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2022胃癌的临床与精准治疗（全文）
1胃癌治疗存在的机会与挑战？
众所周知，胃癌无论在全球还是中国，发病率都居高不下，但胃 癌药物研发进展非常缓慢，目前为止，胃癌治疗的整体预后很不 乐观。从化疗时代、靶向治疗时代再到现在的免疫治疗时代，胃 癌发展历程可以说是举步维艰。
临床中，胃癌的治疗通过建立分期和以分子靶点为指导的精准治 疗体系，按照分期诊断分为局部进展期胃癌和晚期胃癌。随着对 胃癌的分子生物学特征日渐了解，研究人员将胃癌分型为局部进 展期胃癌与晚期胃癌，其中包括HER2阴性、HER2阳性、MSI-H 的状态以及EBV。
以分子靶点为指导的这种精准治疗体系搭建，研究人员做得越来 越扎实。但由于胃的基础组织结构和功能的特异性，与其他实体 肿瘤相比，胃癌个体与胃癌原发灶或转移灶的肿瘤内都存在强大 异质性。
从空间分布来说，比如HER2阳性患者，胃癌肿瘤会呈局部分布， 而不是像尿路上皮癌和乳腺癌弥漫式分布。
从时间发展来看，HER2靶点或可能出现“从阴到阳再从阳到阴” 的动态变化过程。而这些动态变化在临床治疗中带来非常大的影 响，但目前国际中胃癌治疗标准规范还是比较单一。
对于局部进展期胃癌患者来讲，治疗方式正在从单纯术后治疗， 进入到术前联合术后的治疗模式。
目前，胃癌治疗模式共有三种。值得一提的是术前治疗，与美国 的术前的治疗新辅助放化疗不同的是，欧洲为三药联合，而对于 亚洲人群，患者主要是以日韩为代表，这是由于中国的病人分期 相对发展较晚。
基于中国患者需求，研究人员开展了首个全球样本量最大的新辅 助联合术后治疗，通过与亚洲术后标准组对比，观察到患者生存 提高了 8%，对比晚期胃癌患者死亡率下降30%以上，可以改变 了中国胃癌患者的治疗预后情况。
除原有单纯化疗，现阶段正在进入靶向、免疫联合治疗时代。
在企业与研究人员探索过程中，大多致力于可切除手术的患者治 疗。原有单纯化疗其部分缓解率（pCR率）只能达到5%-10% ， 而现在免疫联合治疗理念，可以使患者pCR率超过25%，大大 提高患者治愈率。
其中，对于局部进展HER2阳性的病人，无论在欧洲和中国的临 床数据中，PCR率都有明显的提高。
令人惊喜的是，免疫治疗不但可以在MSI-H肠癌有显著的疗效， 也可以为MSI-H胃癌患者带来更高的pCR率。可以预见，免疫 治疗在胃癌领域治愈率未来或会达到95%以上。
另外，我和团队在临床探索中发现，在局部进展期的EBV感染患 者中，应用免疫联合化疗治疗，可以明显观察到患者病灶缩小， 并且术后病理显示无异常，达到pCR。以及，在探索多队列的 EVB阳性中来看，免疫治疗在一、二线胃癌患者中均疗效显著。
当然在治疗EBV阳性胃癌患者中，不能单纯应用PD-1联合化疗， 更不可能达到像韩国发表研究所提到的，可以达到1%的治愈 率。
2晚期胃癌的靶向和免疫治疗时代
在晚期胃癌患者的治疗过程当中，首先要关注胃癌异质性。
以乳腺癌抗HER2治疗为例，从最初的一线曲妥珠单抗的成功获 批，此后很多研究都以失败告终。直到2 02 0年，我们才看到 DS8201和中国的RC-48 ADC的动静。在此期间，乳腺癌研究
经历了 10多年，走过的许多弯路，这凸显着抗HER2治疗的难
度。
但类比起来，HER2胃癌的治疗更具挑战。
现代医学至今还不能完全复制“异病同治”的理念因此，我们要 关注胃癌特殊的生物学特征，寻求差异化治疗方法。为克服这种 困难，我和团队做了大量研究。
1、克服靶向HER2胃癌治疗耐药
通过构建曲妥珠单抗耐药的PDX模型，多组学、多维度探索HER2 阳性患者治疗过程中的耐药机制和表达改变，包括旁路、下游、 治疗后细胞周期的活跃、HER2的活化、PI3K的继发突变等。经 研究发现，多种分子或通路参与了曲妥珠单抗继发耐药，曲妥珠 单抗联合细胞周期抑制或抗HER3药物可能是较好的克服HER2 耐药策略。
在克服靶向HER2胃癌治疗耐药的试验中，我和团队经历了 TDM-1 的失败，但在实验室中发现，RC48-ADC 对HER2高中 低表达抑瘤率相似，并在临床前试验模型发现RC48-ADC 与蛋 白表达相关，且与扩增与否无关，无论胃癌HER2高中低表达均 有效。
所以在确证性研究中，我们增加了筛选手段与人群，使获益人群 增加近30%。除胃癌外，我们还将研究推衍到尿路上皮癌，后 RC48-ADC 因惠及其他瘤种获FDA突破性疗法，成为国际首个
中低表达HER2-ADC 。
对于抗HER2治疗，我们必须要结合癌肿的生物学特征和药物特 征，确定患病人群，有充分的临床前研究，才可以推进相应临床 试验进展。
在抗HER2治疗领域，还有一款药不得不提，那就是DS-8201。 除了全球都在看好的疗效外，其高度肺损伤的安全性问题也不容 忽视。还有小分子HER2抑制剂吡咯替尼应用到胃癌中，有效率 仅为13%，后通过联合CDK4/6抑制剂疗效显著上升。
2、HER2阳性胃癌免疫微环境分析
研究观察到，HER2阳性与阴性微环境是不同的，在HER2阳性 的患者中，针对免疫治疗更加敏感。
国际上，一项HER2抑制剂与PD-1抑制剂的联合试验，结果显 示，由于曲妥珠单抗与帕博利珠单抗的协同作用，提高了 HER2 阳性患者的一线客观缓解率（ORR ）
目前，除美国外，全球范围内还没有批准该靶免联合治疗胃癌的 适应症。
国内，北京医学院与康宁杰瑞的双抗抑制剂也进行了一系列研究 合作。其中，在前线至二线治疗，抗HER2+KNO26+KN046 联合爬坡中，有效率可以达到50%以上。
3、晚期HER2阴性人群治疗
除HER2阳性患者，大家关注的还有HER2阴性人群的治疗。
在HER2 阴性研究探索中，有喜有忧。其中，CheckMate 649 奠定了胃癌研究基本方向，在这过程中，该研究经历过两次剂量 与人群样本量的增加，是有史以来最大的胃癌前瞻性干预性的临 床研究。令人遗憾的是KEYNOE062 没有达到预测终点。
总体来说，HER2阴性胃癌的一线治疗是非常多的，预计今年年 底到明年上半年部分试验结果将披露。
细数HER2阴性胃癌二线治疗，只有雷莫卢单抗桥结研究的成功。 经历各种困难后，研究人员虽然观察到了无进展生存期（PFS） 延长，但是生存期（OS）并不明显。
4、对于免疫治疗，远不止PD-L1
实际免疫环境比单一靶点PD-1/PD-L1要复杂得多，特别是免疫 调控网络，互相之间是纠结和交叉的。所以，如何来选择治疗人 群，对于研究人员来说非常困难。
2021年11月获批上市的PD-L1恩沃利单抗用于治疗晚期 MSI-H实体瘤（包括胃癌）治疗，改写了胃癌诊疗指南，其中国 首个篮子试验，直接改变了罕见肿瘤临床研究模式。
在这项试验中，我们首先把一些特别敏感的人群筛选出来，包括 MSI-H/dMMR 的胃肠癌患者，在研究结果中，恩沃利单抗安全 性优势突出，极大提高了患者就医的便捷性和依从性，在社区诊 所甚至居家即可接受治疗。
国内现阶段胃癌的一线治疗还没有获批的PD-1单抗，但在二线 有多款获批。
但PD-L1的表达并非绝对的疗效标志物，对于PD-L1治疗来说， 免疫治疗获益人群仍不明确。
对于免疫治疗，我们必须要通过多维度联合分析肿瘤微生态、多 组学联合分析肿瘤微生态、多组学联合外周围环境，结合临床标 准研究队列，来探索标志物，解析消化道肿瘤微生态和肿瘤微环 境。
目前，我们在这方面进行了很多工作，包括蛋白组分型、基因组 拷贝数变异负荷、24基因RNA IO-score、液态活检、免疫微环 境分析、肠道菌群多样性等转化研究，进而优化消化道肿瘤的精 准治疗。
研究发现，弥漫性胃癌患者的其中一种亚型对拷贝数增加的患者 对免疫治疗不敏感，甚至会出现爆发性进展，这是很重要的，还 需要进行前瞻性验证。
由于蛋白组学技术的不断更迭，指导了胃癌精准分子分型和靶点 的挖掘，其与胃癌患者之间关系的结果预计在明年披露。还有最 重要的一点，研究中，我们认为在MMSI-H 的人群中，IO-pred 与ICI疗效显著相关。
除此之外，免疫治疗目前最大的问题还是耐药，如何解决将是未 来重要的环节。
现阶段，免疫耐药的机制仍未研究透彻，已经明确的机制尚无有 效治疗的药物，已有的方案仍有耐药率、疗效和安全性的不足。
特别是胃癌，只走ME-too和bio-similar的道路是不通的，希 望有更多的first-in-clas研究能攻克以上问题。
3、其他靶点的联合探索
1 c-met 抑制剂 Savolitinib
靶向MET早期临床研究疗效有限，但患者具有独特的生物学行 为和药物敏感性，提示MET扩增人群获益的可能。
经过多年试验，PDX临床前研究提示pMET和MET扩增具有很 高的一致性，MET 靶向抑制剂Volitinib在pMET 表达和MET 扩增PDX模型中抑瘤作用较好。
其中，在非小细胞肺癌领域，该药成功上市。但在胃癌中，由于 观察到患者较差的预后，易发生肺间质与腹膜的转移，目前试验 还在临床中。
2、靶向FGFR治疗进展
对于FGFR靶点的研究还是有很多布局的。一是FGFR的单抗， 目前正处于II/期临床研究中，另外一个是针对FGFR的 habitor。
最近研究发现的一款新药在胃癌FGFR表达不高的患者中，疗效 很好，这对精确抑制胃癌是特别有益的。
3、靶向 Claudin18. 2 治疗
还有大家最关心的Claudin18.2。
Claudin18.2与HER2阳性共表达比较少，在一项停滞多年的II 期试验中，其疗效优异，目前已完成了 III期随机对照研究的入 组，结果预计将在明年披露。
我觉得关于Claudin18. 2还处于正在探索的阶段，研究人员对该 靶点还是非常有信心的。早在2017年，科研人员就开始探索 Claudin18.2 CAR-T的治疗。在CAR-T的治疗过程中，发现其 对Claudin18.2的抑制作用非常强，患者在短时间内肿瘤就完全 消失。
毫无疑问，Claudin18.2可以成为胃癌治疗的潜在靶点。
研究证实，Claudin18.2不单纯在胃癌中有高表达，胰腺癌、胆 道肿瘤、非小细胞肺癌和其他肿瘤都可以观察到。目前，对于单 抗、双抗、ADC新的药物都在同步研发，各管线竞争非常激烈。
可以预见，Claudin18. 2未来将是个大热靶点。
同时，我们团队也对Claudin18. 2的免疫微环境特征进行分析， 发现其针对CD8、CD4阳性的免疫细胞非常活跃，或可协助 CAR-T细胞发挥杀伤作用。
相对地，在免疫微环境中，PD-L1的表达是比较低的。在抗 Claudin18. 2治疗后，其PD-1表达是否能上调，还需要未来免 疫治疗联合能为其提供一些理论基础。
现阶段Claudin18. 2单抗较多，研究人员在围绕新药探索新药一 — Claudin18.2探针显像中，发现同样的患者，用不同的产品试 剂检测时，会出现百分之百的差异性。这种业界乱象，会干扰临 床试验的准确性。
这意味Claudin18. 2将来能否成为临床重要指标还任重而路远。
我觉得，这需要行业共同努力，统一筛选Claudin18.2人群的检 测方法。
但不管怎么样，要想实现精准治疗，必须聚焦临床问题。而在发 现临床靶点的时候，以及建立临床研究前性队列以后，一定要做 转换研究，只有临床和制药企业形成链条式的研究体系，才有可 能做可持续发展的国产创新药。