维持性血液透析患者透析中低血压风险预测模型研究_马国婷.pdf

Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.1成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 1 期122网络出版地址：https：/ 护理学院（成都 610083）；2.成都医学院第一附属医院 肾病科（成都 610500）；3.成都医学院 公共卫生学院（成都 610500）【摘要】目的构建维持性血液透析（MHD）患者透析中低血压（IDH）风险预测模型，并内部验证模型性能。方法便利选取 2018年 7月至 2022年 2月成都医学院第一附属医院的 680例MHD患者进行回顾性非匹配病例对照研究，根据其是否存在IDH分为IDH组（n=170）和non-IDH组（n=510）。利用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）算法筛选影响MHD患者发生IDH的关键预测变量，建立列线图模型、分类回归树（CART）模型 以及极端梯度提升（XGboost）模型，使用自助抽样法对模型进行内部验证和性能比较。结果在 3个风险预测模型中，透析前收缩压（Predialysis-SBP）是影响MHD患者发生IDH最重要的预测变量。列线图模型、CART模型以及XGboost模型的受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分别为 0.979（95 CI：9710.988）、0.934（95 CI：0.9140.954）和 0.992（95 CI：0.9880.996）。决策曲线分析（DCA）显示，XGboost模型提供的临床净收益最大。结论基于正则化机器学习技术构建的 3个MHD患者发生IDH的风险预测模型具有良好的预测性能，可协助临床医务人员加强对MHD患者的血压管理。【关键词】血液透析；透析中低血压；机器学习；血压管理；风险预测模型【中图分类号】R473.5【文献标志码】AStudy on Risk Prediction Models for Intradialytic Hypotension in Maintenance Hemodialysis Patients Ma Guoting1，Ma Xin2，Xu Wenbin1，Xu Fan3，Yang Qian1.1.School of Nursing，Chengdu Medical College，Chengdu 610083，China；2.Department of Nephrology，The First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College，Chengdu 610500，China；3.School of Public Health，Chengdu Medical College，Chengdu 610500，China【Abstract】ObjectiveTo construct risk prediction models for intradialytic hypotension（IDH）in maintenance hemodialysis（MHD）patients and verify the performance of the models internally.MethodsA total of 680 MHD patients in the First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College from July 2018 to February 2022 were conveniently selected for a retrospective unmatched case-control study.They were divided into IDH group（n=170）and non-IDH group（n=510）according to their presence or absence of IDH.Key predictor variables affecting the occurrence of IDH in MHD patients were screened by the least absolute shrinkage and selection operator（LASSO）algorithm to build a nomogram model，a classification and regression tree（CART）model and an extreme gradient boosting（XGboost）model.And the performance of the models were internally validated and compared by self-sampling method.ResultsPredialysis systolic blood pressure（Predialysis-SBP）was the most important predictor of IDH in MHD patients in the three risk prediction models.The area under the receiver operating characteristic curve（AUC）of the nomogram model，the CART model，and the XGboost model were 0.979（95 CI：0.971-0.988），0.934（95 CI：0.914-0.954），and 0.992（95 CI：0.988-0.996），respectively.The decision curve analysis（DCA）demonstrated that the XGboost model provided the greatest clinical net benefit.ConclusionThe three risk prediction models for IDH in MHD patients based on regularized machine learning technology have good predictive performance，which can assist clinical staff to enhance blood pressure management in MHD patients.【Key words】Hemodialysis；Intradialytic hypotension；Machine learning；Blood pressure management；Risk prediction model *基金项目：四川省中医药管理局中医药科研专项课题（No：2021MS153）；成都医学院研究生创新项目（No：YCX2022-01-44）通信作者：杨茜 Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.1成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 1 期123透析中低血压（intradialytic hypotension，IDH）是维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者最常见的急性并发症之一1-2，与不良临床结局密切相关，其患病率为 11.639.91，3-4。IDH可诱发MHD患者头晕、恶心、呕吐和肌肉痉挛等症状5，导致透析治疗缩短或中断，严重影响MHD患者的治疗效果6；IDH还可导致动静脉瘘和动静脉移植血管通路的血栓形成，增加患心血管疾病和发生内脏器官损伤的风险，加速残余肾功能的丧失3，5，7。因此早期识别IDH高危人群、采取有效的防治措施，成为当前亟待解决的临床问题。机器学习作为人工智能的一个重要分支，将来自数据样本的学习问题与推理的一般概念联系起来8，可从医疗行业产生的大规模数据中构建模型，以有效预测疾病诊断或患者预后9-10。然而机器学习模型也存在固有缺陷，需要利用正则化算法来协助模型选出关键的预测变量11。因此，本研究旨在基于正则化机器学习技术构建 3个预测MHD患者IDH的风险预测模型，并比较模型在临床应用中的表现，以期实现对MHD患者IDH风险的动态监测和分级、分类管理。1资料与方法1.1临床资料便利选取 2018年 7月至 2022年 2月成都医学院第一附属医院的 680例MHD患者进行回顾性非匹配病例对照研究，根据其是否存在IDH分为IDH组（n=170）和non-IDH组（n=510）。纳入标准：年龄 18岁；确诊为终末期肾脏病，符合 慢性肾脏病筛查诊断及防治指南12中的诊断标准；接受规律血液透析治疗至少 3个月；有 1个月的完整透析数据。排除标准：患有严重心律失常、活动性肺结核、全身性感染或活动性恶性肿瘤的患者；临床资料或实验室数据不全的患者。本研究通过成都医学院第一附属医院伦理委员会审批（伦理审批号：2021CYFYIRB-BA-63-02）。1.2研究方法1.2.1IDH判定方法MHD患者 1个月内至少发生 1次 透 析 期 间 收 缩 压90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），则判定该患者存在IDH13。1.2.2数据收集基于全面质量管理理论，结合系统文献回顾和专家小组会议讨论，本研究自行设计MHD患者IDH临床资料调查表，主要内容分为以下 3个 方面：1）一般人口学资料，包括性别、年龄、原发疾病类型、合并症糖尿病（diabetes mellitus，DM）、心血 管 疾 病（cardiovascular disease，CVD）、脑 血 管 疾病；2）血液透析相关信息，包括透析龄、透析期间体重 增 加（inter-dialysis weight gain，IDWG）、超 滤 量（ultrafiltration volume，UFV）、超滤率（ultrafiltration rate，UFR）、透析前收缩压（predialysis systolic blood pressure，Predialysis-SBP）、透析前舒缩压（predialysis diastolic blood pressure，Predialysis-DBP）；3）实验室检查参数，包括血红蛋白（haemoglobin，Hb）、甲状旁腺 素（parathyroid hormone，PTH）、铁 蛋 白、转 铁 蛋白饱和度、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白 蛋 白（albumin，ALB）、尿 素、肌 酐、胱 抑 素-C、2-微 球 蛋 白（2-microglobulin，2-MG）、甘 油 三脂、高密度脂蛋白-胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血钾、血钠、血钙、二氧化碳结合 力（carbon dioxide combining power，CO2CP）和控 制 营 养 状 况（the controlling nutritional status，CONUT）得分14。1.2.3质量控制方法为最大限度减少信息偏倚，1名调查员从中国国家肾脏数据系统和云净血液透析管理系统获取信息以评估MHD患者是否存在IDH；另1名调查员从成都医学院第一附属医院信息系统患者的电子健康档案中进行数据提取，两者相互独立。此外，课题监测小组成员对数据进行严格审查和校对，以确保原始数据的准确性和一致性。1.3统计学方法采用SPSS 26.0统计软件和R 4.1.2（https:/cran.r-project.org）进行统计分析，正态分布的定量资料采用（）表示，组间比较采用Student s t检验；不符合正态分布的定量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验；定性资料采用例数（）表示，组间比较采用Chi-square检验。检验水准除特别说明外均设定为 0.05。最 小 绝 对 收 缩 和 选 择 算 子（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）是 一 种基于普通最小二乘法估计的正则化算法，通过施加L1惩罚来实现，可有效避免参数的过度拟合15。在本研究中使用“glmnet”软件包运行LASSO算法来筛选关键变量。列线图是一个基于多变量逻辑回归的可视化模型，通过整合不同的预后变量单独预测不良临床事件的风险16，由“rms”软件包实现。分类回 归 树（classification and regression tree，CART）Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.1成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 1 期124模型是一种基于二元递归分类的决策树，可解决高度倾斜或多模式的数据17。本研究使用“rpart”包创 建CART模 型。极 端 梯 度 提 升（extreme gradient boosting，XGboost）模型是一个可扩展的树形提升系统18，可用最少的资源处理现实世界的规模问题，能自动利用相关因素之间的交互作用和非线性关系。“xgboost”包 被 用 来 建 立XGboost模 型。采 用1 000次自助抽样法，通过受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（the area under curve，AUC）和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）来评价和比较模型的内部预测性能。2结果2.1两组一般资料比较共纳入680例MHD患者，年龄（60.0014.56）岁，58.24为男性；原发疾病类型为慢性肾小球肾炎232 例（34.12），高血压肾病 236例（34.71），DM肾病 133例（19.56），多囊肾 38例（5.59），其他或不清楚 41例（6.02）。单因素分析显示，两组性别、年龄、IDWG、UFV、UFR、Predialysis-SBP、Predialysis-DBP、DM、CVD、ALP、ALB、肌酐、胱抑素-C、2-MG、甘油三酯、HDL-C、血钠、CO2CP和CONUT评分比较，差异有统计学意义（P0.05）（表 1）。2.2MHD 患者发生 IDH 的关键变量分析使用LASSO算法通过 10倍交叉验证和最小化标准筛选出模型的关键变量（图 1）。Lambda.min对应最小模型误差的，此时筛选出 14个关键变量；Lambda.1se对应Lambda.min在 1个标准差内得到最精简模型的值，此时筛选出 11个关键变量。为便于临床应用，本研究选择Lambda.1se对应的值为 0.015，此时筛选出影响MHD患者发生IDH的关键变量为：性别、年龄、DM、CVD、IDWG、UFV、UFR、Predialysis-SBP、Predialysis-DBP、HDL-C和ALB。表 1两组一般资料比较n（%），M（P25，P75），组别n性别年龄/岁透析龄/月IDWG/kgUFV/mLUFR/（mL/h）男女 60 60IDH组17076（44.7）94（55.3）26（15.3）144（84.7）32.0（16.0，52.0）2.20.62 173.0498.1567.1131.0non-IDH组 510320（62.7）190（37.3）311（61.0）199（39.0）28.0（17.0，39.0）1.60.71 753.8644.8451.4164.6t/z/217.059106.4571.68710.1238.7919.320P 0.001 0.0010.092 0.001 0.001 0.001组别nPredialysis-SBP/（mm Hg）Predialysis-DBP/（mm Hg）合并症Hb/（g/L）PTH/（ng/L）DMCVD脑血管疾病IDH组170115.0（103.0，123.0）65.0（59.0，69.0）68（40.0）77（45.3）22（12.9）109.5（90.0，121.3）247.5（142.8，408.8）non-IDH组510140.0（130.0，150.0）78.0（72.0，83.0）93（18.2）155（30.4）48（9.4）106.0（85.0，122.0）284.5（158.8，486.5）t/z/215.66415.29933.42312.5961.7201.1361.914P 0.001 0.001 0.001 0.0010.1900.2560.056组别n铁蛋白/（g/L）转铁蛋白饱和度/ALP/（U/L）ALB/（g/L）尿素/（mmol/L）IDH组170325.1（141.9，516.2）27.0（20.0，38.5）113.0（84.8，155.5）33.9（30.4，37.5）23.5（18.8，30.8）non-IDH组510281.9（124.7，484.1）28.0（20.0，40.0）102.0（79.0，136.3）37.9（33.6，41.0）23.5（17.8，29.3）t/z/21.1990.4682.3727.0330.492P0.2310.6400.018 0.0010.623组别n肌酐/（mol/L）胱抑素-C/（mg/L）2-MG/（mg/L）甘油三脂/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）IDH组170683.8（539.6，841.3）6.9（5.7，8.0）38.7（23.5，54.0）1.8（1.2，2.4）1.0（0.8，1.3）non-IDH组510783.9（588.0，1 005.0）6.6（4.9，7.7）33.0（20.1，48.1）1.5（1.1，2.3）1.1（0.9，1.3）t/z/23.8132.5502.4632.0252.396P 0.0010.0110.0140.0430.017组别n血钾/（mmol/L）血钠/（mmol/L）血钙/（mmol/L）CO2CP/（mmol/L）CONUT 评分/分 3 3IDH组1704.5（4.0，5.1）137.6（134.1，140.5）2.1（1.9，2.3）19.6（16.5，21.7）102（60.0）68（40.0）non-IDH组5104.6（4.0，5.1）139.1（136.9，141.3）2.2（2.0，2.3）20.5（17.8，23.6）401（78.6）109（21.4）t/z/20.4094.5641.8043.21222.977P0.683 0.0010.0710.001 0.001Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.1成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 1 期125表 2MHD患者发生IDH的多因素Logistic回归分析变量S.E.WaldOR95 CIP常量14.6782.2276.596 0.001女性1.1240.3703.0443.0771.491 6.3510.002年龄 60岁2.7640.4356.3580.0630.027 0.148 0.001DM2.9910.4257.04419.9128.65745.800 0.001CVD1.3510.3773.5893.8601.844 8.079 0.001IDWG1.9200.3405.6576.8193.50213.277 0.001Predialysis-SBP0.1570.0179.2900.0170.007 0.040 0.001ALB0.1110.0313.5460.4240.263 0.682 0.0012.4预测 MHD 患者发生 IDH 的 CART 模型和XGboost 模型将LASSO算法筛选出的关键变量输入到模型中，最终建立了由 1个根节点、7个内部节点和 9个叶节点组成的CART模型，该模型包括Predialysis-SBP、Predialysis-DBP、年龄和DM共 4个预测变量（图 3）。根据MHD患者的具体情况，从根节点出发进行逻辑判断，从叶节点输入推断结果。当IDH发生的概率0.80，视为高风险，在底部显示为绿色叶子节点，反之显示为蓝色叶子节点。采 用 5倍 交 叉 验 证 法 训 练XGboost模 型 的 最佳参数，基于最大准确度 0.93，最终的模型参数为：nrounds=50；colsample_bytree=0.6；min_child_weight=1；eta=0.3；gamma=0；subsample=1；max_depth=2（图 4）。此外，根据Cini指数计算出的预测变量贡献度，Predialysis-SBP、Predialysis-DBP、UFV、ALB、IDWG、DM和年龄被纳入XGboost模型（图 5）。2.3MHD 患者发生 IDH 的 Logistic 回归分析与列线图模型构建将上述 11个关键变量作为自变量输入多变量Logistic回 归 分 析，结 果 显 示，女 性、年 龄 60岁、DM、CVD和IDWG是MHD患者IDH的危险因素，而Predialysis-SBP和ALB是其保护因素（表 2）。基于此绘制列线图模型，其中最具影响力的因素是Predialysis-SBP（图 2）。图 2MHD患者IDH发生风险预测的列线图模型图 3预测MHD患者发生IDH的CART模型注：每个节点的第 1行表示状态分类，1表示non-IDH，2表示IDH；第 2行表示IDH的发生概率；第 3行表示该节点MHD患者占总数的百分比；不同颜色的深浅代表MHD患者发生IDH概率的大小。注：上横坐标代表筛选的变量个数；下横坐标代表Log（）；纵坐标代表模型误差；从左到右的两条虚线分别代表Lambda.min和Lambda.1se。0.00.51.0 1.5 2.0 2.53.03.54.04.5图 1LASSO算法内部交叉验证图-8-6-4-21.00.80.60.4Binomial Deviance1919181616151514121211 9 7 5 5 3 2 1Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.1成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 1 期1262.5模型评价和比较构建的风险预测模型内部验证结果显示，3个模型的AUC值分别为 0.979（95 CI：9710.988）、0.934（95 CI：0.9140.954）和 0.992（95 CI：0.9880.996）（图 6）。同时，DCA分析结果显示，XGboost模型在阈值概率范围内提供的临床净收益最大，而CART模型提供的临床净效益最小（图 7）。3讨论尽管本研究中的 3个风险预测模型是基于不同的变量特征构建，但所有模型均保留了 3个预测变量（Predialysis-SBP、年龄和DM），其中Predialysis-SBP是最重要的预测变量，对 3个风险预测模型贡献最大，提示血液透析的血流动力学状态与不良临床事件密切相关。一项包含 229 688例血液透析患者队列的Meta分析19发现，低水平的Predialysis-SBP（135 mm Hg和140 mm Hg为参考）和死亡风险明显相关。另一项研究20也表明，Predialysis-SBP与MHD患者的全因病死率之间存在反向J型关系，即当140 mm Hg时，病死率明显增高。相似地，Wang等21回顾中国 10年间死亡的MHD患者，发现Predialysis-SBP在 140160 mm Hg范围内的全因病死率最低，较高水平的Predialysis-SBP图 5XGboost模型的变量重要性矩阵图0.00 0.05 0.10 0.15 0.20图 63个风险预测模型的ROC曲线AUC:0.934AUC:0.992AUC:0.979CARTNomogramXGBoostSpecificity1.00.50.01.00.80.60.40.20.0Sensitivity图 73个风险预测模型的DCA分析注：x轴：IDH的阈值概率；y轴：临床净收益。Treatment Threshold Probability0%25%50%70%100%0.250.200.150.100.050.00Net BenefitTreatAllTreat NoneCARTNomogramXGBoost图 4XGboost模型最优参数训练过程图colsample_bytree:0.6eta:0.4subsample:0.50colsample_bytree:0.6eta:0.4subsample:0.75colsample_bytree:0.6eta:0.4subsample:1.00colsample_bytree:0.6eta:0.3subsample:0.50colsample_bytree:0.6eta:0.3subsample:0.75colsample_bytree:0.6eta:0 3subsample:1.00.Max Tree Depth0.9300.9250.9200.9150.9100.9050.9300.9250.9200.9150.9100.90560 80 100 120 14060 80 100 120 14060 80 100 120 140123#Boosting lterationsAccuracy(Cross-Validation)Journal of Chengdu Medical College,2023,Vol.18,No.1成都医学院学报 2023 年第 18 卷第 1 期127可能具有保护作用。然而，一项多中心研究22发现，Predialysis-SBP较高且同时有透析期间收缩压增加的血液透析患者，其病死率增加。此外，一项Meta分析23发现，收缩压140 mm Hg的MHD患者，其死亡风险降低 44。鉴于血液动力学的不稳定性及各研究小组测量血压的时间和频率的差异性，血液透析患者的最佳血压目标仍不确定。本研究中 3个风险预测模型整体表现良好，AUC值均0.90。另外，XGboost模型提供的临床净收益最大，展现出预测IDH的最优预测性能。在既往研究中，Lee等24基于不同定义的IDH开发了 3个递归神经网络模型，这些模型的AUC值为 0.790.94。在 23周的时间里，Thakur等25研究表明，基于非接触式传感器数据和人口统计信息开发的机器学习模型能监测血液透析患者的临床事件，平均AUC值为 0.90。另外，Park等26开发的一个风险评估工具可提前 1个月识别IDH的发生，该模型AUC值为 0.84。另外，Chaudhuri等27使用实时光学传感设备数据构建并验证了 1个IDH 风险预测模型，结果显示该模型在透析治疗期间能预测血液透析患者未来 15 min血容量下降，其AUC值为0.89。虽然统计学模型已被应用于预测MHD患者的IDH发生，但这些模型大多仅限于简单采用回归方程或机器学习技术，忽略了变量之间的相关性，因此本研究使用正则化算法来完善建模、提高模型的通用性能，并确定具有最强预测能力的变量集。除了试图创建准确且可解释的模型外，本研究根据数据的可用性尽可能纳入所有潜在的预测变量，并使用CONUT得分评估MHD患者的免疫-营养状态，这可能是本研究开发的 3个风险预测模型具有较好预测性能的主要原因。临床预测MHD患者有发生IDH风险的研究证据与MHD患者实际发生IDH之间的时间窗口是临床干预的理想时期。早期识别和干预IDH可影响MHD患者的临床预后。一项为期 4周的前瞻性临床研究28发现，由于早期的护理干预，血液透析患者的 72次潜在IDH发作被预防。最近，Keane等29通过分析美国 21所透析诊所的 4 348例血液透析患者发现，早期发作的IDH与后期发作的IDH相比，心血管病死率和全因病死率分别高出 1.6倍和 1.4倍，这提示根据透析期间收缩压的变化趋势进行早期识别和干预是十分必要的。因此，实时使用本研究构建的风险预测模型可识别IDH高风险患者，并制定个性化的防治策略，可减少IDH的患病率、改善MHD患者的临床预后。综上所述，基于正则化机器学习技术开发了 3个预测MHD患者IDH的风险预测模型，在准确性和特异性方面表现良好，可为预测IDH的个性化防控提供参考。同时这 3个风险预测模型无创、简单且经济成本低，具有良好的应用价值。但本研究为单中心回顾性研究，结果的普适性和可推广性在一定程度上可能会受到影响，未来仍需在更大规模的多中心队列中开展前瞻性研究。参考文献 1 Kuipers J，Verboom L M，Ipema K J R，et al.The prevalence of intradialytic hypotension in patients on conventional hemodialysis：a systematic review with meta-analysisJ.Am J Nephrol，2019，49（6）：497-506.2 Halle M P，Hilaire D，Francois K F，et al.Intradialytic hypotension and associated factors among patients on maintenance hemodialysis：a single-center study in CameroonJ.Saudi J Kidney Dis Transpl，2020，31（1）：215-223.3 Seong E Y，Liu S，Song S H，et al.Intradialytic hypotension and newly 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