循环促红细胞生成素对DN患...功能快速下降风险的预测价值_廖春燕.pdf

分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.1论著基金项目：广东省医学科学技术研究基金项目（C2018053）作者单位：1.广东省深圳市宝安区人民医院内分泌内科，广东，深圳 5181012.广东省深圳市宝安区人民医院心血管内科，广东，深圳 518101通信作者：李丽，Email：循环促红细胞生成素对 DN 患者肾功能快速下降风险的预测价值廖春燕1谭振宇2黄洁1李丽1摘要 目的探讨循环促红细胞生成素对糖尿病肾病（DN）患者肾功能快速下降风险的预测价值。方法选取 2018 年 1 月至 2020 年 9 月于广东省深圳市宝安区人民医院就诊的 176 例 DN 患者的临床资料。收集患者入院时促红细胞生成素水平；根据患者肾功能是否快速下降分为下降组（45 例）和未下降组（131 例）。分析促红细胞生成素水平预测 DN 患者肾功能快速下降风险的价值。结果下降组血红蛋白、铁蛋白、循环促红细胞生成素、CRP 与未下降组比较差异有统计学意义（P0.05）；logistic 回归分析显示血红蛋白（OR=2.388）、铁蛋白（OR=0.836）、循环促红细胞生成素（OR=3.431）、CRP（OR=0.008）是 DN 患者肾功能快速下降的影响因素（P0.05），ROC 曲线分析显示循环促红细胞生成素预测DN 患者肾功能快速下降的曲线下面积为 0.823，Delong 法比较显示循环促红细胞生成素 AUC 高于血红蛋白、铁蛋白、CRP。结论循环促红细胞生成素与 DN 患者肾功能快速下降，可用于 DN 患者肾功能快速下降的预测，血红蛋白、铁蛋白、CRP 也为DN患者肾功能快速下降的影响因素。关键词 循环促红细胞生成素；糖尿病肾病；肾功能；预测价值Predictive value of circulating erythropoietin on the risk of rapid decline in renalfunction in patients with DNLIAO Chunyan1，TAN Zhenyu2，HUANG Jie1，LI li1（1.Department of Endocrinology，Peoples Hospital of Baoan District，Shenzhen，Guangdong Province，Shenzhen，Guangdong，China，518101；2.Department of Cardiovascular Medicine，Baoan District PeoplesHospital，Shenzhen，Guangdong，China，518101）ABSTRACT ObjectiveTo explore the predictive value of circulating erythropoietin on the risk ofrapid decline in renal function in patients with diabetic nephropathy（DN）.MethodsThe clinical data of 176DN patients who were treated in Shenzhen Baoan District Peoples Hospital from January 2018 to September2020 were retrospectively selected.The erythropoietin levels of the patients upon admission were collected；according to whether the renal function of the patients decreased rapidly，they were divided into a decreasedgroup（45 cases）and a nondecreased group（131 cases）.The value of erythropoietin level in predicting therisk of rapid decline in renal function in patients with DN was analyzed.ResultsThe decreased group showedsignificant differences in hemoglobin，ferritin，circulating erythropoietin，and CRP compared with the nondecreased group（P0.05）.Logistic regression analysis showed that hemoglobin（OR=2.388）and ferritin（OR=0.836），circulating erythropoietin（OR=3.431），and CRP（OR=0.008）are the influencing factors of the rapiddecline of renal function in DN patients（P0.05）.ROC curve analysis showed that the area under the curve ofcirculating erythropoietin predicting rapid decline in renal function in patients with DN was 0.823.Comparisonby Delong method showed that the AUC of circulating erythropoietin was higher than that of hemoglobin，ferritin and CRP.ConclusionCirculating erythropoietin and the rapid decline of renal function in patients withDN can be used to predict the rapid decline of renal function in patients with DN.Hemoglobin，ferritin，and 173DOI:10.19930/ki.jmdt.2023.01.020分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.1CRP are also influencing factors for the rapid decline of renal function in DN patients.KEY WORDS Circulating erythropoietin；Diabetic nephropathy；Renal function；Predictive value糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病微血管并发症之一，DN进行性快速肾功能下降是糖尿病患者的重要死亡原因12。但目前对导致此类患者进行性快速肾功能下降的因素知之甚少，蛋白尿是 DN 最早的临床表现，是预测 DN 进展的标志物；肾小球滤过率（Glomerular Fltration Rate，GFR）是肾功能标志物，GFR的恶化既往被认为与大量白蛋白尿同时发生3。然而，最近的研究表明，GFR 加速下降先于 2 型糖尿病患者出现白蛋白尿4。有研究指出贫血与DN患者GFR 加速下降有关，还与患者DN死亡发生有关56，在 Wang等7的研究中还指出贫血是DN进展的危险因素，证实贫血参与了DN患者GFR 加速下降的发生发展过程中。虽然导致DN患者贫血的因素多样，但多项研究证实促红细胞生成素缺乏是导致糖尿病贫血的主要原因之一，另外一项荟萃分析8还指出红细胞生成素与DN、肾移植患者的生存率低有关，证实促红细胞生成素参与了 DN、肾移植患者预后过程，但其是否可用于 DN患者肾功能快速下降风险的预测仍有待确定。1资料和方法1.1临床资料经医院伦理委员批准后选取 2018 年 1 月至2020 年 9 月于广东省深圳市宝安区人民医院就诊的 176 例 DN 患者的临床资料。收集患者入院时促红细胞生成素水平；根据患者肾功能是否快速下降分为下降组（45例）和未下降组（131例）。纳入标准：符合 DN 诊断标准9，且年龄段为 1875 岁；患者入院时未进行血液透析治疗；临床资料完整。所有入试者均知情同意。排除标准：合并血液系统疾病，如溶血性贫血者；铁利用障碍者；合并严重心、肝等功能不全者；血清白蛋白水平14.9%/年为肾功能快速下降10。质量控制：所有数据收集及整理均由两名专职人员共同完成，在整理及数据过程中剔除不合理数据。1.4统计学处理采用 SPSS 25.0 统计软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用（xs）表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位）表示，组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料采用 n（%）表示，采用2检验，等级资料使用秩和检验；多因素采用logistic回归方程分析；以 P0.05 表示差异有统计学意义。2结果2.1两组患者临床资料比较下降组的血红蛋白、铁蛋白、循环促红细胞生成素、CRP与未下降组比较差异有统计学意义（P0.05）。见表1。2.2DN患者肾功能快速下降的预测因素分析logistic 回归分析显示血红蛋白（OR=2.388）、铁蛋白（OR=0.836）、循环促红细胞生成素（OR=3.431）、CRP（OR=0.008）是 DN 患者肾功能快速下降的影响因素（P0.05）。见表2。2.3循环促红细胞生成素预测 DN 患者肾功能快速下降的效能分析ROC 曲线分析显示循环促红细胞生成素预测 174分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.1因素年龄（岁）性别（男）BMI（kg/m2）吸烟史（n）饮酒史（n）收缩压（mmHg）合并基础疾病（n）血红蛋白（g/dL）转铁蛋白饱和度（%）铁蛋白（ng/dL）尿白蛋白肌酐比值（mg/g）泌尿肝脏脂肪酸结合蛋白（mg/g）成纤维生长因子（pg/mL）25 羟基维生素 D（ng/mL）eGFR（mL/min/1.73 m2）LDL（mg/dL）循环促红细胞生成素（IU/L）CRP（mg/dL）用药高血压高脂血症冠心病ACEI/ARB（n）他汀类药物（n）胰岛素（n）下降组（n=45）64.727.8627（60.00）25.433.7141（91.11）37（82.22）141.3210.2217（37.78）6（13.33）12（26.67）11.521.3325.9（20.232.1）36.325.4474（20359）5.6（2.515.7）34（2749）9（513）49（4063）98（79116）14.401.240.220.0428（62.22）19（42.22）24（53.33）未下降组（n=131）66.758.8770（53.43）26.402.52125（95.42）114（87.02）138.7512.5446（35.44）22（16.79）31（23.66）12.341.2119.7（10.929.1）32.476.1147（14276）4.4（2.111.8）33（2742）7（514）56（4071）95（78117）16.221.070.180.0474（56.49）48（36.64）68（51.91）Z/t/2值1.4450.5840.1631.1600.6331.3700.1030.3000.1643.6490.9193.9650.5191.8051.7781.2651.4380.8758.7865.7870.4520.4430.027P 值0.1520.4450.1090.2810.4260.1740.7480.5840.6860.0010.3610.0010.6050.0750.0790.2200.1540.3840.0010.0010.5010.5060.869表1两组患者一般资料比较（xs），n（%）Table 1Comparison of general information of the two groups of patients（xs），n（%）DN 患者肾功能快速下降的曲线下面积为 0.823，Delong 法比较显示循环促红细胞生成素 AUC 面积高于血红蛋白、铁蛋白、CRP。见表3、图1。3讨论DN 是一种常见的糖尿病微血管并发症，DN患者肾功能快速下降致终末期肾病（ESRD）居ESRD 病因的首位11。虽越来越多的证据表明肾脏损伤、氧化应激和凋亡信号均参与了 DN 肾功能快速下降的发病机制中，但治疗过程中仍有部分DN 患者肾功能快速下降，表明还存在其他未知因素参与了 DN 患者肾功能快速下降的过程中。最近有研究揭示了促红细胞生成素在肾脏发育和肾脏疾病状态中的生理作用12，在 Fishbane 等13的研究中还发现促红细胞生成素与慢性肾病进展之间的关系，证实促红细胞生成素参与了肾脏功能维持过程中。但其是否参与了DN患者肾功能快速下降过程中，目前临床鲜有研究。为此，本研究回顾性纳入176例DN患者，收集DN患者促红细胞生成素水平，并分析其与 DN 患者肾功能快速下降关系及其预测DN患者肾功能快速下降风险的价值。在本研究中收集分析了DN患者循环促红细胞生成素水平，结果显示在 DN 肾功能快速下降患者中循环促红细胞生成素呈低水平，且与 DN 患者肾相关指标血红蛋白铁蛋白循环促红细胞生成素CRP常数值0.871-0.1791.233-21.771-17.896S.E 值0.2300.0520.2407.4205.015Wald 值14.27111.73826.3868.60812.735OR 值2.3880.8363.4310.00895%CI1.5203.7520.7550.9262.1435.4910.0000.001P 值0.0000.0010.0000.003表2多因素Logistic 分析结果Table 2Multivariate Logistic analysis results变量CRP循环促红细胞生成素铁蛋白血红蛋白AUC0.6910.8230.7230.675S.E 值0.0480.0380.0420.048敏感度（%）81.6878.6352.6783.97特异度（%）51.1175.5682.2246.6795%CI0.6170.7590.7580.8760.6510.7880.6010.744表3循环促红细胞生成素预测DN患者肾功能快速下降的效能Table3Theefficacyofcirculatingerythropoietininpredictingthe rapid decline of renal function in patients with DN10080604020敏感性（%）020406080100CRP促红细胞生成素铁蛋白血红蛋白特异性（%）图1ROC 曲线Figure 1ROC curve 175分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.1功能快速下降具显著相关性，ROC 曲线分析显示其可用于DN患者肾功能快速下降风险的预测。分析认为：循环促红细胞生成素降低可导致 DN 患者贫血，DN 患者合并贫血后可形成肾缺血/再灌注损伤，加速患者肾功能损伤。同时循环促红细胞生成素具有多效作用，在许多肾缺血/再灌注损伤模型中，促红细胞生成素被证明具有保护作用，能改善肾功能和减少炎症，抑制细胞凋亡和结构损伤。促红细胞生成素与相应受体结合形成复合物，可诱导红系祖细胞增殖并防止其凋亡。免疫沉淀研究表明，促红细胞生成素能够形成异聚受体复合物（EPOR 2CR2）与 共同受体（CR）并在限制局部炎症和组织损伤方面发挥内源性作用14。促红细胞生成素与 EPOR 2CR 2 复合物的结合导致janus 激活激酶 2（JAK2）23 的磷酸化，进而激活信号转导和转录激活剂 5 和磷脂酰肌醇 3激酶/AKT（PI3K/AKT），从而发挥诱导细胞再生、抑制细胞凋亡和抑制炎症的作用。PI3K/AKT 通路的激活还能够通过增加内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性来增加肾区域血流量。因此当DN患者促红细胞生成素生成减少时，可导致 DN 患者肾功能下降加速。在 Santos 等15的研究中也发现低循环促红细胞生成素水平，尤其是低于正常下限（23.7 IU/L）水平，可预测 eGFR 快速下降。在 Atkinson 等16的研究中也发现，使用重组人红细胞生成素治疗促红细胞生成素降低的DN患者能减弱肾肾缺血/再灌注，在Shah 等17的研究中还发现重组人红细胞生成素治疗还可缓解 DN 患者肾纤维化，证实促红细胞生成素参与了与 DN 患者肾功能快速下降过程，可用于DN患者肾功能快速下降风险的预测。综上所述，循环促红细胞生成素与 DN 患者肾功能快速下降，可用于 DN 患者肾功能快速下降的预测，同时血红蛋白、铁蛋白、CRP 也为DN患者肾功能快速下降的影响因素，在治疗过程中除关注患者循环促红细胞生成素水平外，还应关注患者血红蛋白、铁蛋白、CRP水平。参考文献1陈道强，吴玲，龚源.HbA1c、MAlb 联合 CysC 检测在糖尿病肾病诊断、病情评估中的应用 J.分子诊断与治疗杂志，2021，13（9）：15071510.2宁婕，吴艳平，李玉凤.我国糖尿病肾脏疾病社区管理现状与探索 J.中国全科医学，2019，22（4）：402406.3Lees JS，Welsh CE，CelisMorales CA，et al.Glomerular filtration rate by differing measures，albuminuria and predictionof cardiovascular disease，mortality and endstage kidney disease J.Nat Med，2019，25（11）：17531760.4Lees JS，Welsh CE，CelisMorales CA，et al.Author Correction：Glomerular filtration rate by differing measures，albuminuria and prediction of cardiovascular disease，mortality andendstage kidney disease J.Nat Med，2020，26（8）：1308.5Ito K，Yokota S，Watanabe M，et al.Anemia in Diabetic Patients Reflects Severe Tubulointerstitial Injury and Aids inClinically Predicting a Diagnosis of Diabetic NephropathyJ.Intern Med，2021，60（9）：13491357.6Jiang S，Fang J，Yu T，et al.Novel Model Predicts DiabeticNephropathy in Type 2 Diabetes J.Am J Nephrol，2020，51（2）：130138.7Wang J，Xin X，Luo W，et al.Anemia 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