晚期非小细胞肺癌的靶向及免疫治疗的研究进展_李亚辉.pdf

通讯作者：穆 林【综述】晚期非小细胞肺癌的靶向及免疫治疗的研究进展李亚辉，李 婷，穆 林（长治医学院研究生院，山西 长治；长治医学院生理教研室；长治医学院附属和平医院呼吸与危重症医学科）摘 要肺癌是中国截至目前最常见的癌症类型，其中非小细胞肺癌（，）占比可达 以上。早期可切除的 的主要治疗手段是手术联合全身辅助治疗，晚期 的治疗基石为化疗，但以铂类为主的传统化疗方案毒副作用较多，整体疗效有限，晚期 患者的生存率仍然较低。随着基因检测技术陆续发现驱动基因，相应的靶向治疗成为热点，免疫治疗为驱动基因阴性的晚期 患者提供了新的治疗方式。本文针对晚期 的靶向治疗及免疫治疗研究进展进行综述。关键词 晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；免疫治疗；新型药物联合治疗：，（，）肺癌在恶性肿瘤中病死率居首位，且女性肺癌发生率呈上升趋势。非小细胞肺癌（，）是导致肺癌患者死亡的常见临床类型，约占肺癌整体的 ，多数 患者在就诊时已处于晚期。目前晚期 治疗仍以化疗为主，但化疗预后远未达到治疗预期，因此晚期 患者亟需新的治疗方法进一步控制病情及提高生活质量。目前，在局部晚期或晚期 患者中最常用的一线个体化治疗方法是针对 基因突变、和 基因重排患者的分子靶向治疗，以及用抗 或抗 单克隆抗体进行免疫治疗，靶向治疗和免疫治疗分别作为驱动基因突变阳性和阴性的晚期 患者首选治疗方案。本文主要对晚期 的靶向治疗、免疫治疗以及新型药物联合治疗的研究进展进行简要综述。晚期 靶向治疗 突变 酪氨酸激酶抑制剂（，）作为 突变晚期 患者的一线治疗药物，包括第一代 （如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（如阿法替尼、达克替尼）和第三代（如奥希替尼）。研究显示，与厄洛替尼单药治疗相比，厄洛替尼联合雷莫芦单抗显著改善未经治疗的转移性 突变 年第 卷第 期 .患者的无进展生存期（，）和中位缓解持续时间（，），因此，方案是 突变 患者的有效的一线治疗方案。研究表明 突变的晚期 患者联合治疗组（吉非替尼 培美曲塞 卡铂诱导化疗后吉非替尼 培美曲塞）的 和总生存期（，）明显延长。中位生存期（，）、以及生活质量均优于化疗，展现出一定的有效性和安全性。为 突变阳性的晚期 患者带来希望，但其毒副作用具体情况仍需临床研究进一步观察。耐药值得关注。应用 突变晚期 患者取得良好疗效同时，几乎全部对第一代或第二代 敏感的患者，最终均由于多种分子机制产生耐药。等研究发现奥希替尼应用于 耐药（吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼）的 突变阳性晚期 的患者后，其中 例有效应答率为 ，为 个月，为 个月。有研究表明，多次重复活检提高了 患者 的检出率，应用奥希替尼以更好地改变其预后。奥希替尼治疗 耐药、突变阳性的晚期 有效性和安全性突出。目前推荐使用奥希替尼作为转移性（突变）患者的首选治疗方案。年奥希替尼已成为一线的标准治疗方 案。研 究发 现，阿 美 替 尼 治 疗 突变阳性的局部晚期或转移性 患者客观缓解率（，）为，为 个月。年 大会公布，截至目前中位随访时间共 个月，阿美替尼作为局部晚期或转移性 患者的二线治疗可提供更长生存获益，长达 个月。布加替尼是一种选择性的双靶点（和）抑制剂。布加替尼联合西妥昔单抗在、和 三重突变 患者中取得良好临床疗效。是一种靶向 、的双特异性抗体，目前已被 批准用于 插入突变 成人患者的一线治疗。是近年来 耐药机制的研究热点。研究中伏美替尼在 患者中的 和疾病控制率（，）分别是 和，中位（，）为 个月，伏美替尼在 患者中得到良好的临床疗效。辅助靶向治疗首次在 年被纳入 指南。研究显示靶向治疗控制术后复发的 疗效优于辅助化疗，显著推迟了复发风险的高峰时间。突变 研究中标准治疗失败后转移性 突变 患者，接受曲妥珠单抗治疗后，中位随访时间为 个月，为 个月，为 个月。可见，曲妥珠单抗对既往治疗的 突变 患者具有持久的抗癌活性。等研究表明，接受阿法替 尼 治 疗 的 突 变 肺 癌 患 者 中，和 两个变异类型与其他变异相比，从阿法替尼获得了最大的益处。根据 变异和共突变的模式选择患者群体可能有助于提高肺癌抗 治疗的疗效。扩增与突变沃利替尼是一种口服、有效以及高度选择性的 抑制剂。在 试验中与奥希替尼联合进行研究，在 名以前接受过第一代或第二代 治疗的患者中，奥希替尼联合沃利替尼治疗有效率（，）为 ，而在 例 阳性患者中，为，为 个月。可见，奥希替尼联合沃利替尼对于 扩增患者具有强大的抗肿瘤活性。年沃利替尼首次被批准用于治疗在以铂为基础的化疗后进展或无法耐受的转移性 患者的 外显子 跳跃突变。沃利替尼的安全性和有效性仍需要大量的研究进一步探索。和 融合基因突变 等研究显示，在 和 融合基因改变非鳞状细胞性晚期 中，克唑替尼治疗患者的总生存期中位数为 个月，化疗患者为 个月。目前该药已被批准用于治疗阳性的 和 基因融合 年第 卷第 期 .阳性的实体瘤。克唑替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗、和 原癌基因受体酪氨酸激酶的活性，作用于、等多个靶点。在 和 基因改变的 患者中，克唑替尼治疗患者的 为 个月，而接受化疗的患者为 个月，且化疗不良反应较多。版 指南指出，阳性的 患者一线治疗可以选择克唑替尼，克唑替尼也是目前我国唯一获批的 。评价克唑替尼对 及 基 因 异 常 的 的 安 全 性 研 究（）正在进行中。突变 试验纳入的 例患者中 既往接受过铂类化疗及抗 （）治疗，客观应答 例，为 个月。为 ，为 个月，为 个月。该试验证明了 可为经 （）治疗后的 突变 带来持久获益。是一种口服、高选择性、小分子、的共价抑制剂。研究显示，在 个月 的 中 位 随 访 后，名 可 评 估 的 突变 患者 为 个月，为 个月，在携带 突变的晚期实体瘤患者中表现出抗肿瘤活性。晚期 免疫治疗 免疫检查点抑制剂（，）兼备安全性和有效性。免疫治疗领域中主要研发出 抑制剂、抑制剂以及 抑制剂，为晚期 患者带来新的希望。抑制剂 目前，免疫单药治疗已经成为二线治疗的标准治疗方案，且部分人群能够得到长期生存，免疫联合化疗已经成为晚期 一线标准的治疗策略，复发或者转移的晚期 患者看到了可以长期生存的曙光。研究中无 和 融合突变的非鳞状 患者接受了卡瑞利珠单抗联合化疗。卡瑞利珠单抗联合培美曲塞治疗组的 为 个月，显著优于含铂双药化疗组的 个月，两组 分别为 和 ，同时联合组显著延长患者生存达 个月，证实了卡瑞利珠单抗联合化疗可以改善 和。研究表明，无论 表达如何，在化疗的同时联用替雷利珠单抗，与晚期鳞状 患者相比，经评估的 显著延长、更高以及具有一定的安全性。研究评估信迪利单抗联合培美曲塞和铂类对比单纯化疗用于晚期非鳞状 一线治疗的疗效，研究共纳入 例初诊初治晚期患者（均为驱动基因阴性），中位随访时间为 个月，联合治疗组的 显著长于单纯化疗组（个月）。研究中，纳武单抗组的 年 率为 ，与化疗相比，率增长了 倍。在帕博利珠单抗一线单药治疗 阳性的 研究中，研究中帕博利珠单抗组的 年 率为 ，较单纯化疗组提升一倍。研究的帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状 研究和 研究中，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞状 患者的 年生存率均接近，与单纯化疗对照组相比，均显著性延长了患者的生存期。研究也验证了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞状 的有效性及安全性，（）及（个月 个月）均有获益。可见免疫单药或者联合化疗助力晚期非鳞状和鳞状 患者长期生存。抑制剂 研究评估了阿替利珠单抗对比标准化疗在 高表达人群的疗效，结果显示免疫治疗和化疗的 分别为个月和 个月。研究旨在评估 在未经免疫检查点抑制剂初治的晚期（期）患者中的安全性和临床活性。最常见的治疗期出现的不良事件（，）是关节痛、咳嗽和呼吸困难。名有反应的患者中有 名的反应持续时间超过了 个月。可显著提高 水平 的 患者的。治疗晚期 患者与化疗相比增加了成本，同时也增加了成本 获益 年第 卷第 期 .比。为晚期 患者提供了一种潜在的新治疗选择。目前，除了帕博利珠单抗以外，也批准了阿替利珠单抗和 用于 高表达人群的一线治疗。研究对比了阿替利珠单抗联合化疗与化疗在无 突变和无 突变的晚期非鳞 患者中的治疗效果，结果表明，无论 表达情况，阿替利珠单抗联合组能够改善（个月 个月）。基于 研究，年 月中国国家药品监督管理局批准阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于无 突变和无 突变的转移性非鳞 一线治疗。抑制剂 伊匹木单抗是首个也是唯一在国内获批的 抑制剂，其单药有效率低，但联合 抑制剂，展现出可观的效果。研究结果显示，无论 表达或者组织学表现如何，均观察到临床获益。纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合 周期化疗生存率明确获益，且 年生存率达到 ，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及化疗的 是 个月，明显高于化疗组的 个月，展现了含铂化疗、双免疫药物联合等不同治疗方案作为晚期 一线治疗方案的疗效和安全性。另外，其致敏性和长效性的独特临床价值以及产生的免疫不良反应仍需大量临床对照实验进一步探索。年 指南中纳武单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗被列入一级推荐治疗基因检测敏感基因突变阴性、表达阳性的晚期。晚期 新型药物联合治疗 截至目前，临床上部分接受 治疗的患者已产生耐药性，导致治疗失败、甚至死亡。为进一步克服耐药现状，已有多项研究对免疫治疗与新型药物的联合治疗进行了探索，以提高 患者生存获益。是一种 和 的双克隆抗体，则是一种智能递送系统，可以安全有效地将 递送到肿瘤，进而提高抗体药物治疗肿瘤的免疫应答率，并且减少了毒副作用，从而达到了良好的抗肿瘤效果，在晚期 患者中的应用的安全性和有效性仍需要进行大量的研究。新型药物 的研究显示，晚期 患者分别给予 抗体 联合 单克隆抗体阿替利珠单抗与安慰剂联合阿替利珠单抗，在平均 月的随访期中，接受 联合阿替唑单抗治疗组与接受安慰剂联合阿替利珠单抗治疗组的 分别为 月和 月，分别为 和 ，联合治疗组患者的任何级别治疗过程中治疗相关的严重不良事件的发生率更高。在化疗初治、阳性、复发或转移性 患者中，与安慰剂联合阿替利珠单抗治疗组相比，联合阿替唑单抗治疗组在 和 方面显示出临床上有意义的改善。联合阿替利珠单抗是一种很有前途的免疫疗法组合，可用于治疗先前未治疗、局部晚期、无法切除或转移性。综上所述，随着晚期 的靶向治疗、免疫治疗以及靶向联合免疫治疗方案的不断更新，晚期 的治疗研究进展取得明显的疗效，对晚期 患者的病情控制、生存期延长、生存质量提高等均产生了积极影响。另外，面对晚期 患者治疗中也面临着挑战，如晚期 的发病机制、耐药机制、不同治疗手段的顺序安排（如免疫联合靶向药的用药顺序以及 突变 患者 耐药后免疫治疗的获益情况等），晚期 治疗的临床进展仍需要大量临床试验研究去探索，期待晚期 的研究可以诞生出新成果来进一步指导临床实践。参考文献 ，：，（）：，（）：年第 卷第 期 .，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）（），：，（）：，（）：，：，（）：年第 卷第 期 .，：，（），（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：）（上接第 页），（）：，：，：，：，（）：李萌，李发枝 升阳益胃汤与甘露消毒丹治疗成人斯蒂尔病经验 中医学报，（）：许二平，李亚南，张磊 国医大师张磊辨治成人斯蒂尔病经验 中华中医药杂志，（）：朴勇洙，任慧，李倜，等 国医大师卢芳运用化斑汤治疗成人斯蒂尔病 吉林中医药，（）：（收稿日期：）年第 卷第 期 .