作用于血液及造血器官系统药物.pptx

凝血因子（凝血因子（blood clotting factors）共有共有13个凝血因子个凝血因子l其中：其中：l纤维蛋白原（纤维蛋白原（I）l凝血酶原（凝血酶原（II）lCa2+（IV）l抗血友病因子（抗血友病因子（VIII）lStuart-Prower因子（因子（X）l此外还有：此外还有：l前激肽释放酶、高分子激肽原前激肽释放酶、高分子激肽原l血小板的磷脂血小板的磷脂 凝血过程l蛋白质有限水解l“瀑布”样的反应链凝血过程l复杂的生物化学连锁反应l主要的三个阶段l凝血酶原激活复合物（XXa)l凝血酶的形成（IIIIa）l纤维蛋白的形成（纤维蛋白原纤维蛋白）l纤维蛋白的溶解凝血过程纤溶过程纤溶酶纤溶酶一、抗凝血一、抗凝血药l抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。l主要有两类：l肝素l口服抗凝药肝素（Heparin）l来源l药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取l结构lD-葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列成直链粘多糖l分子量为530kDa组成肝素的2个双糖单位Heparinl体内过程体内过程l肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性收，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关与给药剂量有关l药理作用药理作用l肝素在肝素在体内、体外均有体内、体外均有强大强大抗凝抗凝作用。作用。l抗凝血酶抗凝血酶（antithrombin,AT）l体内内源性抗凝物质，是凝血酶及活化凝血因子体内内源性抗凝物质，是凝血酶及活化凝血因子a、a、a、a等的抑制剂等的抑制剂l肝素可加速这一反应达千倍以上，起到促进肝素可加速这一反应达千倍以上，起到促进ATIII的作用的作用l降脂作用，停药后可反跳降脂作用，停药后可反跳生理状态l临床应用l血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞l弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血l心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。l不良反应l自发性出血：可用鱼精蛋白（protamine）抢救l血小板缺乏l早产及胎儿死亡l骨质疏松低分子量肝素l低分子量肝素（low-molecular-weightheparins）l与肝素比较，重要的特点l糖单位小，而t1/2比肝素长2-4倍l较少与PF4结合，较少诱导血小板减少l促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放l骨Ca2+丢失轻l临床现已应用的药物l依诺肝素（Enoxaparin）200050000U/0.25mLforS.C.l替地肝素（Tedelparin）10000U/1mLforS.C.l达肝素（Dalteparin）250010000U/0.2mLforS.C.香豆素类l基本结构：4-羟基香豆素l主要药物l双香豆素（Dicoumarol）l醋硝香豆素（Acenocoumarol，新抗凝）l华法林（Warfarin，苄丙酮香豆素）l作用特点：口服有效，体内抗凝，体外无效，作用慢而持久。对已形成的凝血因子无抑制作用l作用机制：与VitK竞争。l体内过程l口服吸收完全l与血浆蛋白结合率为90%99%lt1/2为1060小时l主要在肝及肾中代谢l临床用途l与肝素相同。主要用于防治血栓栓塞性疾病。l不良反应l过量引起自发性出血，可用VitK对抗l药物相互作用l易受肝药酶抑制剂和诱导剂影响l与其他血浆蛋白结合率高的药物l广谱抗菌药l其他抗凝药、抗血小板药等。促凝血促凝血药（止血（止血药）l维生素维生素Kl为肝脏为肝脏合成凝血酶原合成凝血酶原(因子因子)的必需物质，还的必需物质，还参与因子参与因子、的合成。给予维生素的合成。给予维生素K K可达可达到到止血作用止血作用。l天然的维生素天然的维生素K K1 1，K K2 2是脂溶性的，其吸收有赖于是脂溶性的，其吸收有赖于胆汁的正常分泌。维生素胆汁的正常分泌。维生素K K3 3是水溶性的，口服可是水溶性的，口服可直接吸收，也可肌注。直接吸收，也可肌注。l本品尚具本品尚具镇痛镇痛作用，用于作用，用于治疗胆道蛔虫治疗胆道蛔虫；l抗凝药香豆素类过量的解毒抗凝药香豆素类过量的解毒 。促凝血药（止血药）l维生素Kl不良反应不良反应l可致恶心、呕吐等胃肠道反应可致恶心、呕吐等胃肠道反应l较大剂量可致较大剂量可致新生儿、早产儿新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸。在血症及黄疸。在G6PDG6PD缺乏症患者缺乏症患者可诱发急性溶血性贫可诱发急性溶血性贫血血l可致可致肝损害肝损害，肝功能不良患者可，肝功能不良患者可改用改用维生素维生素K K1 1。l肝硬化或晚期肝病患者出血，使用本品无效。肝硬化或晚期肝病患者出血，使用本品无效。l纤溶抑制剂纤溶抑制剂l氨基已酸氨基已酸(EACA,Aminocaproic Acid)；氨甲苯酸；氨甲苯酸(PAMBA,Aminomethylbenzoic Acid)；氨甲环酸；氨甲环酸（AMCHA,Tranexamic Acid）促纤维蛋白溶解药作用机制纤溶酶原 纤溶酶纤维蛋纤维蛋白原白原抑制作用激活作用纤维蛋纤维蛋白白凝血酶纤维蛋白纤维蛋白裂解产物裂解产物纤维蛋白纤维蛋白原降解物原降解物各种刺激因素血中激活物血中激活物前体t-PA,UK激活物激活物前体SKAPSAC激活物拮抗剂EACA 等t-PA 组织纤溶酶原激活剂UK 尿激酶SK链激酶APSAC茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物EACA氨基己酸促纤维蛋白溶解药l促纤维蛋白溶解药(fibrinolyticdrugs)，也称溶栓药(thrombolyticdrugs)l临床用途l主要用于治疗急性血栓栓塞性疾病l对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用l主要缺点：对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血常用的常用的药物物l链激酶（Streptokinase，SK，溶栓酶）l促使纤溶酶原转化为纤溶酶l血栓性疾病l早期应用（6小时）l注意不良反应及禁忌症lAPSAC（茴酰化纤溶酶原链激酶复活剂复合物，anisoyiatedplasminogen-streptokinaseactivatorcomplex)l作用时间长（t1/290min）l可静注l同类药物为阿尼普酶（anistreplase)l尿激酶（Urokinase，UK）l直接激活纤溶酶原l无抗原性，不良反应少lSCU-PAl基因工程产品，特异性激活局部纤溶酶l作用强lt-PA（tissue-typeplasminogenactivator）l基因工程产品，作用强，半衰期短l同类产品有：Alteplase,Reteplase抗血小板药l抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯匹啶为第二代，而血小板糖蛋白b/IIIa受体拮抗剂为第三代。l血小板粘附后，在刺激因素作用下使血小板激活。血小板被激活后，其糖蛋白上原来被遮盖的b/a受体暴露，可与纤维蛋白原相结合。l这种结合呈“桥联”方式，血小板粘聚成团，称之为血小板聚集。l血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生。l阿司匹林(Aspirin)l抑制环氧化酶，阻止AA转化为PGG2和PGH2l减少TXA2的合成l但也应注意PGI2的合成也可能降低l目前认为小剂量具有抗血栓形成l双嘧达莫(dipyridamole，Persantin)l抑制PDE活性l抑制组织对腺苷的摄取l前列环素（Prostacyclin）l为内源性的抗血小板聚集物质。主要有伊洛前列素(Iloprost)新型抗血小板药l噻氯匹定(Ticlopidine)l作用机制：选择性抑制ADP诱导的血小板聚集，还能抑制ADP诱导的纤维蛋白原上与血小板GPb/a受体结合的位点的暴露l药物起效晚，4872小时起效，1周后作用消失。l用途：外周动脉闭塞病、心绞痛及预防心肌梗塞、脑缺血、中风l不良反应：腹泻、恶心、呕吐、皮疹最严重的是中性粒细胞减少，发生率为2.1，骨髓抑制和血栓形成性血小板减少性紫癜亦有报告。l上述不良反应通常是可逆的，停药后可以恢复。l氯吡格雷(Clopidogrel)l选择性、不可逆地抑制GPb/a复合物的活化，从而抑制血小板聚集。l口服给药后，氯吡格雷快速吸收，血浆药物浓度于0.71h内达峰，生物利用度在50%以上。蛋白结合率94%98%。l经肝CYP1A水解。活性代谢物占总量的85。在5天内约有50经尿液排泄。活性代谢物的半衰期为78h。l临床用途：减少有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者的复发性动脉粥样硬化事件。l总的说来氯吡格雷的耐受性良好。l血小板GPb/a受体拮抗剂：l非特异性竞争性抑制剂abciximab(ReoPro)，为一种单克隆抗体l特异性竞争性抑制剂有肽类抑制剂eptifibatide(integrilin)，其半衰期短，能快速抑制血小板l非肽类抑制剂tirofiban及合成的非肽类抑制剂lamifiban，具有高度选择性l大系列临床对照临床研究表明GPb/a受体拮抗剂减少不稳定性心绞痛的心脏事件30%，但目前尚未在临床上广泛应用，国内除少数医院参加国际多中心临床试验外，尚未用于不稳定性心绞痛的抗血小板治疗水蛭素(hirudin)l水蛭唾液中的抗凝成分l强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性l基因重组水蛭素(r-hirudin)作用与天然水蛭素相同.三、抗三、抗贫血血药l贫血：循环系统中红细胞数或血红蛋白量低于正常值的一种病理现象。l临床贫血的分型及治疗分类治疗缺铁性贫血缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血铁剂治疗铁剂治疗叶酸和维生素叶酸和维生素B12B12治疗治疗治疗比较困难治疗比较困难铁剂l硫酸亚铁(ferroussulfate)、枸椽酸铁铵(ferricammoniumcitrate)和右旋糖苷铁(irondextran)等。l铁的吸收、转运、排泄l胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。l胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。l四环素等与铁络合，也不利铁吸收。l临床用途：缺铁性贫血三价铁，不易吸收三价铁，不易吸收抗贫血药抗贫血药铁剂l不良反应l胃肠道有刺激性，可引起恶心、腹痛、腹泻l便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用l急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。l急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺抗贫血药抗贫血药叶酸（folicacid）l起一碳基团重要的传递作用，参与多种代谢l缺乏时RBC中的DNA合成障碍，引起巨幼红细胞性贫血l临床应用l用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。l对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙(calciumleucovorin)治疗。l对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。抗贫血药抗贫血药维生素B12l主要的作用l促进叶酸代谢和蛋氨酸生成l维持有鞘神经纤维功能的正常l体内过程l维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸收。l临床应用l恶性贫血和巨幼红细胞性贫血l神经系统疾病l肝炎抗贫血药抗贫血药造血生长因子红细胞生成素（EP0）粒细胞集落刺激因子（GCSF惠尔血）粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF生白能）抗贫血药抗贫血药lEPO（erythropoietin）l不良反应：血压升高、血栓形成、流感样症状促进白细胞增生药l粒细胞集落刺激因子（G-CSF）l粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）l作用机制l临床用途l不良反应抗贫血药抗贫血药