维生素C注射液生产工艺验证方案.doc

维生素C注射液生产工艺验证方案492020年5月29日文档仅供参考维生素C注射液工艺验证方案目录1概述2 验证目的3 适用范围4 验证小组成员与职责5 文件资料及培训确认6 编制依据7 验证计划8 验证内容9 验证结果的分析与评价10 验证周期 验证立项申请表立项部门申请日期 年 月 日立项题目验证原因验证要求及目的: 车间主任: 日期: 年 月 日生产技术部意见: 部门负责人: 日期: 年 月 日工程部意见: 部门负责人: 日期: 年 月 日品管部意见: 部门负责人: 日期: 年 月 日验证小组意见: 验证小组组长: 日期: 年 月 日备注验证方案会签审批表验证项目验证方案编号起 草验证方案起草部门签 名日 期会 签部 门签 名日 期小容量注射剂车间生产技术部工程部品管部物控部批 准部 门签 名日 期确认小组组长备 注1、概述1.1产品说明:维生素C注射液(5ml:0.5g)是以维生素C为原料溶解后配剂而成的水溶液,经过灌封、灭菌、灯检、包装生产的注射剂;本产品工艺成熟稳定,是我公司常年生产产品。1.2验证条件:生产该产品涉及到的厂房空调净化系统、制药用水系统、氮气、压缩空气、关键生产设备确认均完成;仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商已经评估并批准、人员培训考核合格。2、验证目的经过产品工艺验证,证实维生素C注射液生产工艺、流程、操作步骤的合理性;关键工艺参数的可控性、重现性;生产过程控制方法可靠性;文件记录(维生素C注射液工艺规程、各岗位操作规程、检验方法、检验记录等)的适用性,产品质量是否保持均一和稳定等。经过审核生产过程各监控点测试数据资料以及产品检验数据证明现有环境、工艺、设备、人员条件下始终生产工艺确保产品质量的能力,确认产品能否达到符合预定的质量标准能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。3、适用范围 适用于维生素C注射液(批量60万ml)的工艺验证4、验证小组成员与职责4.1验证小组成员部门与职务验证分工签名日期质量副总验证小组组长生产副总验证小组副组长生产技术部长组员品管部长组员小容量注射剂车间主任组员物控部长组员工程部长组员QC组员QA组员机修工组员理瓶操作工组员配剂操作工组员洗烘瓶操作工组员灌封操作工组员灭菌检漏操作工组员灯检操作工组员包装操作工组员统计员组员4.2职责验证小组:准备、检查和实施验证方案;设计、组织和协调验证试验;收集整理验证数据,偏差处理,编写验证报告;再验证周期的确定。验证小组组长:领导协调验证项目的实施,协调验证小组的工作,对验证过程的技术负责,批准验证方案、验证报告及偏差报告。验证小组副组长:组织编写验证方案,审核验证方案、验证报告及偏差报告。生产技术部长:负责协调验证方案的实施,审核验证过程的相关数据。品管部长:审核验证过程的检测数据,验证数据的可靠性,负责验证过程检验方法的确定及安排相关检验工作,负责签发检验报告。小容量注射剂车间主任: 负责起草工艺验证方案,编写工艺验证报告,相关操作规程的修订,协助收集整理验证数据,对偏差提出纠正措施建议。物控部长:负责为验证过程提供物料支持。工程部长:负责提供设备的动力(水、电、汽等)支持。QA:负责验证过程中取样、监控、检测。QC:负责理化及微生物项目的检测。机修工:负责验证过程中设备的维修,确保设备运行正常。岗位操作工:负责工艺验证过程中理瓶、洗烘瓶、称量、配剂、灌封、检查、灭菌检漏、灯检、包装操作。统计员:负责验证所需物料的领取工作,负责验证资料、数据收集、记录、整理。5、培训及文件资料确认5.1验证相关文件资料确认5.1.1工艺规程及检验操作规程序号文件名称文件编号检查结果01维生素C注射液工艺规程STP-GY-3-00100有 无02注射用水质量标准STP-ZB-Y1-00300有 无03维生素C质量标准STP-ZB-Y3-00201有 无04盐酸半胱氨酸质量标准STP-ZB-Y3-00801有 无05焦亚硫酸钠质量标准STP-ZB-F3-00201有 无06依地酸二钠质量标准STP-ZB-F3-00801有 无07碳酸氢钠质量标准STP-ZB-F3-01001有 无08药用炭质量标准STP-ZB-F3-00400有 无09维生素C注射液中间产品检验操作规程SOP-ZL-Z3-00200有 无10维生素C注射液质量标准STP-ZB-C3-00600有 无11维生素C检验操作规程SOP-ZL-Y3-00200有 无12焦亚硫酸钠检验操作规程SOP-ZL-F3-00200有 无13依地酸二钠检验操作规程SOP-ZL-F3-00800有 无14盐酸半胱氨酸检验操作规程SOP-ZL-Y3-00800有 无15碳酸氢钠检验操作规程SOP-ZL-F3-01000有 无16维生素C注射液检验操作规程SOP-ZL-C3-00200有 无17维生素C注射液中间产品检验操作规程SOP-ZL-Z3-00600有 无18注射用水检验操作规程SOP-ZL-Y1-00300有 无19药用炭检验操作规程SOP-ZL-F3-00400有 无检查人日 期5.1.2主要生产、设备操作、卫生清洁相关规程序号文件名称文件编号检查结果01人员进出C级洁净区净化更衣操作规程SOP-SC-WS3-00100有 无02人员进出A/B级洁净区净化更衣操作规程SOP-SC-WS3-00200有 无03物料、容器具进出C级洁净区净化操作规程SOP-SC-WS3-00300有 无04物料、容器具进出B级洁净区净化操作规程SOP-SC-WS3-00400有 无05称量岗位操作规程SOP-SC-1-01000有 无06针剂配剂岗位操作规程SOP-SC-3-00100有 无07安瓿理瓶岗位操作规程SOP-SC-3-00200有 无08安瓿清洗、干燥灭菌岗位操作规程SOP-SC-3-00300有 无09B级区灌封岗位操作规程SOP-SC-3-00400有 无10灭菌检漏岗位操作规程SOP-SC-3-00700有 无11灯检岗位操作规程SOP-SC-3-00800有 无12印字包装岗位操作规程SOP-SC-3-00900有 无13脉动真空灭菌柜的操作规程SOP-SB-3-00300有 无14配液罐操作规程SOP-SB-3-00500有 无15立式超声波洗瓶机操作规程SOP-SB-3-00700有 无16隧道式灭菌烘箱操作规程SOP-SB-3-00900有 无17立式灌装封口机操作规程SOP-SB-3-01100有 无18水浴式安瓿检漏灭菌柜操作规程SOP-SB-3-01300有 无19安瓿印字包装机操作规程SOP-SB-3-01500有 无20一般生产区清洁操作规程SOP-SC-WS1-00100有 无21一般生产区容器、器具清洁操作规程SOP-SC-WS1-00200有 无22A/B级、C级洁净区清洁消毒操作规程SOP-SC-WS3-00500有 无23A/B级、C级洁净区容器具清洁灭菌操作规程SOP-SC-WS3-00600有 无24洁净区卫生洁具清洁消毒操作规程SOP-SC-WS1-00301有 无25A/B级、C级洁净工作服清洁消毒(灭菌)操作规程SOP-SC-WS3-00700有 无26过滤器清洁灭菌操作规程SOP-SC-WS3-00800有 无27立式超声波洗瓶机清洁操作规程SOP-SB-WS3-00100有 无28隧道式灭菌烘箱清洁操作规程SOP-SB-WS3-00200有 无29立式灌装封口机清洁操作规程SOP-SB-WS3-00300有 无30脉动真空灭菌柜清洁操作规程SOP-SB-WS3-00400有 无31配液系统清洁灭菌操作规程SOP-SB-WS3-00500有 无检查人日期5.2培训确认在实施维生素C注射液工艺验证之前,应对所有执行本方案的人员进行了培训,使每个参与方案的执行人员都理解方案内容,具备验证的前提条件。培训结果统计表培训日期授课人组织部门培训地点培训内容培训人员岗位培训情况备注组长质量副总合格 不合格副组长生产副总合格 不合格组员生产技术部长合格 不合格品管部长合格 不合格物控部长合格 不合格工程部长合格 不合格QA合格 不合格QC合格 不合格统计员合格 不合格机修工合格 不合格岗位操作工合格 不合格6、编制依据6.1维生素C注射液工艺规程6.2维生素C注射液质量标准6.3、( 修订)6.4( )6.5无菌药品6.6 二部7、验证计划: 年 月 日至 年 月 日8、验证内容8.1工艺流程维生素C注射液(5ml:0.5g)生产工艺流程图称 量 焦亚硫酸钠1.2kg、依地酸二钠0.3kg、盐酸半胱氨酸0.6kg 维生素C 60kg 碳酸氢钠29.4 kg 注射用水约20万ml,充氮气30分钟后投料浓 配 水温控制在25-30之间 活性炭0.3kg 缓慢多次加入 使用前用注射用水润湿 安 瓶 搅拌10分钟使之全部溶解 静置 10分钟 脱炭过滤 5m三芯钛棒滤器 用注射用水适量加压洗脱过滤 理 瓶中间体产品检验:性状:本品为无色或微黄色的澄明液体PH: 5.56.5含量:为标示量的97.0%105.0%稀 配 配制持续充氮气 药液温度20-25 补加注射用水至全量60万ml洗 瓶 粗 洗精 洗干 燥灭 菌 搅拌20分钟 1m、3m折叠聚 除菌过滤循环水 丙烯滤芯粗洗 0.45m折叠聚醚砜滤芯过滤 0.22m折叠聚醚砜 0.22m折叠聚醚砜滤芯过滤注射用水 滤芯精洗 0.01m折叠聚四氟乙 压缩空气 烯滤芯除菌过滤 0.22m折叠聚醚砜滤芯过滤 灌封 300 装量: 5.2ml5.3 ml 5分钟 可见异物检查、充氮气 灭菌检漏 温度100,时间15分钟 柜内压力:0.11-0.13MPa 印、包装箱、彩盒、说明书、内托、合格证、垫片灯 检 逐瓶检测可见异物,照度1500Lux成品检验:全检印字、包装出 库入 库印字清晰 物料 一般生产区 质控点 C级区 B+A级 8.2主要生产设备序号名称规格/型号生产能力台数生产厂家1电子称ACS-6 ACS-306kg、30kg2上海永杰2电子天平YP500015kg1金诺仪器3浓配罐NPG500L50万ml1淄博华周4稀配罐XPG1000L100万ml1淄博华周5脉动真空灭菌柜YXQ.MG-203/1张家港华菱6脉动真空灭菌柜MQSO.25/1张家港环宇75T/h-纯水机组SRO-50005T/h1杭州科星8多效蒸馏水机NLD -52T/h1淄博华周9水浴式安瓿检漏灭菌YXQ.EAK-1.2-SG54盘/锅1张家港华菱10立式超声波洗瓶机QCL1201.8-2.5万支/h1上海新威圣11隧道式灭菌烘箱ASMR620-481.8-2.5万支/h1上海新威圣12立式安瓶灌封机AGF121.8-2.5万支/h1上海新威圣8.3生产过程质量监控点工序监控点监控项目频次洗瓶过滤后注射用水可见异物随时/班安瓿检验报告书1次/批洗净后安瓿清洁度1次/60min水温、水压、压缩空气压力水温、水压、压缩空气压力随时/班配液原辅料、中间产品检验报告书每批微孔滤芯气泡点每批过滤器压力1次/2小时药液性状、PH、主药含量每批灌封药液性状、装量、可见异物1次/2小时封口封口质量1次/60min灭菌灭菌柜数量、压力、温度、时间、真空度、记录报表每柜灭菌后中间产品外观、标识、存放区每柜灯检灯检品外观、装量、可见异物每支包装待包装品外观每盘印字内容、字迹随时/班装盒数量、说明书随时/班纸盒内容、数量、批号、使用记录每批说明书内容、数量、使用记录每批装箱数量、合格证、印刷内容、批号每箱8.4验证前准备8.4.1生产前配剂系统、洗烘灌封联动线等完成了清洁消毒、其余各岗位也完成了相应的清洁准备工作,检查合格。8.4.2厂房设施、公用系统、关键设备的确认已经完成,而且合格。厂房实施、公用系统、关键设备确认一览表序号验证项目确认结果1纯化水系统确认合格 不合格2注射用水系统确认合格 不合格3厂房与设施(HVAC)系统确认合格 不合格4压缩空气系统确认合格 不合格5氮气系统确认合格 不合格6小容量注射剂过滤系统确认合格 不合格7ASMR620-48隧道式灭菌烘箱确认合格 不合格8QCL120型立式超声波洗瓶机确认合格 不合格9AGF12立式灌装封口机确认合格 不合格10脉动真空灭菌柜确认合格 不合格11安瓶水浴灭菌检漏柜确认合格 不合格12洁净称量台确认合格 不合格检查人日 期8.4.3仪器、仪表、衡器校验完成。仪器、仪表、衡器校验一览表序号项目确认结果1电子称ACS-6 ACS-30 YP50001合格 不合格2温度计合格 不合格3压力表合格 不合格4管路中各压力表(压缩空气、氮气、注射用水、蒸汽等压力显示)合格 不合格5压差计(压差显示)合格 不合格检查人日 期8.4.4生产用物料已经过检验且合格。生产用物料一览表序号物料名称代码供应商报告单编号检验结果1维生素CY30022盐酸半胱氨酸Y30083依地酸二钠F30084焦亚硫酸钠F30025碳酸氢钠F30016活性炭F30047注射用水GJ0038低硼硅玻璃安瓿B30019说明书B303610彩盒B301211纸箱B3024检查人日 期8.5验证方法按照、小容量注射剂车间各岗位操作规程的要求连续生产三批,对生产过程影响产品质量较为重要的工序:称量、配剂、安瓿洗烘、灌封、灭菌、灯检、包装各工序的重点工艺条件和参数进行监控、检测、分析、评估、确认,确保生产工艺的可行性及重现性。8.5.1生产批量:60万ml8.5.2生产处方(5ml:0.5g)品名代码投料顺序每万ml用量批投料量备注依地酸二钠F300810.005 kg0.3kg盐酸半胱氨酸Y300820.01 kg0.6kg焦亚硫酸钠F300230.02 kg1.2kg维生素CY300241kg60kg折百碳酸氢钠F300150.49 kg29.4kg活性炭F300460.005 kg0.3kg注射用水GJ0037加至10000ml加至60万ml8.5.3批量物料清单原辅料使用记录(一)产品名称维生素C注射液规 格5ml:0.5g批 号批 量60万ml物料名称代码批号理论用量实际用量备注维生素CY300260kg盐酸半胱氨酸Y30080.6kg依地酸二钠F30080.3kg焦亚硫酸钠F30021.2kg碳酸氢钠F300129.4kg活性炭F30040.3kg注射用水GJ003加至60万ml操作人日期复核人日期原辅料使用记录(二)产品名称维生素C注射液规 格5ml:0.5g批 号批 量60万ml物料名称代码批号理论用量实际用量备注维生素CY300260kg盐酸半胱氨酸Y30080.6kg依地酸二钠F30080.3kg焦亚硫酸钠F30021.2kg碳酸氢钠F300129.4kg活性炭F30040.3kg注射用水GJ003加至60万ml操作人日期复核人日期原辅料使用记录(三)产品名称维生素C注射液规 格5ml:0.5g批 号批 量60万ml物料名称代码批号理论用量实际用量备注维生素CY300260kg盐酸半胱氨酸Y30080.6kg依地酸二钠F30080.3kg焦亚硫酸钠F30021.2kg碳酸氢钠F300129.4kg活性炭F30040.3kg注射用水GJ003加至60万ml操作人日期复核人日期8.6操作步骤8.6.1称量、配剂8.6.1.1操作依据按照、进行操作。8.6.1.2验证项目:中间产品检测、配剂完成时间确认、配剂搅拌混合时间确认、除菌过滤前细菌内毒素监测确认。8.6.1.3配剂8.6.1.3.1浓配:加注射用水约20万ml,温度控制在2530,充氮气30分钟,依次加入依地酸二钠、盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠、维生素C搅拌5分钟完全溶解、缓慢加入碳酸氢钠搅拌5分钟溶解后,调节pH值:5.56.5加入药用炭搅拌5分钟,静置10分钟,经5m 钛棒滤器脱炭过滤至稀配罐内,钛棒用注射用水每次6万ml洗脱5次。8.6.1.3.2稀配:按进行操作,将已浓配好的药液打到稀配罐内持续充氮气,补加注射用水至60万ml,开启回流搅拌20分钟后关闭,药液冷却至20-25,由QA按取样程序取样送检。8.6.1.4取样时间:当补充注射用水量至工艺规定总批量,开启搅拌时间10分钟、15分钟、20分钟后分别取样。8.6.1.5取样位置:药液上中下三个部位分别取样。8.6.1.6取样量:每个取样位置每次取样1瓶,每瓶100ml。8.6.1.7取样方法:当搅拌时间达到规定时间,停止搅拌,打开稀配罐,根据液位高度分上中下三部分,用杯状不锈钢液体取样器进行取样。8.6.1.8检验方法 外观:目测 PH值、含量:按测定。8.6.1.9可接受标准: 性状:无色至微黄色的澄明液体。 pH值:5.56.5 含量:含维生素C为标示量的97.0%105.0% 含量均匀度:RSD:1.5% 8.6.1.10中间产品检测结果中间产品检测记录(一)品 名维生素C注射液规 格5ml:0.5g产品批号生产日期搅拌时间10分钟15分钟20分钟取样点上中下上中下上中下检查项目性状PH值含量RSD检测人日期复核人日期中间产品检测记录(二)品 名维生素C注射液规 格5ml:0.5g产品批号生产日期搅拌时间10分钟15分钟20分钟取样点上中下上中下上中下检查项目性状PH值含量RSD检测人日期复核人日期中间产品检测记录(三)品 名维生素C注射液规 格5ml:0.5g产品批号生产日期搅拌时间10分钟15分钟20分钟取样点上中下上中下上中下检查项目性状PH值含量RSD检测人日期复核人日期8.6.1.11配剂完成时间确认结果 批号项目配剂开始时间配剂结束时间配剂工序总时间结 论确认人日 期8.6.1.12滤芯完整性测试生产后过滤器做完整性试验,起泡点压力标准:精滤0.45m的滤芯0.24MPa ,除菌过滤0.22m的滤芯0.34Mpa。第一批生产前、后各做一次。以后每批生产结束后做一次。滤器完整性检查记录检查时间安装位置、滤芯孔径起泡点值(MPa)测试人复核人第一批过滤前精滤,0.45m第一级除菌过滤,0.22m终端过滤,0.22m第一批过滤后精滤,0.45m第一级除菌过滤,0.22m(弃用)终端过滤,0.22m新领用,0.22m第二批过滤后精滤,0.45m第一级除菌过滤,0.22m(弃用)终端过滤,0.22m新领用,0.22m第三批过滤后精滤,0.45m第一级除菌过滤,0.22m(弃用)终端过滤,0.22m结果评价评价人日期8.6.1.13除菌过滤前细菌内毒素监测评估8.6.1.13.1取样:稀配结束在除菌过滤器前端取样口,用已灭菌的磨口三角瓶取样50ml,加盖密封,送化验室进行细菌内毒素检验。8.6.1.13.2检验方法:按检验。8.6.1.13.3可接受标准每1mg维生素C中含内毒素量应小于0.020EU8.6.1.13.4检验结果细菌内毒素监测记录细菌内毒素指示剂批号规格生产厂家鲎试剂批号灵敏度生产厂家细菌内毒素检查用水批号规格生产厂家细菌内毒素工作标准品批号规格生产厂家培养条件:将试管移至372,恒温箱保温60min2批号供试品供试品阳性对照阳性对照阴性对照备注(打”-”表示阴性,打”+”表示阳性)结论合格 不合格检验人日期复核人日期8.6.1.13.5细菌内毒素监测结果评价:评价人: 日期: 年 月 日8.6.1.14配剂验证结果评价:评价人: 日期: 年 月 日8.6.2理瓶,洗、烘瓶8.6.2.1操作依据:、。8.6.2.2取样时间:1小时取样检查一次。8.6.2.3取样位置8.6.2.3.1循环水水质检测在循环水取样口处取样。8.6.2.3.2洁净度、干燥度检测在隧道烘箱出口处取样。8.6.2.4取样量:循环水300ml/次,洁净度、干燥度30支/次。8.6.2.5取样方法:用灭菌的镊子取。8.6.2.6检验方法: 目测 检测项目:安瓿洁净度、干燥度、注射用水压力、循环水压力、压缩空气压力、灭菌区温度、灭菌时间、洗瓶用水温度、洗瓶速度、冷却区隧道出口温度、洗瓶循环水水质检测。8.6.2.7可接受标准 洗瓶循环水应符合纯化水质量标准 安瓿洁净度、干燥度:无异物、无水珠。注射用水压力:0.2-0.4Mpa 循环水压力:0.2-0.4Mpa压缩空气压力:0.3-0.4Mpa 洗瓶用水温度:50-60灭菌温度设置:305 洗瓶速度:28-33Hz灭菌温度:300 冷却区隧道出口温度:408.6.2.8洗烘瓶验证记录洗烘瓶验证记录(一)品 名维生素C注射液规 格5ml:0.5g产品批号生产日期注射用水压力循环水压力洗瓶用水温度压缩空气压力灭菌温度设置出瓶温度取样时间1小时2小时3小时4小时5小时6小时7小时8小时洗瓶速度安瓿清洁、干燥度灭菌温度循环水水质结论检测人日 期复核人日 期洗烘瓶验证记录(二)品 名维生素C注射液规 格5ml:0.5g产品批号生产日期注射用水压力循环水压力洗瓶用水温度压缩空气压力灭菌温度设置出瓶温度取样时间1小时2小时3小时4小时5小时6小时7小时8小时洗瓶速度安瓿清洁、干燥度灭菌温度循环水水质结论检测人日 期复核人日 期洗烘瓶验证记录(三)品 名维生素C注射液规 格5ml:0.5g产品批号生产日期注射用水压力循环水压力洗瓶用水温度压缩空气压力灭菌温