醒脑静注射液治疗高血压脑出血随机对照试验的证据图_贾敏.pdf

中国中医急症 2023年1月第32卷第1期JETCM.Jan.2023，Vol.32，No.1 研究报告 醒脑静注射液治疗高血压脑出血随机对照试验的证据图贾敏1梁晓1杜琬晴2焦薇薇1王敏2张昕洋2陈倩2雷林2段佳钰2童晨光1廖星3鲁喦1张允岭1（1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.北京中医药大学，北京 100029；3.中国中医科学院，北京 100700）中图分类号：R743.34文献标志码：A文章编号：1004-745X（2023）01-0026-08doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2023.01.006【摘要】目的 应用证据图方法，系统检索与梳理醒脑静注射液治疗高血压脑出血的随机对照试验，以了解研究现状，为临床及科研提供借鉴与指导。方法 检索8大中英文数据库，时限从建库至2020年9月。纳入文献需为醒脑静注射液单用或者联合西医常规治疗高血压脑出血的随机对照试验。采用文字描述结合图表展示研究现状。结果 最终纳入文献93篇，主要从9方面分析：研究方法学质量、中医辨证分型、干预措施对比方式及醒脑静用法用量、醒脑静干预时机、治疗时长及随访情况、醒脑静注射液临床评价等。结论 纳入文献总体质量较低，未来研究需做好随机序列生成，分配隐藏及盲法以提高研究质量；药物使用存在超说明书用药情况，建议规范使用，用于脑出血伴有昏迷或神志障碍者；结局指标测量上多为短期随访的替代指标，建议将死亡事件发生或mRS作为主要结局指标并注意长期随访，同时需建立中医特色疗效评价标准。【关键词】高血压脑出血醒脑静注射液随机对照试验证据图Evidence Mapping of Randomized Controlled Trials of Xingnaojing Injection in the Treatment of Hypertensive Cerebral HemorrhageJia Min，Liang Xiao，Du Wanqing，Jiao Weiwei，Wang Min，Zhang Xinyang，Chen Qian，Lei Lin，Duan Jiayu，Tong Chenguang，Liao Xing，Lu Yan，Zhang Yunling.Xiyuan Hospital，ChinaAcademy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China.【Abstract】Objective：To systematically retrieve and summarize the randomized controlled trials of XingnaojingInjection in the treatment of hypertensive intracerebral hemorrhage by using the method of evidence mapping.Methods：8 major Chinese and English databases were searched from inception to September 2020.The includedliterature was randomized controlled trials of Xingnaojing Injection alone or with conventional Western medicine inthe treatment of hypertensive intracerebral hemorrhage.Text description combined with charts and graphs wereused to display the present situation of research.Results：A total of 93 literature was included in this study.Theywere analyzed in following 9 aspects：research methodological quality，syndrome differentiation and type of TCM，usage and dosage of Xingnaojing Injection and comparison of interventions，intervention timing of Xingnaojing Injection，duration of treatment and follow-up，clinical evaluation of Xingnaojing Injection.Conclusion：The overallquality of the included literature is low，so future research needs to do a good job in random sequence generation，allocation hiding and blind methods to improve the research quality.Off-label drug use exists，and it is recommended to standardize the use of drugs for patients with cerebral hemorrhage accompanied by coma or delirium.The outcome indicators are mostly substitute indicators for short-term follow-up.It is suggested to take the occurrence of death or mRS as the main outcome indicators and pay attention to long-term follow-up.At the same time，TCM characteristic efficacy evaluation criteria should be established.【Key words】Hypertensive cerebral hemorrhage；Xingnaojing Injection；Randomized controlled trials；Evidencemapping 基金项目：国家自然科学基金项目（81774159）；国家中医药管理局中医药传承与创新“百千万”人才工程（岐黄学者国家中医药领军人才支持计划（国中医药人教发 2018 12号）；中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助（ZZ13-024-3）；中国中医科学院循证医学中心业务研究室主任专项（2020YJSZX-3）通信作者（电子邮箱：；luyan-）-26中国中医急症 2023年1月第32卷第1期JETCM.Jan.2023，Vol.32，No.1脑出血是一种以头痛、恶心、呕吐和神经功能恶化为主要表现，危害性极大的非外伤性脑实质出血1。全球每年约有200多万人发病，占所有卒中患者的10%15%2-3。其30 d内的死亡率为37%52%，1年内的死亡率为54%4；36%的脑出血幸存者在出院时仍有中至重度残疾，随访至6个月，可生活自理者占比不到20%2，5。在中国，高血压脑出血占原发性脑出血的75%6，主要发生在基底节区、丘脑等脑的深部结构7。高血压是最强的致病因素 OR=9.18，95%CI（6.8012.39）8-9。西医治疗强调早期识别和处理至关重要，如清除血肿、控制颅内压、减少脑水肿等7，但疗效欠佳，证据充足的有效的药物或手术治疗仍缺乏10-11。醒脑静注射液由 温病条辨 中安宫牛黄丸化裁而来，由天然麝香、冰片、栀子、郁金等组成，具清热解毒、凉血活血、开窍醒脑之效，可用于脑栓塞、脑出血急性期气血逆乱、脑脉瘀阻所致的昏迷、偏瘫、口喎等。研究显示醒脑静注射液可促进意识恢复，降低神经功能损伤，改善生活质量等12-13。但醒脑静注射液治疗高血压脑出血研究现状尚缺乏全面系统梳理，故本研究采用证据图的方法，借助图表等对醒脑静注射液治疗高血压脑出血研究的基本特征及结果进行系统总结，以全面准确地展示该领域取得的证据、进展及存在的问题。1资料与方法1.1文献选择纳入标准：研究类型为随机对照试验（RCT）；研究对象为高血压脑出血患者，疾病诊断符合1996年 各类脑血管病诊断要点、2007年 中国脑血管病防治指南 中国脑出血诊治指南（2014）等标准。年龄18岁，不限疾病所处分期及病程，不限性别；试验组干预措施中需含有醒脑静注射液；结局指标不做限制。排除标准：合并其他部位颅内出血（如蛛网膜下腔出血、硬膜外血肿、硬膜下血肿）；临床试验方案；会议摘要；数据无法提取或有严重错误的研究；无法获取全文；重复发表或数据重复的研究（前者保留第1篇，后者保留数据最全的1篇）。1.2文献检索策略依托循证课题，通过计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、CNKI、VIP、Wanfang，并查询ClinicalTrials.gov和中国临床试验注册中心，收集中医药治疗高血压性脑出血的中英文文献，建立中医药治疗高血压性脑出血数据库。检索时限均从建库至2020年9月10日。检索采用主题词与自由词结合的方式，中文数据库检索词主要为高血压性脑出血、出血性中风、脑出血、中医药、中医、中药、中成药、注射液、注射剂、针刺等，英文检索词主要为 hypertensive intracerebral hemorrhage，intracerebral hemorrhage，Chinese medicine，traditionalChinese medicine，Chinese patent medicine，injection，acupuncture等。按照研究类型及干预措施等对文献进行系统分类。本研究纳入的文献均直接来源于以上建立的中医药治疗高血压脑出血数据库。1.3纳入文献筛选由2位研究者根据事先确定的筛选标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，可通过讨论或由第三方裁决。将检索文献导入NoteExpress（v3.2.0.7350）文献管理软件，查重后，首先阅读文献的标题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献，以阅读全文的方式对可能符合纳入标准的文献进行复筛，以确定是否纳入。采用Excel建立资料提取表提取资料，具体条目主要包括研究文献的方法学特征、发表时间、人口学基线、诊断标准、辨证、总样本量、醒脑静用法用量、干预时长、随访时间及结局指标等。1.4质量评价文献质量由 2 名研究者根据 Cochrane Reviewers Handbook 5.1.014中的偏倚风险评估工具进行评价，并交叉核对结果。具体包括：随机序列生成，分配隐藏，对患者、试验人员实施盲法，对结局评估者实施盲法，不完整结局数据，其他偏倚（被指证有欺骗行为，与特定的研究设计有关的潜在偏倚来源，如混杂、沾染、样本量、不良事件收集和报告、利益冲突等）。需要对文献做出偏倚风险高、低或者不确定的判断。1.5统计学处理运用Excel进行数据分析，数据总结分析采用文字描述结合图表形式。其中，趋势描述用折线图，比例分布用饼状图，频数比较用条形图或柱状图，研究方法学质量采用偏倚风险图。2结果2.1文献检索结果见图1。初步检索中英文数据库得到文献151 837篇，纳入分析的醒脑静注射液治疗高图1文献筛选流程图-27中国中医急症 2023年1月第32卷第1期JETCM.Jan.2023，Vol.32，No.1血压脑出血的RCT 93篇。2.2入选文献质量见图 2。随机分配方法，28 项（30%）为低风险，采用随机数字表及抽签等方式进行随机分组，3项（3%）15-17为高风险，采用入院日期、入院先后顺序等方式进行随机，62项（67%）为不清楚；随机分配方案隐藏，6项（6%）18-23为低风险，采用不透光密封的信封进行随机分配方案隐藏，87项（94%）为不清楚；患者和工作人员盲法，6项（6%）19-22，24-25实施盲法，为低偏倚风险，86项（93%）为不清楚；1项（1%）23仅对评价者设盲，故为高风险；结局评价者设盲，仅1项（1%）23 提及对其设盲，故为低风险，6项（6%）19-22，24-25明确提及仅对患者设盲，未对结局评价者设盲，故为高风险，86项（93%）为不清楚；数据完整性，90项（97%）数据完整，为低偏倚，2项（2%）26-27未报告纳入统计分析患者数量及失访情况，故为不清楚，1项（1%）28为高风险，组间缺失数据不均衡；选择性报告研究结果，以文献方法学部分与结果部分对应查看的方法进行判断，92 项（99%）进行了完整报告，为低风险，1 项（1%）26方法学部分未提及要观察指标，故为不清楚。其他偏倚来源均为不清楚。2.3RCT 研究发表年度趋势见图 3。2003 年至2017年研究数量总体呈现增长趋势，但呈“锯齿状”波动，且于2015年达到顶峰（11篇），2017年后研究数量逐年减少。2.4期刊发文量见图4。学位论文4篇18-19，21，29，会议论文1篇30，余88篇文章发表在66种杂志上。其中1 篇英文文献23发表于 Chinese Journal of IntegrativeMedicine，余87篇均为中文文献。发表文章数量2篇及以上的杂志共12个。2.5研究开展地所有研究均为中国学者于国内开展，其中河北省发文数量最多（n=10）。2.6临床研究规模见图5。受试者人数最少为30例26，最多为 258 例20，22，60100 例者最多，为 48 项RCT，占51%。2.7中医辨证分型仅3篇研究报告纳入患者的证型18，20，31，2篇20，31研究报告证型诊断标准，分别为 中医病证诊断疗效标准32及 中风病诊断与疗效评定标准（试行）33。2.8干预措施对比方式及醒脑静注射液用法用量干预措施对比方式：93项研究中，85项研究为双臂试验，8项RCT为多臂试验。57项研究均采用内科保守治疗，32项研究均采用外科手术治疗，2项研究15，34为试验组采用手术，对照组采用内科保守治疗，另有2项多臂试验24，35，两组采用手术治疗，对照组采用内科保守治疗。研究对比方式：加用醒脑静注射液对比西医治疗的研究最多，为55项，其次为加用醒脑静注射液联合其他中医干预措施对比西医治疗，为13项；加用醒脑静注射液并联用其他西医干预措施对比加用醒脑静注射液研究为12项，加用醒脑静注射液及其他中医干预措施对比加用醒脑静注射液研究为4项，另有其他对比方式者研究为9项，如加用醒脑静注射液与加图2纳入研究产生偏倚风险的项目所占比例图3醒脑静注射液治疗高血压脑出血RCT发表年度趋势图4不同期刊高血压脑出血发文量（2篇）图5临床研究规模-28中国中医急症 2023年1月第32卷第1期JETCM.Jan.2023，Vol.32，No.1用醒脑再造丸/胶囊对比等。醒脑静注射液适应证：说明书中指出该药可用于中风所致的昏迷，国家医保目录及多个地方医保目录均指出该药限用于中风昏迷或神志障碍者。仅17项研究纳入的患者均具有意识障碍，11项研究纳入的患者中同时有意识清醒和意识障碍者，59项研究未明确提及纳入患者的意识状态，6项研究明确提及仅纳入无昏迷患者。用药途径：该药的用药途径为肌肉注射或静脉滴注。3项35-37研究未按照说明书的要求用药，为局部灌注，余研究均为静脉滴注治疗。单次用药剂量：该药的用药剂量为肌肉注射每次24 mL，每日12次；静脉滴注每次1020 mL。90项静脉滴注的研究中，除7项研究未明确单次使用剂量，1项 38 研究疾病初期为40 mL，14 d后调整为20 mL外，每次用量为1020 mL的研究最多（59项），4050 mL的研究最少（1项）39，见图6。使用频率：90项静脉滴注的研究中，除7项研究未提及使用频率外，76项研究每日使用1次，6项研究每日使用2次，1项研究使用频率为12次/d40，见图7。溶剂使用情况：说明书指出，静脉滴注时需用5%10%葡萄糖注射液或氯化钠注射液250500 mL稀释。90项静脉滴注的研究中，61项研究按照说明书使用溶剂，20项研究未提及溶剂使用情况，9项研究提及运用葡萄糖或者0.9%氯化钠注射液进行稀释，但未提及溶剂用量。2.9醒脑静注射液干预时机、治疗时长及随访干预时机：纳入发病14 d内患者最多为63篇文献，2篇文献41-42仅纳入发病6 h内患者，另有28篇文献未提及患者所处时期。治疗时长划分为4个时段，分别为1周内、12周、2周至1个月、13个月。治疗时长12周的研究最多，为63项，其次为2周至1个月者，为23项研究，1周内的研究为5项，另有1项28治疗时长为35 d，1项43未提及治疗时长。随访方面，仅 1 项22于治疗90 d后进行随访，2项28，43于治疗6个月后进行随访。2.10醒脑静注射液临床评价见图8。醒脑静注射液临床疗效评价主要分为以下几类指标。1）远期预后：Glasgow预后评分（GOS）、改良Rankin量表（mRS）等。2）替代指标：血肿情况如血肿体积，水肿情况如脑水肿体积。凝血及血流变：凝血功能、血液流变学。炎症相关指标：C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-（TNF-）等。氧化相关指标：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）等。神经保护与损伤因子：神经保护因子如胰岛素样生长因子-1（IGF-1），神经损伤因子如髓鞘碱性蛋白（MBP）等；其他理化检测：血常规、肝肾功等。3）症状体征：神经功能缺损依据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、中国脑卒中临床神经功能缺损程度评分量表（CSS）等；意识状态依据格拉斯哥昏迷指数量表（GCS）等；中医证候依据中医证候积分；其他症状体征包括并发症的发生、认知功能-简易精神状态量表（MMSE）、体温、脉搏等。4）日常生活能力：Barthel指数（BI）、日常生活能力量表（ADL）。5）生活质量：脑卒中专用生活质量量表（SS-QOL）、生活质量综合评定答卷（GQOLI）等。6）有效率：采用 脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准1995 计算的总有效率等。7）经济学评估：住院时间、住院费用等。8）安全性评价：不良事件、血肿扩大等。临床研究对有效率、神经功能缺损、血肿情况等方面关注较多，而对远期预后、中医证候、生活质量等关注较少。3讨论文献总体质量低，考虑因素：多为单中心小样本临床试验，受发表偏倚的影响可能存在“小样本效应”，即小样本量更倾向获益的结果，从而高估效应值，影响研究结论的可靠性、可重复性44-45；未按照CONSORT声图7研究中醒脑静注射液使用频率图6研究中醒脑静注射液用药剂量图8醒脑静注射液治疗高血压脑出血临床评价证据分布-29中国中医急症 2023年1月第32卷第1期JETCM.Jan.2023，Vol.32，No.1明46进行RCT报告，无法保证报告的完整、清晰和透明；未参考SPIRIT声明47进行严谨规范的随机对照试验设计，当研究结果评价包含主观指标时分配隐藏和盲法的不充分或质量欠佳，会高估RCT的结果效应值48-49。建议未来能够开展多中心、大样本随机对照试验，试验的设计阶段参考SPIRIT声明47进行严谨规范的随机对照试验设计，并于ClinicalTrials.gov进行方案注册，实施中做好质量控制，待研究完成按照CONSORT声明46进行RCT报告，如此可有望提高中医临床研究质量，并于国际期刊发表，从而获得国际认可。研究文章的数量呈下降趋势，考虑与国家政策的出台、中药注射液安全性有关。2015年，关于控制公立医院医疗费用不合理增长的若干意见 指出，公立医院药品收入占医疗收入比重需逐年下降。故从2017年下半年开始，各地纷纷将中药注射液及辅助性用药列为重点监控对象50。安全性方面，静脉输液比其他给药方式相比更易发生药品不良反应，而且不良反应发生更快、更严重，其风险远高于口服、肌肉注射等给药方式51，且关于中药注射剂不良反应的报道增多，争议不断。客观看待中药注射液安全性问题，根据 国家药品不良反应监测年度报告：202052，注射剂（不含疫苗）总体不良反应/事件报告中，化学药品注射剂占88.1%，中药注射剂占7.8%，严重不良反应/事件报告中，化学药品注射剂占90.4%，中药注射剂占6.1%，中药注射液与化学药物注射液总体相比安全性较好。且喜炎平注射液、血必净注射液、醒脑静注射液等均被纳入 新型冠状病毒肺炎诊疗方案，并在疫情期间发挥重要作用，张伯礼院士即指出需要为中药注射液正名，对于临床多年实践有效且经过安全评价的中药注射剂，应该予以推广使用53。临床应用与辨证分型存在一定的差异，醒脑静注射液的使用很少进行辨证论治，建议临床应用过程应四诊合参辨证使用。中药注射剂临床使用基本原则54和 中药注射剂临床合理使用技术规范（征求意见稿）55中即强调，中药注射液的使用需遵循辨证施药，严格掌握功能主治。辨证施治利于分析出中药注射剂所主病证中不同中医证候与疗效的关系度，发现中药注射液发挥作用的优势人群56；利于减少不良反应的发生。有研究即发现非辨证用药组较辨证组出现不良反应者较多57，同时 国家药品不良反应监测年度报告：2020 亦指出辨证使用中药有助减少和避免不良反应/事件。“超说明书用药”又称“药品说明书外用药”“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等不在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法58。醒脑静注射液在高血压脑出血治疗中存在超说明书用药情况：1）超功能主治，研究纳入的患者中含有意识清醒者或完全将意识障碍的患者排除，此属于超功能主治用药。2）超剂量使用，药品说明书中静脉滴注为1次1020 mL，但研究中剂量可达40 mL。中药注射剂临床合理使用技术规范（征求意见稿）54及相关研究59即指出，药物浓度越高，不良反应越严重。3）超给药途径，如微创清除术后于颅内注入醒脑静注射液进行灌洗。有研究亦发现超说明书用药现象在24家医院中普遍存在60。需要指出的是有些超说明书用药则获得国际、国内诊疗指南的推荐，如多奈哌齐药品用于血管性痴呆的治疗虽属于超说明书用药，但获得 2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范61推荐。超药品说明书用药目录（2020年版）62亦指出该药用于血管性痴呆的治疗虽为超说明书用药，但有证据支持。故超说明书用药应客观看待，我国新版“医师法”即首次将诊疗指南和循证医学下的超说明书用药写入法条，第二十九条指出：在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。同时亦应建立针对中药的 超药品说明书用药目录，对有证据支持的中药超说明书使用给予规范，以避免无证据的盲目应用。针对临床疗效指标存在的问题，建议参考COMET数据库核心指标集进行制定。结局指标多样，研究间结果报告差异性比较大，不利于研究数据二次利用。核心指标集为特定健康或卫生保健领域的所有临床试验中作为最低要求进行测量和报告的一组商定的结局指标63，可规范结局指标的选择、测量与报告64。建议研究者按照COMET数据库65提供的核心指标集确定研究结局指标及指标评价标准，对于尚无核心指标集的疾病建议加快核心指标集的研制工作。建议选用更具有说服力的指标并进行长期随访。研究发现，结局指标多为短期随访获得的替代指标，缺乏硬指标长期随访数据。有研究亦发现66，中医治疗缺血性卒中RCT中，亦常用实验室测量值作为中间和替代指标来评价中医药治疗效果。硬指标或终点结局指标可直接反映患者的感受、功能或生产状况，与患者生命和生活直接相关，此类结局指标多为患者关心且可以直接感受到的，建议临床研究采用终点结局指标作为主要结局指标67。对于高血压脑出血，长期随访患者的生存情况及运用mRS评定患者独立生活能力至关重要。建议构建规范化和客观化的中医疗效评价标准。中医证候疗效评价是中医研究区别于西医研究的特色-30中国中医急症 2023年1月第32卷第1期JETCM.Jan.2023，Vol.32，No.1之处。建议构建规范化和客观化的中医疗效评价标准，同时涵盖患者关注结局指标，如患者主观感觉、功能状态及生存质量等68，一方面可充分体现中医证候疗效评价作为中医药临床研究主要结局指标的临床价值，另一方面，可更全方位展示中医治疗的优势所在形神同治69。本研究应用证据图方法对醒脑静注射液治疗高血压脑出血的临床研究进行梳理，发现研究总体质量较低，亟须需完善随机序列生成、分配隐藏及盲法以提高研究方法学质量；存在超说明书用药情况，建议规范使用，用于脑出血伴有昏迷或神志障碍者；结局指标测量上多为短期随访的替代指标，建议结局指标的选择参考COMET数据库的核心指标集，并将死亡事件发生或mRS作为主要结局指标并注意长期随访，同时建立中医证候疗效评价标准以更凸显中医治疗优势。参考文献1Alqadri SL，Qureshi AI.Management of acute hypertensiveresponse in patients with intracerebral hemorrhageJ.CurrAtheroscler Rep，2012，14（4）：322-327.2 Baharoglu MI，Cordonnier C，Salman RA，et al.Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy（PATCH）：a randomised，open-label，phase 3 trialJ.Lancet，2016，387（10038）：2605-2613.3 Keep RF，Hua Y，Xi GH.Intracerebral haemorrhage：Mechanisms of injury and therapeutic targetsJ.Lancet Neurol，2012，11（8）：720-731.4An SJ，Kim TJ，Yoon BW.Epidemiology，risk factors，andclinical features of intracerebral hemorrhage：An update J.Stroke，2017，19（1）：3-10.5 Sze KH，Wong E，Or KH，et al.Factors predicting stroke disability at discharge：a study of 793 Chinese J.Arch PhysMed Rehab，2000，81（7）：876-880.6 XU SY，PANG QY，LIN ZX，et al.Effect of integrated traditional Chinese and Western medicine therapy for acute hypertensive intracerebral hemorrhage：a meta-analysis J.ArtifCell Nanomed B，2017，45（6）：1-6.7 Gross BA，Jankowitz BT，Friedlander RM.Cerebral intraparenchymal hemorrhage：A review J.JAMA，2019，321（13）：1295-1303.8 Odonnell MJ，Xavier D，Liu LS，et al.Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries（the INTERSTROKE study）：a case-control study J.Lancet，2010，376（9735）：112-123.9 Sacco S，Marini C，Toni D，et al.Incidence and 10-year survival of intracerebral hemorrhage in a population-based registry J.Stroke，2009，40（2）：394-399.10Cordonnier C，Demchuk A，Ziai WD，et al.Intracerebralhaemorrhage：current approaches to acute managementJ.Lancet，2018，392（10154）：1257-1268.11 GAO L，ZHAO HP，LIU Q，et al.Improvement of hematomaabsorption and neurological function in patients with acute intracerebral hemorrhage treated with Xueshuantong J.J Neurol Sci，2012，323（1-2）：236-240.12唐晓博，白向荣，庄伟，等.醒脑静联合依达拉奉治疗脑出血疗效和安全性的Meta分析 J.北京中医药，2018，37（4）：346-351.13余结根，李荣，梁伟，等.醒脑静治疗高血压脑出血的Meta分析 J.中国临床药理学与治疗学，2016，21（4）：417-424.14 Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0（updated March 2011）EB/OL.2021-07-08.https：/training.cochrane.org/handbook/archive/v5.1/.15黄艳娇.醒脑静注射液联合微创穿刺引流术治疗对中等量高血压性基底节区脑出血患者脑水肿、血清AQP4的影响 J.中国中药杂志，2014，39（13）：2564-2568.16刘群霞，张怀亮，王艳阳，等.醒脑静治疗高血压性脑出血 J.医药论坛杂志，2007，28（22）：75-76.17柳平，阮垂云，曹书芳，等.醒脑静注射液联合盐酸纳洛酮注射液治疗高血压性脑出血的疗效观察 J.中国医院用药评价与分析，2018，18（2）：174-176.18林泽森.醒脑静针治疗高血压脑出血立体定向术后的临床研究 D.广州：广州中医药大学，2009.19马万金.祛瘀开窍法对高血压脑出血患者生存质量的影响 D.广州：广州中医药大学，2011.20胡跃强，刘泰，吴林，等.出血性中风急性期辨证论治综合治疗方案的临床研究 J.中医药导报，2010，16（5）：4-7.21石尧.祛瘀开窍法治疗高血压脑出血术后脑水肿的临床观察 D.广州：广州中医药大学，2010.22胡跃强，陈荣群，张千，等.出血性中风中西医结合综合治疗方案临床研究 J.辽宁中医杂志，2010，37（6）：1091-1093.23LI JY，YUAN LX，ZHANG GM，et al.Activating blood circulation to remove stasis treatment of hypertensive intracerebralhemorrhage：a multi-center prospective randomized open-label blinded-endpoint trial J.Chin J Integr Med，2016，22（5）：328-334.24陈志健，谭国据，朱炯端，等.七叶皂苷钠联合醒脑静治疗高血压性脑出血临床观察 J.临床医学，2009，29（6）：43-44.25谭国据，朱炯端，林涛，等.纳洛酮醒脑静治疗高血压脑出血临床观察 J.实用全科医学，2007，5（10）：881-882.26吴飞，孙小添，王然，等.早期电针辅助治疗重症脑出血术后昏迷患者促醒作用 J.辽宁中医杂志，2013，40（1）：152-153.27王弋，郭智东，徐芝君.纳洛酮联合醒脑静治疗高血压性脑出血的临床疗效观察 J.浙江医学，2014，36（7）：585-586.28秦卓红，郭志鉴，原培芳.颅内血肿微创清除术合用醒脑静及复方丹参注射液治疗中重度高血压脑出血 J.中西医结合心脑血管病杂志，2006，4（12）：1116-1117.-31中国中医急症 2023年1月第32卷第1期JETCM.Jan.2023，Vol.32，No.129贾贫慧.破血化瘀填精补髓法促进出血性中风血肿吸收的临床研究 D.长春：长春中医药大学，2013.30伍安平，吴大鸿，江显萍，等.尼莫地平联合醒脑静治疗高血压性脑出血的疗效观察 C/贵州省第七届中西医结合神经科学术年会，2015.31杨峰，王勇.丹参注射液联合醒脑静治疗高血压性脑出血临床观察 J.新中医，2018，50（9）：52-54.32国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准：ZY/T001.1-94 S.南京：南京大学出版社，1994.33国家中医药管理局脑病急症协作组.中风病诊断与疗效评定标准（试行）J.北京中医药大学学报，1996，19（1）：55-56.34赵君利，谢爽，丁军，等.持续腰池引流联合醒脑静治疗高血压脑出血破入脑室临床分析（附106例报告）J.河北职工医学院学报，2007，24（2）：24-25.35刘远杰，王鹏，王磊.CT无创定向联合醒脑静注射液局部灌注治疗高血压脑出血临床研究 J.中国中医急症，2011，20（2）：184-186.36刘远杰，王鹏，王传刚.醒脑静局部灌注对高血压脑出血患者神经功能的影响 J.中国中医急症，2004，13（8）：521-522.37肖国新，尚大伟，刘伟.醒脑静注射液局部灌注联合微创清除术治疗高血压脑出血临床观察 J.世界最新医学信息文摘，2014，14（33）：229-230.38王海华，李珍，瞿炬.醒脑静注射液治疗高血压性脑出血的临床疗效观察 J.海峡药学，2011，23（4）：132-133.39李小亮，刘文进，田书娟，等.醒脑静注射液对自发性高血压脑出血患者血清炎性因子的影响及神经保护作用分析 J.临床合理用药杂志，2016，9（10）：55-56.40林安基，孟庆刚，王永炎.破瘀醒神、化痰消水法治疗急性脑出血临床观察 J.中国中医急症，2006，15（1）：1-2.41强忙春，成广海，金刚，等.醒脑静注射液用于抢救高血压脑出血的疗效观察 J.心理医生，2015，21（16）：86-88.42黄彩凤，程辉，杨晓帆.醒脑静注射液联合醒脑开窍针刺法治疗急性期脑出血的临床疗效观察 J.中西医结合心脑血管病杂志，2018，16（16）：2398-2400.43吴睿，李瑞红，师宏普.醒脑静注射液联合局部亚低温在高血压脑出血术后早期的临床应用 J.中国实用神经疾病杂志，2011，14（9）：78-79.44 Sterne JA，Egger M.Funnel plots for detecting bias in meta-analysis：guidelines on choice of axis J.J Clin Epidemiol，2001，54（10）：1046-1055.45朱熠冰，席修明.现今临床研究方法学对随机对照试验结果的影响 J.中华重症医学电子杂志，2020，6（4）：365-369.46 Schulz KF，Altman DG，Moher D.CONSORT 2010 statement：Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials J.