)，P0.001;当校正出生体质量时，新生儿 TSB 是 7 岁儿童肥胖风险危险因素 O=0.65，95%CI(1.32，1.83)，P0.001;当进一步校正出生胎龄、分娩方式时(模型 3)，新生儿 TSB 是 7 岁儿童肥胖危险因素 O=1.77，95%CI(1.29，1.94)，P0.001。未校正时，新生儿UCB 是 7 岁儿童肥胖危险因素 O=1.83，95%CI(1.41，1.96)，P=0.019;当校正出生体质量时，新生儿 UCB 是 7 岁儿童肥胖危险因素 O=1.92，95%CI(1.58，1.97)，P0.05;当进一步校正出生胎龄、分娩方式时，新生儿 UCB 是 7 岁儿童肥胖独立危险因素 O=1.94，95%CI(1.61，1.98)，P0.05。结论早产新生儿血清胆红素水平与儿童七岁时 BMI 正相关。新生儿血清胆红素和非结合胆红素是儿童期肥胖的独立危险因素。关键词:早产;新生儿胆红素;肥胖中国图书分类号:722.1文献标识码:B文章编号:1001-4411(2023)03-0469-04;doi:10.19829/j.zgfybj.issn.10014411.2023.03.022既往研究1 显示，肥胖症的发病率急剧上升，已经构成了全球极大的公共卫生威胁。在 1975 年，全球的肥胖的流行率在男性中约为 3%，在女性中约为 6%2;而到 2014 年，男女性肥胖的流行率已经分别高达 11%和 15%3，糖尿病和其他慢性病是肥胖的主要危险因素4。同时，儿童超重肥胖率也不断攀升，对全球近 1.3 亿儿童青少年(519 岁)研究显示，男、女生肥胖率分别从 1975 年的 0.9%和0.7%增加至 2016 年的 7.8%和 5.6%5。在2016 年，大约有 4 100 万 5 岁以下的儿童超重或肥胖6。据估计，在 2010 年，全球超重肥胖已导致 340 万人死亡，占寿命损失的 3.9%和伤残调整寿命年的 3.8%。10%的学龄儿童(517 岁)儿童可能超重，且在这些超重的孩子中，四分之一是肥胖的7。儿童时期的肥胖流行可能会持续到成年，大大增加肥胖相关疾病的发病率及医疗负担8。肥胖的特点是氧化应激增强和低水平的全身炎症。既往研究9 发现，胆红素是一种有效的内源性抗氧化剂和细胞保护剂，具有抗炎作用。生理水平的血清胆红素可以预防氧化应激相关的疾病10。已有研究1113 显示，胆红素浓度可能与肥胖风险呈负相关。然而，这些研究仅探讨了胆红素生理水平与肥胖的关系，没有高胆红素暴露相关的研究结果。新生儿黄疸是一种常见的临床表现，新生儿的血清胆红素水平往往高于其他任何时期，同时早产新生儿黄疸较足月新生儿多。另外，胆红素对发育中的神经组织有毒性作用，血清胆红素的升高与神经功能障碍有关14。神经功能发育障碍可能增加患儿肥胖风险。但是，新生儿高血清胆红素水平与儿童964中国妇幼保健2023 年 2 月第 38 卷第 3 期Maternal and Child Health Care of China.February 2023，Vol.38，No.3期肥胖风险之间的关系尚不清楚。本研究旨在早产新生儿中探讨血清胆红素与儿童肥胖的相关性。现将研究结果报道如下。1资料与方法1.1资料来源纳入 2018 年 1 月2020 年 12 月在湖州市第一人民医院儿科就诊的 382 例儿童。纳入标准:年龄7 岁;早产儿(28 周出生胎龄37 周);保留完整的出生时血清胆红素测量值;保留完整的 7 岁时的身高体质量记录;监护人同意参与本研究并签署知情同意书。1.2方法收集儿童出生时血清总胆红素(TSB)、血清结合胆红素(CB)、血清非结合胆红素(UCB)及儿童 7 岁时的身高体质量信息并计算体质指数(BMI)。肥胖定义为 BMI 超过 95%以上相同年龄和同性别的儿童。收集儿童母亲相关的围生期因素，包括分娩年龄(2034 岁和35 岁)、母亲吸烟(怀孕期间每天抽 0 支、119 支及 20 支)、怀孕期间高血压疾病(无、轻度、中度及重度)、孕妇孕期 BMI(18.5 kg/m2，18.5 25 kg/m2及25 kg/m2)及怀孕期间 BMI 增加值(3 kg/m2、3 6 kg/m2及 6 kg/m2)。收集儿童的相关信息，包括性别(男性和女性)、分娩方式(阴道顺产、剖宫产等)、分娩重量(3 000 g 和3 000 g)及喂食方法(仅限母乳、纯奶粉、混合喂养及未知)等。1.3统计学分析分类变量以例数(百分比)的形式表示，采用2检验。采用多元线性回归模型分析新生儿 TSB 水平与 7 岁时 BMI 的线性关系。采用logistic回归模型分析新生儿 TSB 与 7 岁时儿童肥胖的相关性。采用 SAS 9.2(SAS，美国)软件进行统计分析。2结果2.1研究对象基本资料见表 1。表 1研究对象基本资料 例(%)TSB(mg/dl)TSB5(127 例)5TSB10(128 例)TSB10(127 例)2值P 值出生体质量(g)3 00020(15.75)32(25.00)36(28.35)6.1030.053 000107(84.25)96(75.00)91(71.44)性别男60(47.24)63(49.22)71(55.90)2.0950.05女67(52.76)65(50.78)56(44.09)出生胎龄(周)283134(26.77)42(32.81)53(41.73)6.4330.05323471(55.91)70(54.68)63(49.61)1.1400.05343720(15.75)16(12.50)11(8.66)2.9620.05喂食方法纯母乳32(25.20)28(21.88)33(25.98)0.6590.05纯奶粉61(48.03)59(46.09)71(55.91)2.7500.05混合喂养34(26.77)41(32.03)23(18.11)6.6020.05母亲分娩年龄(岁)2034121(95.28)120(93.75)117(92.13)1.0700.05356(4.72)8(6.25)10(7.87)分娩方式阴道顺产27(21.26)45(35.16)51(40.16)11.1590.05剖宫产100(78.74)83(64.84)76(59.84)根据 382 例儿童出生的血清总胆红素的三分位数水平分为 3 组:5 mg/dl 组共 127 例，5 10 mg/dl组共 128 例，10 mg/dl 组共 127 例。对 3 组儿童的基本资料进行统计分析发现，出生体质量3 000 g 的儿童中，TSB 10 mg/dl 组儿童最高(28.35%)，5TSB10 mg/dl 组次之(25.00%)，TSB5 mg/dl074中国妇幼保健2023 年 2 月第 38 卷第 3 期Maternal and Child Health Care of China.February 2023，Vol.38，No.3组最低(15.75%)，差异有统计学意义(P0.05)。出生胎龄为 2831 周的儿童，TSB10 mg/dl 组儿童最 高(41.73%)，5 TSB 10mg/dl 组 次 之(32.81%)，TSB5 mg/dl 组最低(26.77%)，差异有统计学意义(P 0.05)。阴道顺产的儿童中，TSB10 mg/dl 组儿童最高(40.16%)，5TSB 10 mg/dl组次之(35.16%)，TSB 5 mg/dl 组最低(21.26%)，差异有统计学意义(P0.05)。2.2早产新生儿血清胆红素与 7 岁儿童 BMI 相关性线性回归分析早产新生儿血清胆红素与 7 岁儿童BMI 的相关性发现，未校正时(模型 1)，新生儿血清胆 红 素 每 升 高 1 mg/dl，7 岁 儿 童 BMI 升 高0.81 kg/m2(=0.81，95%CI:0.31 0.91，P 0.001);当校正出生体质量时(模型 2)，新生儿血清胆 红 素 每 升 高 1mg/dl，7 岁 儿 童 BMI 升 高0.62 kg/m2(=0.62，95%CI:0.22 0.89，P 0.001);当进一步校正出生胎龄、分娩方式时(模型 3)，新生儿血清胆红素每升高 1 mg/dl，7 岁儿童BMI 升高0.47 kg/m2(=0.47，95%CI:0.21 0.78，P0.001)。见表 2。表 2早产新生儿血清胆红素与 7 岁儿童 BMI 相关性组别 值95%CIP 值模型 10.810.310.910.001模型 20.620.220.890.001模型 30.470.210.780.0012.3早产新生儿血清总胆红素与 7 岁儿童肥胖的相关性线性回归分析早产新生儿血清胆红素与 7 岁儿童肥胖风险的相关性发现，未校正时(模型 1)，新生儿血清胆红素每升高 1 mg/dl，7 岁儿童肥胖风险升高 58%O=0.58，95%CI(1.28，1.91)，P0.001;当校正出生体质量时(模型 2)，新生儿血清胆红素每升高 1 mg/dl，7 岁儿童肥胖风险升高65%O=0.65，95%CI(1.32，1.83)，P 0.001;当进一步校正出生胎龄、分娩方式时(模型 3)，新生儿血清胆红素每升高 1 mg/dl，7 岁儿童肥胖风险升高 77%O=1.77，95%CI(1.29，1.94)，P0.001。见表 3。表 3早产新生儿血清胆红素与 7 岁儿童肥胖风险相关性组别O 值95%CIP 值模型 11.581.281.910.001模型 21.651.321.830.001模型 31.771.291.940.0012.4早产新生儿血清非结合胆红素与 7 岁儿童肥胖的相关性线性回归分析早产新生儿血清非结合胆红素与 7 岁儿童肥胖风险的相关性发现，未校正时(模型 1)，新生儿血清非结合胆红素每升高 1 mg/dl，7 岁儿童肥胖风险升高 83%O=1.83，95%CI(1.41，1.96)，P 0.05;当校正出生体质量时(模型 2)，新生儿血清非结合胆红素每升高 1 mg/dl，7 岁儿童肥胖风险升高 92%O=1.92，95%CI(1.58，1.97)，P0.05;当进一步校正出生胎龄、分娩方式时(模型 3)，新生儿血清非结合胆红素每升高 1 mg/dl，7 岁儿童肥胖风险升高 94%O=1.94，95%CI(1.61，1.98)，P0.05。见表 4。表 4早产新生儿血清非结合胆红素与7 岁儿童肥胖风险相关性组别O 值95%CIP 值模型 11.831.411.960.05模型 21.921.581.970.05模型 31.941.611.980.053讨论本研究首先根据 382 例儿童出生的血清总胆红素的三分位数水平将儿童分为 3 组:5 mg/dl 组共127 例，5 10 mg/dl 组共 128 例，10 mg/dl 组共127 例。通过 3 组儿童的临床基本资料组间比较后发现，在不同组别之间，低体质量新生儿比例，出生胎龄和生产方式之间存在差异。本研究认为，这些因素可能对新生儿胆红素产生影响。在进行胆红素与儿童期肥胖之间的相关性时，属于潜在混杂因素。因此，在后续分析中，我们对新生儿低体质量、出生胎龄及生产方式进行了校正。本研究通过线性回归分析发现早产新生儿的血清总胆红素水平与 7 岁儿童的 BMI呈显著的正相关，随着新生儿血清总胆红素的升高，儿童 BMI 呈上升的趋势。本研究通过 logistic 回归分析发现，新生儿血清胆红素和非结合胆红素是儿童期肥胖的独立危险因素。既往有研究报道血清胆红素具有抗炎作用，并能降低肥胖相关氧化应激反应和全身炎症15。胆红素对体质量的影响一直存在争议。在一些研究中，胆红素的抗炎作用被用来解释胆红素浓度与肥胖的负相关1618。也有研究表明长期高水平胆红素可以导致肥胖风险增加。这些研究多在成人中进行，并且仅探讨了胆红素生理水平与肥胖的关系，没有高胆红素暴露相关的研究结果。因此，这些研究对于早产新生儿胆红素水平和儿童期肥胖相关性研究提供的参考意义有限。胆红素水平过高往往与神经毒性的风险增加有关，可引起脑瘫和其他类型的疾病和神经发育障174中国妇幼保健2023 年 2 月第 38 卷第 3 期Maternal and Child Health Care of China.February 2023，Vol.38，No.3碍1920。当胆红素的高水平超过人血白蛋白的结合能力时，则未结合的胆红素可以穿过血脑屏障，引发神经毒性，对儿童的神经系统发育以及身体发育产生影响21。因为早产新生儿的血脑屏障往往并不成熟且人血白蛋白的合成能力低下，造成非结合胆红素水平可能偏高，穿过血脑屏障的可能性更高，早产儿比足月儿有较高的胆红素诱发神经毒性的风险。而研究2223 表明，患有神经发育障碍的儿童通常少做体育锻炼，多有生活障碍(例如，缺乏对食物摄入的控制，持续短时间睡眠)等，同时患有神经发育障碍儿童通常处于高压力下，患肥胖症的风险更高24。新生儿血清胆红素水平可能通过对神经发育的不良影响从而增加儿童期肥胖风险。这还需要进一步比较高胆红素伴神经发育障碍患儿和高胆红素不伴神经发育障碍患儿证实。本研究也有一定的局限性。首先，研究纳入的样本量有限，对于研究结论的验证需要更大样本量的研究更进一步讨论。其次，本研究仅用 7 岁时肥胖水平代替儿童期肥胖，收集的身高体质量水平无法保证每个年龄段都有充足的样本量。最后，本研究在分析儿童期肥胖的危险因素时未将儿童期的饮食情况纳入校正，对结果的分析可能存在一定的偏移。综上所述，早产新生儿血清总胆红素水平与儿童肥胖风险呈显著正相关，随着新生儿血清总胆红素和非结合胆红素水平升高，儿童肥胖风险增加。参考文献 1Collaborators GBDO，Afshin A，Forouzanfar MH，et al.Healtheffects 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