依那普利联合厄贝沙坦对糖尿...效性及对血管内皮功能的影响_赵旭敏.pdf

1199 2022 年第 24 卷第 12 期(总第 230 期)作者简介赵旭敏，女，硕士，主治医师，研究方向:糖尿病与甲状腺疾病。E-mail:*通讯作者王艺臻，女，硕士，主管药师，研究方向:老年糖尿病与甲状腺疾病。E-mail:277813530 qq com依那普利联合厄贝沙坦对糖尿病合并高血压患者的有效性及对血管内皮功能的影响赵旭敏1，刘霞2，王艺臻3*(1 榆林市第一医院内分泌科，陕西 榆林 719000;2 榆林市中医医院内分泌科，陕西 榆林 719000;3.延安市中医医院药剂科，陕西 延安 716000)摘要 目的:观察分析依那普利联合厄贝沙坦治疗对糖尿病合并高血压患者的有效性及对患者血管内皮功能的影响。方法:回顾性分析 2017 年6 月至2019 年7 月间我院收治的142 例糖尿病合并高血压患者的临床资料，依据治疗措施的不同进行分组，其中 71 例接受依那普利联合厄贝沙坦治疗者作治疗组，71 例接受厄贝沙坦治疗者作对照组，比较两组患者血糖指标、血压及血管内皮功能指标的水平，记录两组患者的不良反应发生情况。结果:治疗后，治疗组患者的餐后 2 h 血糖(2hPBG)、空腹血糖(FPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)水平均比对照组更低(P 0.05)。治疗组患者治疗后的收缩压(SBP)为(123.28 5.34)mmHg，舒张压(DBP)为(81.32 3.19)mmHg，分别低于对照组的(132.47 6.46)mmHg 与(92.83 4.58)mmHg(P 0.05)。治疗后，治疗组患者的血管内皮功能指标血管内皮生长因子(VEGF)、一氧化氮(NO)水平及 NO/ET-1 比值均高于对照组(P 0.05)，内皮素-1(ET-1)水平低于对照组(P 0.05)。治疗期间，治疗组患者不良反应的发生率(8.45%)高于对照组患者(5.63%)，但差异无统计学意义(P 0.05)。结论:依那普利联合厄贝沙坦治疗 2 型糖尿病(T2DM)合并原发性高血压患者能有效促进 NO 与 ET-1 浓度的平衡，增加 VEGF、NO/ET-1 比值的表达，对改善血管内皮细胞功能，维持血管舒缩功能平衡有积极意义，同时联合用药治疗不会增加不良反应发生率，安全性较好。关键词 依那普利;厄贝沙坦;糖尿病;高血压;有效性;血管内皮功能 中图分类号 544.1 文献标志码 A 文章编号 1009 0959(2022)12 1199 05The Efficacy of Enalapril Combined with Irbesartan in Diabetic Patients withHypertension and Its Effects on Vascular Endothelial FunctionZHAO Xumin1，LIU Xia2，WANG Yizhen3*(1 Department of Endocrinology，the First Hospital of Yulin，Shaanxi Yulin 719000，China;2 Department of Endocrinology，Yulin Traditional Chinese Medicine Hospital，Shaanxi Yulin 719000，China;3 Department of Pharmacy，Yanan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Shaanxi Yanan 716000，China)Abstract Objective:To observe and analyze the efficacy of enalapril combined with irbesartan in diabetes patients with hypertensionand its effects on vascular endothelial function.Methods:The clinical data of 142 cases of diabetic patients with hypertension admitted inour hospital from June 2017 to July 2019 were retrospectivly analized According to different treatment measures，71 patients received ena-lapril combined with irbesartan treatment were set as the treatment group，and 71 patients received irbesartan treatment were set as thecontrol group.The levels of blood glucose indexes，blood pressure and vascular endothelial function indicators were compared between thetwo groups of patients before and after treatment.At the same time，the occurrence of adverse reactions in both groups was recorded.e-sults:After treatment，the levels of 2hPBG，FPG and HbA1c of patients in the treatment group were lower than those in the control group(P 0.05).After treatment，the SBP of patients in the treatment group was(123.28 5.34)mmHg，and the DBP was(81.32 3.19)mmHg，which were lower than(132.47 6.46)mmHg and(92.83 4.58)mmHg in the control group(P 0.05).After treatment，the levels of vascular endothelial function indicators VEGF，NO and NO/ET-1 of patients in the treatment group were higher than those inthe control group(P 0 05)，and the levels of ET-1 was lower than that in the control group(P 0.05).The incidence of adverse reac-1200 2022 Volume 24 No.12(Serial No.230)tions during treatment in the treatment group(8.45%)was higher than that in the control group(5.63%)，but the difference was notstatistically significant(P 0.05).Conclusion:Enalapril combined with irbesartan in the treatment of T2DM patients with essential hy-pertension can effectively promote the balance of NO and ET-1 concentration，increase the expression of VEGF，NO/ET-1 ratio，improvethe function of vascular endothelial cells，maintain the balance of vasomotor function，and the combined treatment does not increase theincidence of adverse reactions and has good safety Key Words Enalapril;Irbesartan;Diabetes;Hypertension;Effectiveness;Vascular endothelial function糖尿病合并高血压患者近年来较为多见，发病后患者血管内皮功能多表现出不同程度障碍，导致心脑血管功能受损，甚至引起不良事件，已成为患者心脑血管不良事件发生的危险因素之一1，2。药物治疗为临床治疗糖尿病合并高血压患者的有效措施，厄贝沙坦(irbesartan)即为其中一种。该药为血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin II receptor blockers，AB)，单一用药效果有限3。而另有前瞻性研究指出，依那普利(enalapril)可以通过一系列复杂机制影响糖尿病合并高血压患者的血管内皮功能，将其与 AB联合应用于糖尿病合并高血压患者可获得良好疗效4。基于此，本研究对于我院接受治疗的糖尿病合并高血压患者采用依那普利联合厄贝沙坦进行治疗，以期提高患者疗效，促进疾病转归，并为疾病治疗方案的制定提供依据。1资料与方法1.1研究对象回顾性分析榆林市第一医院2017 年6 月至2019年 7 月间收治的 142 例糖尿病合并高血压患者的临床资料。纳入标准:符合有关 2 型糖尿病(type 2 diabe-tes mellitus，T2DM)和原发性高血压的诊断标准5，6，且经实验室检查后确诊;患者依从性高，已配合签字同意，并签署研究知情同意书。排除标准:并发继发性高血压或者 1 型糖尿病;因个体因素无法坚持参与研究，中途退出;在哺乳或妊娠阶段;存在过敏史。1.2分组方法按照上述纳入排除标准共纳入 142 例患者，按照是否联合依那普利治疗进行分组，分为治疗组和对照组，每组各 71 例。治疗组患者男性 38 例，女性 33 例，年龄范围31 77岁，平均年龄(58.61 7.04)岁，糖尿病病程4.8 18.6 年，平均病程(7.3 2.1)年，高血压病程4.5 15.2 年，平均病程(6.4 1.7)年。对照组患者男性 36 例，女性 35 例，年龄范围32 75岁，平均年龄(58.56 7.11)岁，糖尿病病程5.0 18.4 年，平均病程(7.1 2.3)年，高血压病程4.2 14.9 年，平均病程(6.2 1.8)年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P 0.05)。1.3治疗方法两组患者在 2 周的清洗期内，停用各种血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibi-tor，ACEI)及 AB 类药物，并严格控制蛋白质摄入量，同时根据血糖及血压水平进行常规降血糖、血压治疗，并给予饮食治疗及运动治疗，维持正常血糖及血压水平。对照组患者予以口服 150 mg 厄贝沙坦片(生产企业:深圳市海滨制药有限公司;批准文号:国药准字H20000511;生产批号:86900523000139)，每日 1 次，连续用药 8 周。治疗组患者在对照组治疗的基础上加用依那普利氢氯噻嗪咀嚼片(生产企业:赤峰维康生化制药有限公司;批准文号:国药准字 H20090023;生产批号:86903870000852)，口服用药，10 mg/次，每日 1 次，服用 4 周后若舒张压未降至 90 mmHg 以下，则剂量改为每次 20 mg，连续治疗 8 周。两组患者在治疗过程中若出现任何不适症状，根据具体情况酌情降低用药量。1.4指标分析血糖指标测定:治疗前、完成 8 周治疗后，分别对两组患者血糖水平客观测定，餐后 2h 血糖(twohours postprandial blood glucose，2hPBG)采用口服葡萄糖耐量实验进行检测，以葡萄糖氧化酶法对空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)进行检测，以高效相色谱法对糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)进行测定。血压测定:治疗前、完成 8 周治疗后，分别对两组患者收缩压(systolic blood pressure，SBP)及舒张压(diastole blood pressure，DBP)客观测定，以压力示波震荡法开展。血管内皮功能指标测定:两组患者治疗前与治 1201 2022 年第 24 卷第 12 期(总第 230 期)疗 8 周 后 均 于 次 日 抽 取 5 mL 空 腹 静 脉 血，以3000 rmin1的离心速度离心 10 min，取上清液，待测。通过酶联免疫吸附法对血管内皮生长因子(vas-cular endothelial growth factor，VEGF)、内皮素-1(en-dothelin-1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)的水平进行检测，并计算 NO/ET-1 的比值。本次研究所用试剂盒由上海科华生物技术有限公司提供。不良反应:根据“药物临床试验质量管理规范”7 的规定观察两组患者服药期间出现的不良反应，主要包括干咳、胃肠道反应、头痛头晕、困乏等。1.5统计分析选用 SPSS 23.0 软件进行统计分析。符合正态分布的定量数据采用(?x s)描述，对比采用 t 检验;计数资料采用n(%)描述，对比采用 2检验。P 0 05表示差异有统计学意义。2结果2.1两组患者血糖指标水平比较治疗前，两组患者的 2hPBG、FPG 及 HbA1c 水平比较，差异均无统计学意义(P 0.05)。治疗后，两组患者的 2hPBG、FPG 及 HbA1c 水平较治疗前均降低，差异均有统计学意义(P 0.05);且治疗组患者的2hPBG、FPG 及 HbA1c 水平降低程度均较对照组患者更为明显，差异均有统计学意义(P 0.05)。见表1。表 1两组患者 2hPBG、FPG 及 HbA1c 水平比较(?x s)组别时间2hPBG(mmolL1)FPG(mmolL1)HbA1c(%)治疗组(n=71)治疗前13.98 2.218.83 1.048.46 1.42治疗后10.54 1.43*6.42 0.78*5.39 1.13*t11.01215.6218.697P0.0010.0010.001对照组(n=71)治疗前14.02 2.188.80 1.038.42 1.39治疗后12.54 1.627.33 0.856.84 1.25t4.5925.0517.122P0.0010.0010.001注:与对照组治疗后比较，*P 0.052.2两组患者血压水平比较治疗前，两组患者的 SBP、DBP 水平比较，差异均无统计学意义(P 0.05)。治疗后，两组患者的SBP、DBP 水平较治疗前均降低，差异均有统计学意义(P 0.05);且治疗组患者的 SBP、DBP 水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义(P 0.05)。见表 2。表 2两组患者治疗前后 SBP、DBP 水平比较(?x s)组别时间SBP(mmHg)DBP(mmHg)治疗组(n=71)治疗前166.43 8.72104.45 5.22治疗后123.28 5.34*81.32 3.19*t35.55827.136P0.0010.001对照组(n=71)治疗前164.59 8.69103.18 5.18治疗后132.47 6.4692.83 4.58t21.45216.820P0.0010.001注:与对照组治疗后比较，*P 0.052.3两组患者血管内皮功能指标水平比较治疗前，两组患者的血管内皮功能指标 VEGF、ET-1、NO 及 NO/ET-1 水平比较，差异均无统计学意义(P 0.05)。治疗后，两组患者的 VEGF、NO 及 NO/ET-1 水平均高于治疗前，ET-1 水平低于治疗前，差异均有统计学意义(P 0.05);治疗后，治疗组患者的VEGF、NO 及 NO/ET-1 水平均高于对照组，ET-1 水平低于对照组，差异均有统计学意义(P 0.05)。见表3。2.4两组患者不良反应发生情况治疗 期 间，治 疗 组 患 者 的 不 良 反 应 发 生 率(8.45%)高于对照组患者(5.63%)，但差异无统计学意义(P 0.05)。见表 4。3讨论T2DM 属于临床常见的慢性、代谢性疾病，患者长期处于高血糖状态，会导致机体发生病理学变化，而且常常伴随不同程度的高血压疾病8。一项前瞻性研究显示，高血压与糖尿病有着共同的发病基础，多数高血压患者对胰岛素敏感性显著降低，存在明显 1202 2022 Volume 24 No.12(Serial No.230)的胰岛素抵抗，当两者同时存在时，更易出现肾脏、心脏及脑部等脏器并发症，明显增加患者的病死率9。因此，控制患者血糖及血压水平，并预防各类并发症的发生是至关重要的。表 3两组患者治疗前后 VEGF、ET-1、NO 及 NO/ET-1 水平的比较(?x s)组别时间VEGF(pgmL1)NO(molL1)ET-1(ngL1)NO/ET-1治疗组(n=71)治疗前26.28 4.2122.43 3.7294.52 12.030.24 0.04治疗后45.72 7.22*40.27 5.86*80.61 9.15*0.50 0.12*t19.59918.52614.03117.320P0.0010.0010.0010.001对照组(n=71)治疗前26.32 4.1822.46 3.6894.58 12.010.25 0.02治疗后34.14 5.2031.06 5.2387.27 7.520.36 0.07t9.8768.22116.02311.894P0.0010.0010.0010.001注:与对照组治疗后比较，*P 0.05表 4两组患者不良反应发生率比较 n(%)组别例数(n)干咳(n)胃肠道反应(n)头痛头晕(n)困乏(n)总发生率治疗组7121216(8.45)对照组7112104(5.63)24.168P0.361本研究将依那普利与厄贝沙坦联合应用于T2DM 合并原发性高血压患者，发现治疗组患者治疗后的 2hPBG、FPG 及 HbA1c 等血糖指标水平与血压水平均比对照组患者的更低(P 0.05)，表明依那普利联合厄贝沙坦治疗 T2DM 合并原发性高血压患者的疗效显著，能有效改善患者血压水平及血糖水平。分析其中原因可能是由于厄贝沙坦为临床常用的新型 AB 类药物，能够对血管紧张素受体产生直接作用，并且特异性非常高，可对血管收缩效应进行抑制，从而有效控制血压，且能通过氧化应激作用，减少胰岛素信号通路受损等问题，从而促进患者对于胰岛素的整体敏感度，缓解胰岛素抵抗，有助于控制血糖水平10。依那普利作为一种常用 ACEI，进入机体后可以水解成依那普利拉，能有效地对肾素-血管紧张素-醛固酮系统产生抑制作用，通过缓解血管的阻力，促进血管舒张功能，从而达到抗高血压的效果。既往研究发现，高血压患者病情处于早期阶段时，其血管内皮功能已经受损，且病变已出现，导致高血压病情进程异常加快，而在糖尿病患者中，其内皮功能出现受损的情况通常在大血管以及微血管出现病变以前发生11。VEGF 属于血管内皮细胞组织中特异性作用最强的一种生长因子，可对血管内皮细胞表面的受体产生直接作用，不仅能够对血管生成进行诱导，而且还可对血管内皮细胞的分裂产生促进作用，同时具有增加血管通透性的作用12。NO 为一种内皮依赖性舒张因子，有促进血管舒张、诱导微血管形成及调节器官血供的作用13。ET 来源于血管内皮细胞，可对心血管功能产生调节作用，其中以ET-1活性最强，与受体结合后，可对血管平滑肌的收缩进行介导及增强，以至于组织出现缺血症状及缺氧现象，导致内皮组织严重受损 14。有研究显示，在正常生理状态下，ET-1 活性弱，在机体内的表达水平较低，但当机体持续处于高血压、高血糖、动脉粥样硬化等病理状态下时，其活性会大大增加，从而大大增加其表达水平 15。NO 与 ET-1 作为一对重要的血管舒缩因子，二者处于相互消长的状态中，对于促进血管舒张、收缩状态始终维持平衡起着关键性作用，NO/ET-1 比值也是反映机体血管内皮功能情况的重要指标。本研究结果显示，治疗组患者治疗后的 VEGF、NO 及 NO/ET-1 水平均高于对照组，ET-1 水平低于对照组(P 0.05)，说明依那普利联合厄贝沙坦治疗T2DM 合并原发性高血压患者能有效改善血管内皮细胞功能，维持血管舒缩功能平衡。分析其原因可能为:依那普利作为一种强效的 ACEI，其可以有效降低血管紧张素水平，对缓激肽降解进行充分抑制，促使局部的缓激肽浓度有效提升，阻止 ET-1 等损害 1203 2022 年第 24 卷第 12 期(总第 230 期)血管内皮功能，刺激血管内皮分泌 VEGF、NO 等舒血管因子，从而达到局部舒张血管的作用。厄贝沙坦作为一种 AB，其可对血管紧张素产生作用，并对其 AT1 受体进行阻断，防止因血管紧张素引起的ET 分泌量异常升高，并能同时作用于 AT1 受体来对肾素-血管紧张素-醛固酮系统产生作用，抑制其活性，从而增加肾血流量，降低肾血管阻力，改善内皮功能;另外厄贝沙坦可通过抑制血管紧张素的作用来使血管平滑肌细胞产生的氧自由基减少，刺激 AT2受体表达，增加平滑肌对 VEGF、NO 的敏感性，从而增加 VEGF、NO 的分泌水平，达到对血管内皮的保护目标，促进血管重构。同时本次研究通过对两组患者的药物不良反应发生情况进行统计，结果显示两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义，说明联合用药安全性较好，不会使不良反应的发生风险升高。分析其中原因，可能是由于联合用药可优势互补，弥补各自单用的不足，同时本次研究合理控制了依那普利的用法用量，故无显著增加药物不良反应发生率的风险。综上，依那普利联合厄贝沙坦治疗 T2DM 合并原发性高血压患者能有效促进 NO 与 ET-1 浓度的平衡，增加 VEGF、NO/ET-1 比值的表达，对改善血管内皮细胞功能，维持血管舒缩功能平衡有积极意义，同时联合用药治疗不会增加不良反应发生率，安全性较好。参考文献1蒲静，王秋林，王沛坚，等 坎地沙坦与厄贝沙坦联合二甲双胍治疗非糖尿病肥胖型高血压患者临床疗效及对血管内皮功能影响的多中心联合随机对照研究J 实用心脑肺血管病杂志，2018，26(11):40-44，492杜蓥漩，王慧 西格列汀对糖尿病合并高血压患者血压，动脉僵硬度和内皮功能的影响J 广西医学，2020，42(10):1193-11973马盼，庞雪峰 厄贝沙坦联合羟苯磺酸钙对早期 2 型糖尿病合并高血压患者肾内血流动力学的影响J 海南医学，2018，29(8):1055-10594永佳，王丹阳，永雪薇 马来酸依那普利叶酸片在 H 型高血压合并糖尿病的老年病人中的疗效研究J 实用老年医学，2019，33(11):1085-10885中华医学会糖尿病学分会 中国2 型糖尿病防治指南(2017 年版)J中国实用内科杂志，2018，38(4):292-3446中国高血压防治指南修订委员会，高血压联盟(中国)，中华医学会心血管病学分会，等 中国高血压防治指南(2018 年修订版)J 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