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CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 2023189 2023年1月第13卷第2期病例报告通讯作者信迪利单抗治疗非小细胞肺癌致类风湿关节炎活动1例并文献复习陈洁陈树武剑苏州大学附属第一医院风湿免疫科，江苏苏州215000 摘要 免疫检查点抑制剂是恶性肿瘤的重要治疗方式之一，其引起的免疫相关不良反应逐渐得到临床的重视。本文报道 1 例信迪利单抗治疗非小细胞肺癌引起类风湿关节炎活动的临床表现及治疗经过，并进行相关文献复习，以提高临床医生对风湿性不良免疫反应的认识，增加临床医师对信迪利单抗治疗恶性肿瘤的经验。本例患者在信迪利单抗治疗后发生了风湿性免疫相关不良事件，予以激素口服治疗后患者症状好转。关键词 信迪利单抗；免疫检查点抑制剂；类风湿关节炎；药品不良反应 中图分类号 R734.2；R593.22 文献标识码 A 文章编号 2095-0616（2023）02-0189-04Treatment of rheumatoid arthritis caused by non-small cell lung cancer with sintilimab:a case report and literature reviewCHENJieCHENShuWUJian Department of Rheumatology and Immunology,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Jiangsu,Suzhou 215000,ChinaAbstract Immune checkpoint inhibitors are one of the important treatment methods for malignant tumors,and the immune-related adverse reactions caused by them have gradually received clinical attention.This paper reports the clinical manifestation and treatment process of a case of rheumatoid arthritis caused by non-small cell lung cancer with sintilimab treatment,and reviews the relevant literature,so as to improve the clinicians understanding of rheumatic adverse immune reaction and accumulate the clinicians experience in treating malignant tumors with sintilimab.This patient experienced rheumatic immune-related adverse events after treatment with sintilimab.The symptoms of the patient improved after oral hormone treatment.Key words Sintilimab;Immune checkpoint inhibitors;Rheumatoid arthritis;Adverse drug reactions癌症是全世界的主要公共卫生问题之一，其中肺癌是癌症患者病死的主要原因1。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）疗法是治疗肿瘤的一种新方式，通过阻断 T 细胞或肿瘤细胞上的抑制信号，导致 T 细胞激活，从而增加抗肿瘤能力2。ICIs 主要包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白 1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制剂和程序性死亡蛋白配体 1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）抑制剂等。信迪利单抗是一种抗 PD-1 单克隆抗体，可与 PD-1 结合，阻断其与 PD-L1 和程序性死亡蛋白配体 2（programmed cell death ligand-2，PD-L2）之间的免疫抑制反应，从而增强抗肿瘤效应3。然而，ICIs 在增强抗肿瘤免疫反应的同时可能引起免疫相关不良反应（immune-related adverse effects，irAEs），irAEs 可以影响皮肤、胃肠道、肺、心脏等多个器官。风湿相关的irAEs在病例报告中有所描述，其表现形式多种多样，包括肌炎、关节炎、血管炎或风湿性多肌痛等4-7。本文报道 1 例信迪利单抗治疗非小细胞肺癌引起类风湿性关节炎活动的案例。1病例资料患者，男，69 岁，身高 165 cm，体重 66 kg，2021年 12 月 30 日因“体检发现肺部占位 5 d”收入苏州大学附属第一医院，既往有类风湿关节炎病史多年，间断服用中成药及非甾体类抗炎药，否认其他既往史。入院查体：T 36.3，P 64 次/min，R 16 次/min，BP 128/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），双手尺偏畸形，其余查体无特殊。实验室检查：白细胞计数5.11012/L、红细胞计数 4.471012/L、血红蛋白量134 g/L、血小板计数 174109/L、中性粒细胞计数3.19109/L，肝肾功能指标正常。胸部增强CT（图1）示：右肺上叶软组织灶，大小约 50 mm45 mm，考虑肺癌；右上肺少许阻塞性炎症；纵隔肿大淋巴结，双侧腋窝肿大淋巴结，考虑转移。CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 2023190 2023年1月第13卷第2期病例报告图 1 2022 年 1 月 4 日胸部增强 CT（右肺上叶近肺门处团块软组织密度影，大小约 50 mm45 mm）2022 年 1 月 6 日完善纤维支气管镜活检，病理结果回报未取得肿瘤依据，遂于 2022 年 1 月 20 日行纵隔淋巴结穿刺活检术，纵隔淋巴结病理示：差分化的癌，结合免疫组化结果，考虑低分化鳞癌。免疫组化：癌细胞 CK（部分+），CK5/6（+），P40（+），P63（+），Ki-67（+，约 60%），Syn（-），CgA（-），CD56（-），CK7（少量+），TTF-1（-），Napsin-A（-），ALK（D5F3）（-），PD-L1（22C3）（400.0 RU/ml，红细胞沉降率 40 mm/h，C 反应蛋白53.90 mg/L，双手正位片（图 2）：双手掌指关节狭窄变形，腕关节间隙狭窄，部分闭合，关节面毛糙、模糊，双手符合类风湿关节炎表现，基于 28 个关节的疾病活动度评分8（DAS 28 评分）5.1 分，为重度疾病活动。图 2 2022 年 2 月 8 日双手正位片（双手掌指关节狭窄变形，腕关节间隙狭窄，部分闭合，关节面毛糙、模糊，符合类风湿关节炎表现）予口服塞来昔布（国药准字H20213058，规格：0.2 g，用法：0.2 g，bid）后关节疼痛无明显改善。2 月 9 日起加用强的松（国药准字 H20033023，规格：5 mg，用法：10 mg，bid）口服，关节肿痛症状好转，根据风湿科医师建议，2 月 11 日起加用硫酸羟氯喹（商品名：纷乐，国药准字 H19990263，规格：0.1 g，用法：0.1 g，bid）改善病情。2 月 14 日强的松逐渐减量至 15 mg，qd。2 月 15 日复查血常规：白细胞计数 4.161012/L、红细胞计数 3.881012/L、血红蛋白量 118 g/L、血小板计数 72109/L、中性粒细胞计数 2.77109/L，考虑出现化疗后骨髓抑制（级），遂停用硫酸羟氯喹，并予升血小板处理。因出现级骨髓抑制，此次治疗周期中未进行第 8 天吉西他滨化疗。2022 年 2 月22 日予带强的松出院。后续周期治疗中预防性予强的松 10 mg，bid，口服，虽然用药期间仍有左手掌指关节及左膝关节肿胀压痛，但患者自觉疼痛症状较第一次用药时减轻，但 DAS 28 评分 5.1 分，考虑重度疾病活动。3 月 18 日复查胸部 CT，提示右肺上叶软组织灶较前减小，大小约 34 mm26 mm，见图 3。图 3 2022 年 3 月 18 日胸部 CT（右肺上叶近肺门处团块软组织密度影，大小约 34 mm26 mm）CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 2023191 2023年1月第13卷第2期病例报告2讨论2.1不良反应相关性分析信迪利单抗联合吉西他滨和铂类化疗，用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗9。本例患者为晚期肺鳞癌，符合适应证范围内用药。本例患者在使用信迪利单抗当天下午开始出现以双手掌指关节、左膝关节为主的关节肿胀、疼痛，关节症状发生在吉西他滨和卡铂用药之前，基本排除由吉西他滨和卡铂注射液引起。虽然在用药之前未检查血沉、C 反应蛋白等炎症指标，但患者未诉有关节疼痛、晨僵等症状，查体也无关节肿胀、压痛，可以认为信迪利单抗的使用与不良反应出现存在一定关系。信迪利单抗说明书中提及肌肉骨骼类免疫相关不良事件，既往文献5-7中也有其他 PD-1/PD-L1 抑制剂有导致免疫相关性关节炎的报道，因此本例患者符合 PD-1 抑制剂已知的不良反应。在经糖皮质激素治疗后关节疼痛症状明显改善，说明药物治疗有效。患者用药后复查胸部 CT 提示肺部原发灶较前减小，但肿瘤仍存在于肺部及多处淋巴结，无法完全排除肿瘤性因素引起的关节炎活动。发病时正处于冬季，不能排除气候因素引起类风湿关节炎活动。根据诺氏药物不良反应评估量表客观评估，可判断本例不良反应的关联性评价为“很可能”10。2.2风湿性irAEs的临床表现和特征irAEs 几乎可以影响每个器官，风湿性 irAEs 并不少见，并且越来越多地被认识。查阅文献，风湿性 irAEs 患病率 5%7.7%不等，从第一次 ICIs 给药到出现风湿相关症状的时间为 4 38 周，大多数研究报告的中位时间 12 周2。常见的表现形式有关节炎、肌炎、风湿性多肌痛等，血管炎、干燥综合征、硬皮病等表现较少见，其确切的发病频率尚不清楚。肌炎是主要累及骨骼肌的炎症，涉及肌肉或肌肉群的显著不适。炎症性关节炎通常被识别为关节疼痛或关节肿胀、僵硬。大多数发生肌肉骨骼 irAEs 的患者没有自身抗体阳性或自身免疫性疾病家族史，但在自身抗体阳性或既往有自身免疫性疾病的癌症患者中使用免疫疗法时，原有的自身免疫性疾病更容易复发，也更容易发生 irAEs11-12。2.3风湿性irAEs的管理和治疗目前，临床对风湿性 irAEs 的疾病机制缺乏深入了解，对其管理和治疗可以借鉴已知的自身免疫性疾病。在开始 ICIs 治疗之前，并不推荐每位患者进行自身抗体的检测，合并自身免疫性疾病并不是使用癌症免疫疗法的禁忌证，但应尽可能将基线免疫抑制方案保持最低剂量。当出现肌肉骨骼症状时，应根据疾病严重程度选择相应的给药方案和给药途径。对于出现轻至中度风湿表现且没有禁忌证的患者，首选非甾体抗炎药或对症治疗。若对症治疗无效，可选用全身性糖皮质激素或改善病情的抗 风 湿 药（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）13。KOSTINE 等6报道了发生 irAEs 的患者对低至中等剂量的强的松或对症治疗有反应，并且不需要停用 ICIs。MOORADIAN 等14报道了对糖皮质激素反应不佳的患者联合使用 DMARDs 药物，取得了较好的疗效。对于难治性病例，可选择生物制剂进行治疗。CAPPELLI 等15报道了两例使用肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂治疗后控制关节炎症状的病例。KIM 等16报道了三例 ICIs 引起的严重多发性关节炎并接受托珠单抗治疗成功的案例。提示抗白介素-6 抗体可能是皮质类固醇或 TNF 抑制剂的有效替代药物。风湿性irAEs 病例通常对免疫抑制治疗有反应，四分之一到三分之一的患者需要皮质类固醇以外的其他治疗方法。使用皮质醇激素或 DMARDs 药物对 ICIs 疗效的影响尚不确定。有研究称糖皮质激素可能会损害ICIs 的抗肿瘤疗效，建议在开始 ICIs 治疗前谨慎使用皮质类固醇17-18。大部分发生风湿性 irAEs 的患者不需要停用 ICIs 治疗，有些患者即使在停用 ICIs后，ICIs 诱导的炎症性关节炎还是有可能持续存在，尤其在使用 ICIs 时间较长、接受 ICIs 联合治疗的患者中。CALABRESE 等19报道了在免疫治疗停止后风湿症状持续时间超过 2 年的案例。目前关于 ICIs治疗引起的风湿相关不良事件的最佳治疗方案尚不清楚，需要进一步的研究来解决这一临床问题。新发风湿性 irAEs 通常在 ICIs 治疗一段时间后发作，而原有风湿性疾病在 ICIs 启动后不久即可能出现症状。本例患者合并自身免疫性疾病，行信迪利单抗治疗后即出现多个小关节肿痛，结合自身抗体等结果，考虑类风湿关节炎复发，本例患者对糖皮质激素应答良好，无须停用 ICIs 治疗。3结语综上，ICIs 疗法是肿瘤治疗的新方式，关于其不良反应的认识有限。当接受 ICIs 治疗的患者出现无法用原发肿瘤解释的风湿表现时，应考虑风湿性 irAEs 并进行诊断性检查。风湿性 irAEs 的临床表现具有多样性、非特异性、不典型性，复杂多变，难以早期识别，医师应在使用 ICIs 之前对患者进行充分评估，对已确诊的患者按照不良反应的严重程度分级来进行相应处理。临床医师应对出现肌肉CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 2023192 2023年1月第13卷第2期病例报告骨骼症状的患者及时提供帮助，避免延误诊治。对于合并自身免疫病的患者，在开始 ICIs 治疗之前尽可能保持最低剂量的激素和免疫抑制方案，将肌肉骨骼症状缓解到可接受的水平，使患者能够维持有效的癌症免疫治疗。参考文献 1 SIEGEL RL，MILLER KD，FUCHS HE，et al.Cancer statistics,2022J.CA:a Cancer Journal for Clinicians，2022，72（1）：7-33.2 ANGELOPOULOU F，BOGDANOS D，DIMITROULAS T，et al.Immune checkpoint inhibitor-induced musculoskeletal manifestationsJ.Rheumatology International，2021，41（1）：33-42.3 姬颖华，杨晓煜，王瑾，等.盐酸安罗替尼联合信迪利单抗注射液治疗对微卫星稳定型结直肠癌患者血管内皮生长因子、转化生长因子-水平及免疫功能的影响 J.癌症进展，2021，19（7）：725-728.4 NARVEZ J，JUAREZ-LPEZ P，LLUCH J，et al.Rheumatic immune-related adverse events in patients on anti-PD-1 inhibitors:Fasciitis with my4ositis syndrome as a new complication of immunotherapyJ.Autoimmunity Reviews，2018，17（10）：1040-1045.5 DAOUSSIS D，KRANIOTIS P，FILIPPOPOULOU A，et al.An MRI study of immune checkpoint inhibitor-induced musculoskeletal manifestations myofasciitis is the prominent imaging findingJ.Rheumatology，2020，59（5）：1041-1050.6 KOSTINE M，ROUXEL L，BARNETCHE T，et al.Rheumatic disorders 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