尤瑞克林在前循环急性大血管...栓术后的应用及对预后的影响_张昊.pdf

安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）尤瑞克林在前循环急性大血管闭塞性卒中机械取栓术后的应用及对预后的影响张昊，高立功，谭文刚，冯文献，于广周作者单位：驻马店市中心医院神经内三科，河南 驻马店463000摘要：目的 探究尤瑞克林在前循环急性大血管闭塞性卒中（ALVOS）病人机械取栓术后的应用及对预后的影响。方法 选取2018年8月至2020年12月驻马店市中心医院入院就诊的ALVOS病人74例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各37例。对照组采用机械取栓法治疗，观察组在对照组基础上加用尤瑞克林治疗14 d，比较两组血液流变学、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素（Cys）-C、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、日常生活能力评定（Barthel指数）及90 d病死率。结果 治疗前，两组病人血液流变学指标 血浆黏度（PV）、全血低切黏度（LWBV）、全血高切黏度（HWBV）、纤维蛋白原（FIB）、Hcy、Cys-C、MMP-9、hs-CRP、IL-6、TNF-水平比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组 PV（1.370.41，1.740.52）mPs/s、LWBV（3.681.05，4.331.17）mPs/s、HWBV（6.351.38，8.751.59）mPs/s、FIB（249.5521.69，289.6226.48）g/L、Hcy（11.362.68，17.593.24）mol/L、Cys-C（0.810.21，1.260.29）mg/L、MMP-9（246.3322.98，282.5725.54）g/L、hs-CRP（10.212.25，14.472.68）mmol/L、IL-6（8.452.78，13.613.37）ng/L、TNF-（7.542.30，11.733.18）ng/L较治疗前均显著降低（P0.05），且观察组上述指标改善程度明显优于对照组（P0.05）；治疗后24 h、治疗后7 d、治疗后90 d，两组NHISS评分24 h（10.412.26，11.352.51）分、7 d（5.291.34，7.921.58）分和90 d（1.620.52，1.950.58）分较治疗前明显改善（P0.05），且观察组治疗后7 d、治疗后90 d NHISS评分低于对照组（P0.05）；治疗后、治疗后90 d，两组Barthel指数（73.5515.24，59.6412.67）分和90 d（78.6314.47，62.3013.15）分较治疗前明显改善（P0.05），且观察组Barthel指数高于对照组（P0.05).After treatment,PV(1.370.41,1.740.52)mPs/s,LWBV(3.681.05,4.331.17)mPs/s,HWBV(6.351.38,8.751.59)mPs/s,FIB(249.5521.69,289.6226.48)g/L,Hcy(11.362.68,17.593.24)mol/L,Cys-C(0.810.21,1.260.29)mg/L,MMP-9(246.3322.98,282.5725.54)g/L,hs-CRP(10.212.25,14.472.68)mmol/L,IL-6(8.452.78,13.613.37)ng/L and TNF-(7.542.30,11.733.18)ng/L in both groups were significantly lower than before treatment(P0.05),and the improvement of the above indices in the observation group was significantly better than that in the control group(P0.05).The NIHSS scores 24 h(10.412.26 vs.11.352.51)points,7 d(5.291.34 vs.7.921.58)points,90 d(1.620.52 vs.1.950.58)points in the two groups were significantly improved compared with the pretreatment scores(P0.05),and the NIHSS score was lower in the observation group at 7 d and 90 d after treatment than in the control group(P0.05).After treatment and 90 d after treatment,the Barthel index(73.5515.24 vs.59.6412.67)points,90 d(78.6314.47 vs.62.3013.15)points scores in both groups were significantly improved compared with those before treatment(P0.05),and the Barthel index in the observation group was higher than that in the control group(P0.05），均衡可比。本研究符合 世界医学协会赫尔辛基宣言 相关要求。1.2纳入标准与排除标准纳入标准：病人符合ALVOS的诊断标准6；年龄80岁；首次发病；处于机械取栓时间窗内；病人或其近亲属知情同意。排除标准：取栓后出现感染、出血者；出血性疾病；伴有严重心、肝、肾等功能不全；凝血功能障碍；恶性肿瘤；既往颅内出血、颅内动脉瘤或颅内动静脉畸形史；精神异常，无法配合检查者；本研究药物禁忌者。1.3治疗方法病人入院后完善各项检查，综合评估符合机械取栓适应证，局麻下进行数字减影血管造影技术检查，寻找责任血管病评估侧支循环，再使用Solitaire支架（美国EV3）取栓，取栓后两组病人根据病情给予调整血压、稳定斑块等常规治疗。观察组在上述基础上给予注射用尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司，批号 H20052065，批次312012151）0.15 PNA单位，溶于100 mL生理盐水静脉滴注，每日1次，治疗14 d。1.4观察指标血液流变学指标，治疗前后采用SA-5600全自动血液流变仪（北京赛科希德科技股份有限公司）检测血浆黏度（PV）、全血低切黏度（LWBV）、全血高切黏度（HWBV）、纤维蛋白原（FIB）。血清血指标，治疗前后检测病人血清同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素（Cys）-C、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子 （TNF-）水平，其中 Hcy采用酶循环法检测，试剂盒购自中生北控生物科技股份有限公司，Cys-C采用胶乳增强免疫投射比浊法检测，试剂盒购自济南百博生物技术股份有限公司，MMP-9、IL-6、TNF-采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，hs-CRP采用免疫比浊法检测，试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司。神经功能情况，分别于治疗前、治疗后2 h、治疗后24 h、治疗后7 d及治疗后90 d时采用美国国立卫生研究院卒中量表（NHISS）评价病人神经功能情况7。410安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）日常生活能力评价，分别于治疗前、治疗后、治疗后 90 d 时采用日常生活能力评定（Barthel 指数）评价病人日常生活能力8。记录尤瑞克林应用期间的不良反应和治疗后90 d病死率。1.5统计学方法采用软件SPSS 17.0分析处理数据，服从正态分布的计量资料以x s表示，组间比较采用t检验；重复测量资料采用重复测量资料方差分析；计数资料以例（%）表示，采用2检验，以P0.05）；治疗后，两组 PV、LWBV、HWBV 及 FIB 较治疗前均显著改善（P0.05），观察组上述指标改善程度明显优于对照组（P0.05）；治疗后，两组Hcy、Cys-C、MMP-9较治疗前均显著改善（P0.05），观察组上述指标改善程度明显优于对照组（P0.05）；治疗后，两组hs-CRP、IL-6、TNF-较 治 疗 前 均 显 著 改 善（P0.05），观察组上述指标改善程度优于对照组（P0.05）；治疗后24 h、治疗后7 d、治疗后90 d两组NHISS评分较治疗前明显改善（P0.05），且观察组治疗后7 d、治疗后90 d NHISS评分低于对照组（P0.05）。以对照组和观察组为组间因素、评分时间（治疗前、治疗后2 h、治疗后24 h、治疗后7 d、治疗后90 d）为组内因素行重复测量方差分析，评定组间效应显著 （F=22.93，P0.001），评分时间效应显著（F=388.50，P0.05）；治疗后，治疗后、治疗后90 d两组Barthel指数较治疗前明显改善（P0.05），且观察组Barthel指数高于对照组（P0.05）。以对照组和观察组为组间因素、评估表3前循环急性大血管闭塞性卒中74例血清hs-CRP、IL-6、TNF-水平的比较/x s组别观察组对照组t值P值例数3737hs-CRP/（mmol/L）治疗前17.323.8717.893.960.630.533治疗后10.212.2514.472.687.410.001IL-6/（ng/L）治疗前18.625.2219.834.791.040.302治疗后8.452.7813.613.377.190.001TNF-/（ng/L）治疗前16.354.7615.424.330.880.382治疗后7.542.3011.733.186.490.001注：hs-CRP为超敏C反应蛋白，IL-6为白细胞介素6，TNF-为肿瘤坏死因子。表2前循环急性大血管闭塞性卒中74例血清Hcy、Cys-C、MMP-9水平的比较/x s组别对照组观察组t值P值例数3737Hcy/（mol/L）治疗前23.735.8124.165.320.330.741治疗后17.593.2411.362.689.010.001Cys-C/（mg/L）治疗前1.840.361.770.320.880.380治疗后1.260.290.810.217.650.001MMP-9/（g/L）治疗前351.9333.75348.6231.620.440.665治疗后282.5725.54246.3322.986.420.001注：Hcy为同型半胱氨酸，Cys-C胱抑素C，MMP-9为基质金属蛋白酶-9。表1前循环急性大血管闭塞性卒中74例血液流变学指标比较/x s组别对照组观察组t值P值例数3737PV/（mPs/s）治疗前2.420.632.350.570.500.618治疗后1.740.521.370.413.400.001LWBV/（mPs/s）治疗前6.761.136.641.210.440.661治疗后4.331.173.681.052.520.014HWBV/（mPs/s）治疗前10.142.4510.282.370.250.803治疗后8.751.596.351.386.930.001FIB/（g/L）治疗前333.9130.23335.6829.650.250.800治疗后289.6226.48249.5521.697.120.001注：PV为血浆黏度，LWBV为全血低切黏度，HWBV为全血高切黏度，FIB为纤维蛋白原。411安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）时间（治疗前、治疗后、治疗后90 d）为组内因素行重复测量方差分析，评定组间效应显著（F=29.59，P0.001），评分时间效应显著（F=111.38，P0.001），时间和组别间的交互作用显著（F=8.05，P=0.001）。见表5。观察组病人治疗期间未见明显的血压不良变化，有2例恶心呕吐、1例胸闷、1例轻度皮疹，不良反应发生率为10.81%（4/37）；对照组有2例胃肠道不适、1例头晕，不良反应发生率为8.11%，两组不良反应发生率的比较，差异无统计学意义（2=0.16，P=0.691）。治疗后90 d内两组均未有死亡病例。3讨论随着我国人口老龄化问题的加剧，脑卒中病人也越来越多，对于ALVOS病人来说，短时间内恢复缺血部位的血供，抢救缺血半暗带，减少脑梗死面积，是获得良好预后的重要途径9-10。目前，血管内治疗已成为救治ALVOS病人的有效方法，常用的再通方法有静脉溶栓、导管抽吸、支架取栓、球囊扩张术等机械取栓，其中静脉溶栓法治疗费用相对低廉，更易被病人及家属接受，但血管再通率较低，治疗后早期血管再闭塞率较高，而且治疗时间窗有限11。随着血管介入技术提高及相关材料升级，机械取栓可大大提高血管再通率，临床预后也明显改善12。闭塞血管恢复血供后，缺血再灌注损伤可进一步造成脑功能受损，如何有效保护介入后脑功能，是目前临床研究的重难点。尤瑞克林提取自健康男性尿液，这种糖蛋白可催化高相对分子质量激肽原酶的水解，产生胰激肽13。目前，尤瑞克林广泛应用于血栓性脑梗死的治疗，主要作用机制为14-15：（1）可选择性扩张缺血脑组织微动脉，促进新生血管生成，改善缺血区域血供；（2）新循环的建立可加快缺血半暗带的恢复，缩小脑梗死范围，从而改善局部脑组织代谢；（3）可减轻炎症反应，并抑制神经细胞和神经胶质细胞的凋亡；（4）抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，提高红细胞变性能力，增强其氧解离能力。Chen等16共纳入113例急性缺血性卒中合并糖代谢异常病人，发现尤瑞克林联合常规治疗可显著改善病人NIHSS评分，帮助其神经功能恢复。本研究采用支架取栓恢复血管灌注后，加用尤瑞克林可明显改善ALVOS病人血液流变学指标、NIHSS评分及 Barthel指数，提示机械取栓后应用尤瑞克林在改善血液流变学、恢复神经缺损功能方面效果显著，可有效促进病人预后恢复，提高其日常生活能力。另外，本研究还重点关注支架取栓后应用尤瑞克林对 Hcy、Cys-C、MMP-9、hs-CRP、IL-6、TNF-等血清学指标的影响。Hcy是氨基酸和半胱氨酸代谢途径中的产物，可促进血管内皮细胞产生大量氧自由基和过氧化物，造成血管损伤，还可以加速动脉粥样硬化形成，介导血栓调节因子表达提高血液黏稠度，从而参与脑梗死的发生17-18。Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其表达可能引起血管损伤和炎症反应从而导致脑梗死19。MMP-9是促炎蛋白酶，可以增加血-脑屏障通透性，促进中性粒细胞浸润至脑组织，参与脑缺血后继发性损伤，其中 CRP、IL-6、TNF-等炎性因子通过级联形式，在脑缺血再灌注损害中发挥作用20-21。本研究结果显示，使用尤瑞克林治疗后，病人Hcy、Cys-C、MMP-9、hs-CRP、IL-6、TNF-改善程度明显优于单纯机械取栓后常规治疗，且病人短期预后良好，不良反应轻微，具有良好的安全性，其内在机制可能是尤瑞克林在抗栓、促进新生血管生成及建立侧支循环方面效果显著，可明显改善脑组织血流量，同时还可发挥抗炎作用，加速神经功能恢复。综上所述，ALVOS病人机械取栓术后应用尤瑞克林，可明显改善病人神经功能及短期预后，可能与尤瑞克林改善缺血脑组织血流量、抗炎作用有关。但尤瑞克林治疗的适应证是缺血性脑卒中病人，其临床应用需严格掌握适应证，以免延误病人病情。另外，本研究入组病例数相对较少，随访周期短，下一步将延长追踪随访时间，深入观察其长远疗效。表4前循环急性大血管闭塞性卒中74例不同时间NHISS评分比较/（分，x s）组别对照组观察组t值P值例数3737治疗前14.213.1613.422.851.130.263治疗后2 h13.322.7212.582.401.240.219治疗后24 h11.352.5110.412.261.690.095治疗后7 d7.921.585.291.347.720.001治疗后90 d1.950.581.620.522.580.012表5前循环急性大血管闭塞性卒中74例不同时间Barthel指数比较/（分，x s）组别对照组观察组t值P值例数3737治疗前44.198.8942.618.250.790.431治疗后59.6412.6773.5515.244.270.001治疗后90 d62.3013.1578.6314.475.080.001412安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）参考文献1 CHAMORRO，LO EH，REN A，et al.The future of neuroprotection in strokeJ.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2021，92（2）：129-135.2 MAJIDI S，LUBY M，LYNCH JK，et al.MRI-based thrombolytic therapy in 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J.临床放射学杂志，2018，37（8）：1260-1263.（收稿日期：2021-07-04，修回日期：2021-08-25）编读往来校对诀要为保证作者文稿刊出准确无误，责编会将编辑的文稿发回作者，要做好这份刊前稿样的核校，作者的操作诀要是：（1）必须回答编者提出的问题（将有批注或文字提问）。详核文题、作者姓名和单位名称（邮编）、科室。（2）对正文（包括外文拼写）、标点符号、数据、图表、计量单位、参考文献等认真细致逐一校对。无原则问题，尽量不改动。（3）务请核查文内角码是否与文末参考文献序号相对应。参考文献缺项的内容，按本刊规定格式补充（如前3位作者全部著录，卷、期要同时写明，作者名刊名宜缩写）。（4）认真核查法定计量单位及药物剂量；认真核校文内、表和图中的数字有无计算错误；认真复核统计学处理，写出统计量的具体值（如2值、t值、P值的大小）。（5）若改动，必须将编辑编审的电子稿（编辑发回的刊前稿样）下载后用“修订格式”直接修改发回即可切勿删去修改痕迹。切勿另行启用其他稿样修改。（6）校毕应于3 d内发回修改稿,可附以修改说明。（郝希春）413