胃癌患者血清DKK-1、H...与临床病理特征的相关性研究_米彩锋.pdf

论著胃癌患者血清 DKK1、HE4、PAP1、LAG3 表达水平及其与临床病理特征的相关性研究米彩锋余儒桓李亚利余守雅*河南省平顶山市第一人民医院消化内科，平顶山市467000*通信作者:余守雅，河南省平顶山市第一人民医院消化内科【摘要】目的分析胃癌患者血清 DKK-1、人附睾蛋白(HE)4、多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PAP)-1 和淋巴细胞活化基因(LAG)-3 水平及其与临床病理特征的关系。方法选取 60 例胃癌患者作为研究组，另选 60 例同期进行健康体检的体检者作为对照组。比较两组研究对象、不同临床病理特征胃癌患者的血清 DKK-1、HE4、PAP-1 和LAG-3 的表达水平，并分析胃癌患者预后的影响因素。结果研究组血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平均高于对照组(均 P005)。不同 TNM 分期、胃癌细胞分化程度、淋巴结转移情况胃癌患者的血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平差异均有统计学意义(均 P005)。TNM 分期 期胃癌患者的血清 DKK-1、HE4、PAP-1 水平均高于期胃癌患者，血清 LAG-3 水平低于 期胃癌患者;胃癌细胞分化程度越高，患者的血清 DKK-1、HE4、PAP-1 表达水平越高，血清 LAG-3 表达水平越低;伴有淋巴结转移胃癌患者的血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平均高于无淋巴结转移患者(均 P005)。多因素 logistic 回归分析结果显示，TNM 分期和血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平是胃癌患者死亡的独立危险因素(均 P005)。结论胃癌患者血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 呈高表达水平，其与胃癌的临床分期、淋巴结转移、胃癌细胞分化程度密切相关，均为胃癌患者死亡的独立危险因素。【关键词】胃癌;DKK-1;人附睾蛋白 4;多腺苷二磷酸核糖聚合酶-1;淋巴细胞活化基因 3;预后【中图分类号】7352【文献标识码】A【文章编号】1673-7768(2022)06-0614-04DOI:1016121/jcnkicn45-1347/r20220606Study on the expression levels of serum DKK1，HE4，PAP1 and LAG3 in patientswith gastric cancer and their correlations with clinicopathological characteristicsMI Caifeng，YU uhuan，LI Yali，YU ShouyaDepartment of Gastroenterology，the First Peoples Hospital of Pingdingshan，Pingdingshan 467000，Henan Province，China【Abstract】ObjectiveTo analyze the serum levels of DKK-1，human epididymis protein(HE)4，poly(ADP-ribose)polymerase(PAP)-1，and lymphocyte activation gene(LAG)-3 in patients with gastric cancer and theircorrelations with clinicopathological characteristics MethodsSixty patients with gastric cancer were selected as the studygroup，and another 60 individuals who underwent physical examination at the same time were selected as the control groupThe expression levels of serum DKK-1，HE4，PAP-1 and LAG-3 were compared between the two groups and among gastriccancer patients with different clinicopathological characteristics，and the prognostic factors of gastric cancer patients wereanalyzed esultsThe serum levels of DKK-1，HE4，PAP-1 and LAG-3 in the study group were higher than those in thecontrol group(all P005)There were statistically significant differences in serum levels of DKK-1，HE4，PAP-1 andLAG-3 among gastric cancer patients with different TNM stages，gastric cancer cells differentiation，and lymph nodemetastasis(all P005)The serum levels of DKK-1，HE4 and PAP-1 in gastric cancer patients with TNM stage were higher than those in gastric cancer patients with stage，while the serum LAG-3 level was lower in gastric cancerpatients with TNM stage than in gastric cancer patients with stage The higher the differentiation degree ofgastric cancer cells，the higher the expression levels of serum DKK-1，HE4 and PAP-1，and the lower the expression levelof serum LAG-3 The serum levels of DKK-1，HE4，PAP-1 and LAG-3 in gastric cancer patients with lymph node metasta-sis were higher than those in patients without lymph node metastasis(all P005)The result of multivariate logistic regres-sion analysis showed that TNM stage and serum DKK-1，HE4，PAP-1 and LAG-3 levels were independent risk factors fordeath of gastric cancer patients(all P005)ConclusionThe serum levels of DKK-1，HE4，PAP-1 and LAG-3 in gas-tric cancer patients are highly expressed，which are closely correlated with the clinical stage，lymph node metastasis anddifferentiation degree of gastric cancer cells，and they are independent risk factors for death in gastric cancer patients【Key words】Gastric cancer;DKK-1;Human epididymis protein 4;Poly(ADP-ribose)polymerase-1;Lymphocyteactivation gene-3;Prognosis416Internal Medicine，Dec2022，Vol17，No6胃癌是较为常见的消化系统恶性肿瘤，随着医学技术发展，患者生存率不断提高。胃癌起病隐匿，不易发现，多数患者在出现明显症状时已错过最佳手术时机，只能选择化疗治疗1。故及早发现胃癌并评估患者预后具有重大现实意义。血清 DKK-1、淋巴细胞活化基因(lymphocyte activation gene，LAG)-3 参与多种肿瘤的发生和发展过程，且研究发现 DKK-1 在肺癌、乳腺癌诊疗中具有重要的临床价值23。人附睾蛋白(human epididymis protein，HE)4 主要分布于人生殖系统中，并且与多种肿瘤(如卵巢癌、肺癌等)的原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(tumor-node-metastasis，TNM)、预后紧密相关。多腺苷二磷酸核糖聚合酶 poly(ADP-ribose)polymerase，PAP-1 存在于真核细胞中，近年有研究发现其在乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌等筛查、治疗中具有重要意义4。当前关于胃癌患者血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 与临床病理特征的相关性的研究报告较少。本研究探讨胃癌患者血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 表达水平及其与患者临床病理特征的相关性，现将结果报告如下。1资料与方法11一般资料选取 2017 年 1 月至 2020 年 1 月我院收治的 60 例胃癌患者作为研究组。纳入标准:(1)经胃镜活检确诊为胃癌;(2)癌组织浸润黏膜与黏膜下层;(3)患者及其家属签署研究知情同意书。排除标准:(1)合并心肝肾功能障碍;(2)合并免疫性疾病;(3)合并其他恶性肿瘤;(4)存在既往精神疾病史;(5)存在全身急慢性感染。研究组患者 TNM 分期期 6 例、期 22 例、期 27 例、期 5 例;印戒细胞癌 15 例、管状细胞癌 25 例、低分化腺癌 14 例、乳头状腺癌 6 例;胃癌细胞分化程度高 32 例、中15 例、低 13 例;淋巴结转移 33 例、无转移 27 例。另选同期在我院进行健康体检的体检者 60 例作为对照组。对照组纳入标准:(1)无消化系统疾病;(2)签署研究知情同意书。排除标准:(1)合并心肝肾功能障碍;(2)合并免疫性疾病;(3)合并精神疾病。两组研究对象性别、年龄、体质量指数差异均无统计学意义(均 P005)，具有可比性。见表 1。表 1两组患者的基本资料比较组别n性别男性女性年龄(xs，岁)体质量指数(xs，kg/m2)研究组60352558435622276275对照组603822578158922813412/t031505900088P05750556093012方法采两组研究对象空腹静脉血 2 mL，3 500 r/min 离心 15 min，取上层清液。采用酶联免疫吸附法检测血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平，操作步骤按照试剂盒和仪器操作说明书进行。DKK-1 试剂盒购自 Biomedical company，PAP-1 试剂盒购自默沙克生物，HE4 试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，LAG-3 试剂盒购自上海法默生物科技有限公司。13统计学处理采用 SPSS 190 统计学软件进行数据分析。计量资料以 xs 表示，两间组均数比较采用 t 检验;多组间均数比较采用 F 检验，两两比较采用 LSD-t 检验。计数资料以 n(%)表示，组间比较比较采用2检验。对影响胃癌患者预后的因素进行多因素 logistic 回归分析。以 P005 为差异有统计学意义。2结果21两组研究对象的血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平的比较研究组胃癌患者血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平均高于对照组研究对象(均 P005)。见表 2。表 2两组研究对象的血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平的比较(xs，g/L)组别nDKK-1HE4PAP-1LAG-3研究组603017953565818455961752906587对照组60167916117462723631791151339t/t1072316248721020055P0050050001005516内科2022 年 12 月第 17 卷第 6 期22不同临床病理特征胃癌患者的血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平的比较TNM 分期 期胃癌患者的血清 DKK-1、HE4、PAP-1 水平均高于期胃癌患者，血清 LAG-3 水平低于期胃癌患者(均 P005)。胃癌细胞分化程度越高，患者的血清 DKK-1、HE4、PAP-1 表达水平越高，血清 LAG-3表达水平越低。伴有淋巴结转移胃癌患者的血清DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平均高于无淋巴结转移患者(均 P005)。见表 3。表 3不同临床病理特征胃癌患者血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平的比较(xs，g/L)临床病理特征nDKK-1HE4PAP-1LAG-3TNM 分期期2822731068479210354630984057823期3236521171684811787131222065792t4740713486679544P0001000100010001胃癌细胞分化程度低131742874404583735707238761012中1522677435134741*495117*2359673*高323662943*#72291523*#697108*#1858537*#F26937353845509938994P0001000100010001淋巴结转移无272548735523710694480862092323有333527822718211367291043859461t481167741123916813P0001000100010001注:与胃癌细胞分化程度低者比较，*P005;与胃癌细胞分化程度中者比较，#P005。23胃癌患者预后影响因素的单因素分析不同TNM 分期和不同血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3水平的胃癌患者预后比较，差异均有统计学意义(均P005)。见表 4。表 4胃癌患者预后影响因素的单因素分析 n(%)因素n死亡人数2PTNM 分期43910036期282(71)期329(281)DKK-1(g/L)4838002830173410(294)3017261(38)HE4(g/L)545500205658309(300)5658302(67)PAP-1(g/L)43910036596329(281)596282(71)LAG-3(g/L)490400272906319(290)2906292(69)注:DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 均以其平均值作为分组的临界值。24胃癌患者预后影响因素的多因素 logistic 回归分析将胃癌患者死亡设为因变量(存活赋值为 0，死亡为 1)，TNM 分期和血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平设为自变量，对胃癌患者预后的影响因素进行多因素 logistic 回归分析，结果显示:TNM 分期和血清DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平均是胃癌患者死亡的独立危险因素(均 P005)。见表 5 和表 6。表 5自变量赋值自变量赋值TNM 分期期为 0，期为 1DKK-13017 g/L 为 0，3017g/L 为 1HE45658 g/L 为 0，5658g/L 为 1PAP-1596 g/L 为 0，596 g/L 为 1LAG-32906 g/L 为 0，2906 g/L 为 1表 6胃癌患者预后影响因素的多因素 logistic 回归分析因素回归系数标准误O(95%CI)PTNM 分期163301263938(37414135)0001DKK-1107100827647(72658029)0027HE4121500974500(42754725)0011PAP-1153201183938(37414135)0009LAG-3191301334210(40014422)0001616Internal Medicine，Dec2022，Vol17，No63讨论胃癌是常见消化系统恶性肿瘤，起病隐匿，患者出现明显症状时，通常已失去手术最佳时机5。近年来，临床上对胃癌的发生、发展和转移过程机制的研究不断深入。胃癌早期发现可提高手术切除率，对改善患者预后具有重要意义。研究67 发现，LAG-3、DKK-1 与肿瘤的发生、发展密切相关。其中 LAG-3属于负性刺激分子蛋白，其具有阻断T 淋巴细胞分化、增殖的作用，导致 T 淋巴细胞无法清除癌细胞，使其免疫逃逸8。DKK-1 具有阻断 Wnt 信号通路和促进癌细胞增殖、迁移的作用，是促进肿瘤生长、转移的重要因子9。有研究1012 报告，HE4 可促进胃癌细胞的增殖、浸润12。PAP-1 属于一种催化酶，具有催化聚二磷酸腺苷核糖化的作用，参与细胞损伤修复、周期调整、代谢和凋亡的过程，其呈高表达时可促进癌细胞的增殖、迁移、浸润13。本研究结果显示，胃癌患者血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平均高于健康体检者，这与一些研究1415 的结果相似。本研究结果显示，TNM 分期期胃癌患者血清 DKK-1、HE4、PAP-1 水平均高于 期胃癌 患 者，血 清 LAG-3 水 平 低 于期胃癌患者;胃癌细胞分化程度越高，患者的血清 DKK-1、HE4、PAP-1 表 达 水 平 越 高，血 清LAG-3 水平越低;伴有淋巴结转移胃癌患者血清DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平均高于无淋巴结转移患者。胃癌患者 TNM 分期、胃癌细胞分化程度、淋巴结转移或与血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平均有相关性。以上提示血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平与恶性肿瘤的发生、肿瘤迁移、浸润紧密相关。多因素logistic 回归分析结果显示，TNM 分期和血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平均是胃癌患者死亡的独立危险因素，提示检测血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 水平对胃癌筛查、病情监测和预后判断具有重要的价值。综上所述，胃癌患者血清 DKK-1、HE4、PAP-1、LAG-3 呈高表达水平，并与胃癌的临床 TNM 分期、淋巴结转移、癌细胞分化程度密切相关，均为胃癌患者死亡的独立危险因素。参考文献 1 刘玉芳胃癌患者的血清 LAG-3、DKK-1 含量测定及其与临床病理特征的相关性J 海南医学院学报，2017，23(7):10051008 2 Daoussis D，Tsamandas A，Antonopoulos I，et al B celldepletion therapy upregulates Dkk-1 skin expression inpatientswithsystemicsclerosis:associationwithenhanced resolution of skin fibrosisJ Arthritis esTher，2016，18(1):118 3姚凡保，黄仕尧，付汐，等胃癌患者血清中 OPN、sLAG-3、DKK-1 含量检测及其与肿瘤病理分期、凋亡基因表达的关系 J 海南医学院学报，2016，22(6):596599 4 Gibbs-Seymour I，Fontana P，ack JGM，et al HPF1/C4orf27 is a PAP-1-interacting protein that regulatesPAP-1 ADP-ribosylation activity J Mol Cell，2016，62(3):432442 5何兴桢，杨安，李曦CD4+/CD8+比例和 LAG3+细胞/CC3+细胞在胃癌患者发病机制中的意义 J 中国医药导报，2016，13(8):104107，封 3 6 周双秀，徐莹，周超消癌平联合静脉化疗对晚期胃癌患者肿瘤标志分子含量及细胞活力分子表达的影响 J 海南医学院学报，2017，23(3):411414 7 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