62-非甾体抗炎药.pptx

药物化学药物化学各论各论6.2 6.2 非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory AgentsNonsteroidal Antiinflammatory AgentsNonsteroidal Antiinflammatory Agents 学习的主要内容学习的主要内容v非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制 v 重点药物的学习（重点药物的学习（羟布宗羟布宗、吲哚美辛吲哚美辛、甲芬那酸甲芬那酸）v非甾体抗炎药的发展非甾体抗炎药的发展一、概述一、概述一、概述一、概述第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Agents）vv炎症炎症炎症炎症1 1 1 1、定义、定义、定义、定义机体对感染的一种机体对感染的一种机体对感染的一种机体对感染的一种防御机制防御机制防御机制防御机制 主要表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等vvv 炎症是机体的保护性反应之一炎症是机体的保护性反应之一炎症是机体的保护性反应之一炎症是机体的保护性反应之一炎症是机体的保护性反应之一炎症是机体的保护性反应之一vvv 感染或非感染因素感染或非感染因素感染或非感染因素感染或非感染因素感染或非感染因素感染或非感染因素vvv 抗炎：抗炎：抗炎：抗炎：抗炎：抗炎：甾体激素和甾体激素和甾体激素和甾体激素和甾体激素和甾体激素和NSAIDsNSAIDsNSAIDs SFDA:SFDA:非甾体抗炎药是化学结构区别于甾类激素一类具非甾体抗炎药是化学结构区别于甾类激素一类具有抗炎、解热和镇痛作用的药物有抗炎、解热和镇痛作用的药物，在临床上广泛用于，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎和多种免疫功能紊乱的炎骨关节炎、类风湿性关节炎和多种免疫功能紊乱的炎症性疾病及各种疼痛症性疾病及各种疼痛(如牙痛、头痛、痛经及肌肉痛如牙痛、头痛、痛经及肌肉痛)症状的缓解，是全世界范围内使用最广泛的一类药物。症状的缓解，是全世界范围内使用最广泛的一类药物。非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药2 2 2 2、解热镇痛药、解热镇痛药、解热镇痛药、解热镇痛药vv除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 但长期和大量使用有但长期和大量使用有但长期和大量使用有但长期和大量使用有胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应vv始于始于始于始于1919世纪末世纪末世纪末世纪末水杨酸钠水杨酸钠水杨酸钠水杨酸钠的使用，的使用，的使用，的使用，AspirinAspirin一一一一直作为抗炎药物在临床上使用直作为抗炎药物在临床上使用直作为抗炎药物在临床上使用直作为抗炎药物在临床上使用vv从从从从2020世纪世纪世纪世纪4040年代起抗炎药物的研究和开发年代起抗炎药物的研究和开发年代起抗炎药物的研究和开发年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展得到迅速发展得到迅速发展得到迅速发展二、二、非甾体抗炎药分类非甾体抗炎药分类非选择性环氧合酶抑制剂非选择性环氧合酶抑制剂COX-2抑制剂抑制剂水杨酸类水杨酸类3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类芳基烷酸类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类布洛芬等布洛芬等 吲哚美辛吲哚美辛 舒林酸舒林酸 托美丁托美丁 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 依托度钠依托度钠 萘丁美酮萘丁美酮芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类三、三、作用作用机制机制脂氧化酶脂氧化酶白三烯白三烯NSAIDs 通过抑制花生四烯酸的通过抑制花生四烯酸的环氧合酶环氧合酶(cyclo-oxygenase,COX)途径途径，使前，使前列腺素列腺素(prostaglandins，PGs)的合成受阻，起到的合成受阻，起到抗炎、解热和镇抗炎、解热和镇痛痛的作用。的作用。抗炎抗炎 消除红肿、疼痛等消除红肿、疼痛等解热解热 使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常镇痛镇痛 对外周神经导致的慢性钝痛有良好作用对外周神经导致的慢性钝痛有良好作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等致炎致炎刺激体温调节中枢导致发热刺激体温调节中枢导致发热本身不引起疼痛，但导致痛觉致敏本身不引起疼痛，但导致痛觉致敏四、重点药物的学习四、重点药物的学习羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类vv羟基保泰松羟基保泰松羟基保泰松羟基保泰松（一）结构和化学名（一）结构和化学名（一）结构和化学名（一）结构和化学名vv4-4-丁基丁基丁基丁基-1-1-（4-4-羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）-2-2-苯基苯基苯基苯基-3-3，5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮vv4-Butyl-1-4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-pyrazolidine5-pyrazolidinedionedione（二）发现（二）发现（二）发现（二）发现vv18841884年合成年合成年合成年合成安替比林安替比林安替比林安替比林（AntipyrineAntipyrine）研究研究研究研究奎宁奎宁奎宁奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热类似物的过程中偶然发现的具有解热类似物的过程中偶然发现的具有解热类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物镇痛作用的药物镇痛作用的药物镇痛作用的药物2 2 2 2、发现、发现、发现、发现 -氨基比林氨基比林氨基比林氨基比林vv在在在在AntipyrineAntipyrine分子中引入分子中引入分子中引入分子中引入二甲氨基二甲氨基二甲氨基二甲氨基 受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发vv解热镇痛作用比解热镇痛作用比解热镇痛作用比解热镇痛作用比AntipyrineAntipyrine优优优优 但作用稍慢但作用稍慢但作用稍慢但作用稍慢1 1 1 1、发现、发现、发现、发现 -安替比林安替比林安替比林安替比林3 3 3 3、淘汰氨基比林、淘汰氨基比林、淘汰氨基比林、淘汰氨基比林vv曾广泛用于临床曾广泛用于临床曾广泛用于临床曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与镇痛、解热和抗风湿效果与镇痛、解热和抗风湿效果与镇痛、解热和抗风湿效果与AspirinAspirin和水杨酸钠相似和水杨酸钠相似和水杨酸钠相似和水杨酸钠相似vvAntipyrineAntipyrine和和和和AminophenazoneAminophenazone都可都可都可都可引起白细胞减少及粒引起白细胞减少及粒引起白细胞减少及粒引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等细胞缺乏症等细胞缺乏症等细胞缺乏症等 各国相继淘汰各国相继淘汰各国相继淘汰各国相继淘汰vv在在在在AminophenazoneAminophenazone的分子中引入水溶性基团的分子中引入水溶性基团的分子中引入水溶性基团的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠亚甲基磺酸钠亚甲基磺酸钠亚甲基磺酸钠，得到安乃近得到安乃近得到安乃近得到安乃近 主要用于主要用于主要用于主要用于解热解热解热解热vv毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症vv水溶性大，可以制成水溶性大，可以制成水溶性大，可以制成水溶性大，可以制成注射剂注射剂注射剂注射剂4 4 4 4、发现、发现、发现、发现 安乃近（罗瓦尔精）安乃近（罗瓦尔精）安乃近（罗瓦尔精）安乃近（罗瓦尔精）5 5 5 5、发现、发现、发现、发现 -保泰松保泰松保泰松保泰松vv19461946年合成具有年合成具有年合成具有年合成具有3 3，5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮结构的保泰松结构的保泰松结构的保泰松结构的保泰松vv作用类似作用类似作用类似作用类似AminophenazoneAminophenazonevv解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强vv临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风vv毒副作用较大毒副作用较大毒副作用较大毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响6 6 6 6、发现、发现、发现、发现 羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗vv19611961年发现年发现年发现年发现PhenylbutazonePhenylbutazone体内的代谢物体内的代谢物体内的代谢物体内的代谢物羟布宗（羟布宗（羟布宗（羟布宗（OxyphenbutazoneOxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小毒性低，副作用小毒性低，副作用小毒性低，副作用小（三）理化性质（三）理化性质（三）理化性质（三）理化性质vv1 1，酸性，酸性，酸性，酸性vv2 2，鉴别，鉴别，鉴别，鉴别(自学自学自学自学)vv3 3，5-5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系切关系切关系切关系 二羰基增强二羰基增强二羰基增强二羰基增强4-4-位的氢原子酸性位的氢原子酸性位的氢原子酸性位的氢原子酸性vv易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液vC4带来分子酸性带来分子酸性v酸性酸性抗炎作用抗炎作用v酸性过强酸性过强抗炎活性减弱，抗痛风活性增强抗炎活性减弱，抗痛风活性增强v副作用：肾损害，再障，血象变化副作用：肾损害，再障，血象变化 （四）构效关系（四）构效关系（四）构效关系（四）构效关系必须为必须为-H才有活性，才有活性，-CH3活性消失活性消失吡咯、异吡咯、异口口恶恶唑环替代吡唑烷二唑环替代吡唑烷二酮有活性，环戊烷、环戊烯无酮有活性，环戊烷、环戊烯无活性。活性。丙基、烯炳基也有抗丙基、烯炳基也有抗炎作用，炎作用，-羟基正丁羟基正丁基无活性，基无活性，-酮基正酮基正丁基活性增加（体内丁基活性增加（体内代谢物）。代谢物）。-OH活性增加，活性增加，-CH3，-Cl，-NH2也有活性。也有活性。-酮保泰松酮保泰松Ketophenylbutazone羟布宗羟布宗Oxyphenbutazone（五）体内代谢（五）体内代谢（五）体内代谢（五）体内代谢五、重点药物的学习五、重点药物的学习甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸灭酸类灭酸类灭酸类灭酸类vv2-2-（2 2，3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基 苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸vv2-2-（2 2，3-Dimethylphenyl3-Dimethylphenyl）amino amino benzoic acidbenzoic acid（一）结构与命名（一）结构与命名（一）结构与命名（一）结构与命名结构特点结构特点结构特点结构特点vv苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸不共平面不共平面不共平面不共平面 由于位阻由于位阻由于位阻由于位阻 可能更适合于抗炎药物受体的要求可能更适合于抗炎药物受体的要求可能更适合于抗炎药物受体的要求可能更适合于抗炎药物受体的要求（二）发现与发展（二）发现与发展（二）发现与发展（二）发现与发展vv采用采用采用采用生物电子等排原理设计生物电子等排原理设计生物电子等排原理设计生物电子等排原理设计 以氮原子取代以氮原子取代以氮原子取代以氮原子取代Salicylic acidSalicylic acid中氧原子的衍生物中氧原子的衍生物中氧原子的衍生物中氧原子的衍生物vv较较较较Salicylic acidSalicylic acid类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点vv 灭酸类药物灭酸类药物灭酸类药物灭酸类药物与其他非甾体抗炎药的活性位点相同，可抑制与其他非甾体抗炎药的活性位点相同，可抑制与其他非甾体抗炎药的活性位点相同，可抑制与其他非甾体抗炎药的活性位点相同，可抑制PGPG的合成，的合成，的合成，的合成，而且有共同的结构特点：而且有共同的结构特点：而且有共同的结构特点：而且有共同的结构特点：含有一个与芳基相连的含有一个与芳基相连的含有一个与芳基相连的含有一个与芳基相连的酸性官能团和一个亲脂的结合部分（酸性官能团和一个亲脂的结合部分（酸性官能团和一个亲脂的结合部分（酸性官能团和一个亲脂的结合部分（N-N-取代部分）取代部分）取代部分）取代部分）（1 1）2,3,62,3,6位有取代，活性较好。位有取代，活性较好。位有取代，活性较好。位有取代，活性较好。（2 2）2 2个疏水芳核非共平面。个疏水芳核非共平面。个疏水芳核非共平面。个疏水芳核非共平面。（3 3）羧基以四氮唑取代，对活性影响不大。）羧基以四氮唑取代，对活性影响不大。）羧基以四氮唑取代，对活性影响不大。）羧基以四氮唑取代，对活性影响不大。（三）构效关系（三）构效关系（三）构效关系（三）构效关系vv 甲灭酸、氟灭酸、甲氯灭酸、氯灭酸等。甲灭酸、氟灭酸、甲氯灭酸、氯灭酸等。甲灭酸、氟灭酸、甲氯灭酸、氯灭酸等。甲灭酸、氟灭酸、甲氯灭酸、氯灭酸等。构效关系构效关系构效关系构效关系（四）体内代谢（四）体内代谢（四）体内代谢（四）体内代谢（五）同类药物（五）同类药物（五）同类药物（五）同类药物六、重点药物的学习六、重点药物的学习vv吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类vvIndometacinIndometacin vv消炎痛消炎痛消炎痛消炎痛（一）结构和化学名（一）结构和化学名（一）结构和化学名（一）结构和化学名vv1-1-（4-4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-5-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-2-2-甲基甲基甲基甲基-1 1H H-吲哚吲哚吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸乙酸乙酸vv（1-1-（4-Chlorobenzoyl4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-15-methoxy-2-methyl-1H H-indol-3-acetic acidindol-3-acetic acid）（二）发现（二）发现（二）发现（二）发现vv5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺（SerotoninSerotonin，5HT5HT）为炎症的化学致痛物质）为炎症的化学致痛物质）为炎症的化学致痛物质）为炎症的化学致痛物质SerotoninSerotonin的体内生物来源与色氨酸（的体内生物来源与色氨酸（的体内生物来源与色氨酸（的体内生物来源与色氨酸（TryptophanTryptophan）有关）有关）有关）有关 发现风湿患者体内发现风湿患者体内发现风湿患者体内发现风湿患者体内色氨酸色氨酸色氨酸色氨酸代谢水平较高，代谢物中都有吲哚代谢水平较高，代谢物中都有吲哚代谢水平较高，代谢物中都有吲哚代谢水平较高，代谢物中都有吲哚结构，联想到结构，联想到结构，联想到结构，联想到吲哚乙酸吲哚乙酸吲哚乙酸吲哚乙酸具有抗炎作用。具有抗炎作用。具有抗炎作用。具有抗炎作用。vv对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约约约约300300多个多个多个多个吲哚类衍生物中得到吲哚类衍生物中得到吲哚类衍生物中得到吲哚类衍生物中得到吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛（IndometacinIndometacin）vv不能拮抗不能拮抗不能拮抗不能拮抗5-HT5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢，不能纠正色氨酸的异常代谢，不能纠正色氨酸的异常代谢，不能纠正色氨酸的异常代谢vv偶然性偶然性偶然性偶然性vv消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了！作的必然酬报罢了！作的必然酬报罢了！作的必然酬报罢了！沈宗瀛先生沈宗瀛先生沈宗瀛先生沈宗瀛先生（三）合成（三）合成（三）合成（三）合成（四）理化性质（四）理化性质（四）理化性质（四）理化性质vv1 1，酸性，酸性，酸性，酸性vv2 2，水解性，水解性，水解性，水解性vv3 3，鉴别反应（，鉴别反应（，鉴别反应（，鉴别反应（自学自学自学自学）1 1、酸性、酸性、酸性、酸性vvpKa=4.5pKa=4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液2 2、水解性、水解性、水解性、水解性vv可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解 水溶液在水溶液在水溶液在水溶液在pH28pH28时较稳定时较稳定时较稳定时较稳定vv室温空气中稳定，但对光敏感室温空气中稳定，但对光敏感室温空气中稳定，但对光敏感室温空气中稳定，但对光敏感（五）药代动力学性质（五）药代动力学性质（五）药代动力学性质（五）药代动力学性质vv口服吸收迅速口服吸收迅速口服吸收迅速口服吸收迅速 23 23小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值vv与血浆蛋白高度结合与血浆蛋白高度结合与血浆蛋白高度结合与血浆蛋白高度结合（97%97%）酸性物质（酸性物质（酸性物质（酸性物质（pKa=4.5pKa=4.5）vv代谢失活，代谢失活，代谢失活，代谢失活，大约大约大约大约50%50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物为去甲基衍生物为去甲基衍生物 10%10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合vv结合、水解、脱甲基结合、水解、脱甲基结合、水解、脱甲基结合、水解、脱甲基vv强力的强力的强力的强力的镇痛消炎药镇痛消炎药镇痛消炎药镇痛消炎药 约为约为约为约为PhenylbutazonePhenylbutazone的的的的2525倍倍倍倍 解热作用强于解热作用强于解热作用强于解热作用强于AspirinAspirin和和和和ParacetamolParacetamol 镇痛作用为镇痛作用为镇痛作用为镇痛作用为AspirinAspirin的的的的1010倍倍倍倍vv治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎vv毒副作用较严重毒副作用较严重毒副作用较严重毒副作用较严重（六）作用特点（六）作用特点（六）作用特点（六）作用特点（七）作用机理（七）作用机理（七）作用机理（七）作用机理vv不是对抗不是对抗不是对抗不是对抗5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺vv而是抑制而是抑制而是抑制而是抑制ProstaglandinsProstaglandins的生物合成的生物合成的生物合成的生物合成（八）构效关系（八）构效关系（八）构效关系（八）构效关系1 1、芳基与杂环芳基乙酸类、芳基与杂环芳基乙酸类吲哚乙酸及其类似物吲哚乙酸及其类似物 吡咯乙酸衍生物吡咯乙酸衍生物 芳基乙酸前药芳基乙酸前药构效关系构效关系v3-位羧基为必需基团位羧基为必需基团，且在一，且在一定范围内酸性越强则抗炎活性定范围内酸性越强则抗炎活性越大；越大；v2-位甲基为必需基团位甲基为必需基团，产生立，产生立体排斥，使体排斥，使N-取代基与带有甲取代基与带有甲氧基的苯核在同侧（优势构象）氧基的苯核在同侧（优势构象），加强了和受体的结合；，加强了和受体的结合；vN-为芳酰基，对位以为芳酰基，对位以Cl取代作取代作用最强。用最强。（1)1)吲哚乙酸及其类似物吲哚乙酸及其类似物(2)(2)吡咯乙酸衍生物（吡咯乙酸衍生物（去掉吲哚中的苯环去掉吲哚中的苯环）(3)(3)芳基乙酸前药芳基乙酸前药萘丁美酮萘丁美酮(nabumetone)非酸性前药（非酸性前药（肝脏代谢活化肝脏代谢活化）选择性抑制选择性抑制COX-2，不影响血，不影响血小板聚集且肾功能不受损害小板聚集且肾功能不受损害 治疗类风湿性关节炎治疗类风湿性关节炎-酮酸类的酮酸类的前体药物前体药物 环氧合酶抑制剂，长效环氧合酶抑制剂，长效 适用于类风湿性关节炎、风湿性适用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎；牙痛、手术后疼痛及外伤关节炎；牙痛、手术后疼痛及外伤疼痛疼痛 副作用小，特别是胃肠道反应小副作用小，特别是胃肠道反应小芬布芬芬布芬(fenbufen)2 2、芳基与杂环芳基丙酸类、芳基与杂环芳基丙酸类构效关系构效关系v羧基通过一个碳原子与平面的芳环相连，羧基羧基通过一个碳原子与平面的芳环相连，羧基位引入甲位引入甲基，可以限制基，可以限制COOH的自由旋转，由此产生的不对称中心，的自由旋转，由此产生的不对称中心，具有光学选择性；具有光学选择性；药用药用S(+)异构体异构体药用消旋体药用消旋体vv苯核上最有效的取代基是苯核上最有效的取代基是苯核上最有效的取代基是苯核上最有效的取代基是ClClClCl和和和和F F F F，处于间位，它的存在使第二，处于间位，它的存在使第二，处于间位，它的存在使第二，处于间位，它的存在使第二个疏水平面与母核不共平面；个疏水平面与母核不共平面；个疏水平面与母核不共平面；个疏水平面与母核不共平面；vv第二个疏水平面的引入可以增强活性，对位或间位均可。第二个疏水平面的引入可以增强活性，对位或间位均可。第二个疏水平面的引入可以增强活性，对位或间位均可。第二个疏水平面的引入可以增强活性，对位或间位均可。芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系图芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系图羧酸基与平面结构的芳核羧酸基与平面结构的芳核间连一个间连一个-CH2-活性最好活性最好羧酸基的邻位应引入一个羧酸基的邻位应引入一个甲基（乙基）以限制羧酸甲基（乙基）以限制羧酸基自由旋转，使其适合与基自由旋转，使其适合与受体或有关酶结合受体或有关酶结合S构型，较构型，较强抑制强抑制PG合合成酶作用。成酶作用。间位的间位的-F、-Cl等吸电等吸电子基，抗炎作用较好。子基，抗炎作用较好。间位取代基的存在使间位取代基的存在使对位芳基与苯环非共对位芳基与苯环非共平面可增加活性。间平面可增加活性。间位还可直接引入亲脂位还可直接引入亲脂基团，以增强活性。基团，以增强活性。对位为疏水的芳环、对位为疏水的芳环、杂芳环或烷基杂芳环或烷基氟比洛芬氟比洛芬Fluprofen萘普生萘普生Niproxen酮洛芬酮洛芬Ketoprofen（九）同类药物（九）同类药物（九）同类药物（九）同类药物vv齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（ZidometacinZidometacin）为为为为IndometacinIndometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物中氯原子以叠氮基取代的化合物中氯原子以叠氮基取代的化合物中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比动物实验显示比动物实验显示比动物实验显示比IndometacinIndometacin的抗炎作用强，且毒性较低的抗炎作用强，且毒性较低的抗炎作用强，且毒性较低的抗炎作用强，且毒性较低六、重点药物的学习六、重点药物的学习(2)vv布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类vvlbuprofenlbuprofen vv芬必得（天津史克公司）芬必得（天津史克公司）芬必得（天津史克公司）芬必得（天津史克公司）（一）结构与命名（一）结构与命名（一）结构与命名（一）结构与命名vv 2-(4-2-(4-异丁基苯基异丁基苯基异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸丙酸丙酸vv（RSRS）-2-(4-Isobutylphenyl)-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acidpropionic acid （二）发现（二）发现（二）发现（二）发现芳基乙酸芳基乙酸芳基乙酸芳基乙酸vv 6060年代后期，研究植物生长刺激素时。年代后期，研究植物生长刺激素时。年代后期，研究植物生长刺激素时。年代后期，研究植物生长刺激素时。-吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎活性。吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎活性。吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎活性。吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎活性。vv 在苯环上增加疏水基团，可使抗炎作用增强。在苯环上增加疏水基团，可使抗炎作用增强。在苯环上增加疏水基团，可使抗炎作用增强。在苯环上增加疏水基团，可使抗炎作用增强。4-4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。异丁基苯乙酸首先应用于临床。异丁基苯乙酸首先应用于临床。异丁基苯乙酸首先应用于临床。vv 大剂量服用异丁基苯乙酸，使谷草转氨酶增高。大剂量服用异丁基苯乙酸，使谷草转氨酶增高。大剂量服用异丁基苯乙酸，使谷草转氨酶增高。大剂量服用异丁基苯乙酸，使谷草转氨酶增高。vv 在碳原子上引入甲基在碳原子上引入甲基在碳原子上引入甲基在碳原子上引入甲基。消炎作用增强消炎作用增强消炎作用增强消炎作用增强 毒性降低毒性降低毒性降低毒性降低（三）合成（三）合成（三）合成（三）合成（四）理化性质（四）理化性质（四）理化性质（四）理化性质vv 酸性（酸性（酸性（酸性（pKa 5.2pKa 5.2）vv 鉴别反应（鉴别反应（鉴别反应（鉴别反应（异羟戊酸铁盐反应异羟戊酸铁盐反应异羟戊酸铁盐反应异羟戊酸铁盐反应）（五）吸收与代谢（五）吸收与代谢（五）吸收与代谢（五）吸收与代谢vv 体内消旋化体内消旋化体内消旋化体内消旋化：以消旋体给药，无效的：以消旋体给药，无效的：以消旋体给药，无效的：以消旋体给药，无效的R R体在消化道吸收体在消化道吸收体在消化道吸收体在消化道吸收过程中酶作用下，可转变成活性过程中酶作用下，可转变成活性过程中酶作用下，可转变成活性过程中酶作用下，可转变成活性S S体。体。体。体。两种异构体两种异构体两种异构体两种异构体生物活性等价。生物活性等价。生物活性等价。生物活性等价。vv 代谢迅速（代谢迅速（代谢迅速（代谢迅速（主要发生在异丙基主要发生在异丙基主要发生在异丙基主要发生在异丙基-1-1-1-1和和和和-2-2氧化，成氧化，成氧化，成氧化，成醇，后变成酸醇，后变成酸醇，后变成酸醇，后变成酸 ）。）。）。）。vv 所有的代谢物都失活。所有的代谢物都失活。所有的代谢物都失活。所有的代谢物都失活。（+）布洛芬）布洛芬六、重点药物的学习六、重点药物的学习(3)n2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰甲酰胺胺1,1-二氧化物；二氧化物；炎痛喜康炎痛喜康n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxidevv吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康苯并噻嗪苯并噻嗪苯并噻嗪苯并噻嗪vvPiroxicamPiroxicam（一）结构与化学名（一）结构与化学名（一）结构与化学名（一）结构与化学名吡罗昔康吡罗昔康(Piroxicam)舒多昔康舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康噻吩昔康（Tenoxicam）（二）同类药物（二）同类药物（二）同类药物（二）同类药物（三）理化性质（三）理化性质（三）理化性质（三）理化性质nn酸性，芳杂环取代时酸性酸性，芳杂环取代时酸性酸性，芳杂环取代时酸性酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代芳环取代芳环取代芳环取代（四）体内特征（四）体内特征（四）体内特征（四）体内特征vv半衰期都比较长，吡罗昔康可达半衰期都比较长，吡罗昔康可达半衰期都比较长，吡罗昔康可达半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h3645h。vv胃肠道刺激性较小胃肠道刺激性较小胃肠道刺激性较小胃肠道刺激性较小,对对对对COX-2COX-2的抑制作用比的抑制作用比的抑制作用比的抑制作用比COX-1COX-1的作用强，的作用强，的作用强，的作用强，有一定的选择性。有一定的选择性。有一定的选择性。有一定的选择性。体内代谢体内代谢（五）制备方法（五）制备方法（五）制备方法（五）制备方法内容回顾内容回顾非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理解热镇痛药解热镇痛药非甾类抗炎药（非甾类抗炎药（50年代出现）年代出现）水杨酸类：阿司匹林水杨酸类：阿司匹林乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚、扑炎痛乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚、扑炎痛吡唑酮类：安乃近吡唑酮类：安乃近水杨酸类水杨酸类3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类芳基烷酸类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻嗪类苯并噻嗪类COX-2抑制剂抑制剂Thank you very muchfor your attention!