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人参对心血管系统作用的实验药理学研究新进展【关键词】 人参皂甙类；心血管系统；药理学【关键词】 人参皂甙类；心血管系统；药理学0引言中药人参为五加科多年生草本植物人参的干燥根，是传统名贵中药，始载于我国第一部草本专着神农本草经. 其味甘、微苦、性温，有大补元气，生津止渴，安神等功效. 其化学成分包括人参皂甙和多种活性肽等. 其中前者为人参的主要有效成分之一. 根据甙元的结构不同，人参皂甙又分为齐墩果烷型五环三萜皂甙，其皂甙元为齐墩果酸，在自然界中普遍存在，人参皂甙Ro属此类皂甙；另一类为达玛烷型四环三萜皂甙，人参皂甙绝大多数属于此类皂甙. 该类皂甙又可分为20人参二醇组皂甙和20人参三醇组皂甙. 近年来，围绕人参的研究主要集中于对人参皂甙的心血管药理方面的研究及探讨. 现已证明人参对心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用，能抗心律失常、抗休克保护心肌，能有效地改善血流动力学以达强心作用，能提高机体耐缺氧能力并可调节脂质代谢以发挥抗动脉粥样硬化等作用. 本文就人参的心血管药理作用及其有关机制进行综述.1对心肌缺血再灌注损伤的保护作用人参总皂甙对离体心肌细胞和多种动物实验性心肌缺血、心肌梗塞和再灌注损伤均具有保护作用. 对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用，以2080 mg/L浓度范围内为宜，且该作用随浓度升高而增强；但当浓度达到160 mg/L时，反而有加重心肌缺血再灌注损伤的倾向1. 张杰民等2进一步证实了上述浓度与效应关系，并且还发现GS 具有钙拮抗样效应，可减少再灌注期心肌细胞内钙积聚，从而减轻再灌注损伤. 人参总皂甙抗心肌缺血/再灌注损伤的作用机制除提供能量基质，增加底物水平磷酸化，促进三磷酸腺甙，磷酸肌酸合成外，主要是由于其保护心肌细胞线粒体钙泵活性，减少线粒体膜磷脂降解，保护膜系统完整，降低细胞内游离钙浓度，防止心肌细胞内钙超负荷，避免了心肌再灌注损伤3.袁茂昆等4通过建立鼠心腹腔异位移植模型发现PDS对缺血心肌再灌注损伤亦具有保护作用，且适宜浓度为40 mg/L. 其后又有学者进一步发现，PDS作为高钾心脏停搏添加剂，在40160 mg/L的浓度范围内，对心脏缺血再灌注损伤有直接保护作用，其机制是PDS可以减轻缺血再灌注后心肌线粒体的损伤. 但当PDS浓度增至320 mg/L时，该保护作用消失，反而有加重心肌缺血再灌注损伤的倾向. 并提示PDS在较低浓度时以Rb组分的作用为主；而当浓度较高时，一些对心肌有副作用的组分占优势5. 单体皂甙Re，Rg2对心肌缺血再灌注同样具有明显的防护作用，其作用机制是能显着对抗缺血再灌注损伤诱导的心肌细胞凋亡6-7.2抗心律失常的作用构效特点陈英杰等8在人参化学成分及其抗心律失常构效关系的研究中指出： 当甙元不同，连接糖的数目相同时，其活性强度顺序为： 原人参三醇型齐墩果酸型原人参二醇型；对于三甙糖ReRoRd，对于二糖甙Rg2Rg3，对于单糖甙Rh1Rh2； 当甙元相同，连接糖的数目不同时，其活性强度顺序为：人参三糖甙人参二糖甙人参单糖甙，例如：原人参三醇型ReRe2Rh1，原人参二醇型RdRg3Rh2. 其中人参皂甙Re抗心律失常活性最强，其作用强度与利多卡因相当.作用机制王中峰等9用细胞吸附的膜片钳方法首次证明人参二醇组皂甙Rg1对大鼠心肌细胞L，T钙通道有阻滞作用，并且提出其机制在于使钙通道平均开放时间缩短，平均关闭时间延长，开放概率减小. 李学军等10和高宝英等11发现PTS对离体、在体大鼠心脏缺血再灌注损伤所致心律失常有明显抑制作用. 且对心肌电生理的影响与胺碘酮相似，可使离体豚鼠乳头状肌细胞动作电位时程和有效不应期均延长，故由此推测该作用可能是阻滞钾离子通道所致. 实验研究已证实PDS和PTS均能提高超氧化物歧化酶活性，减少缺氧心肌超氧阴离子自由基含量，从而发挥抗自由基损伤的作用. 高宝英等11还发现PTS能抑制大鼠交感神经传出活动，减慢心率，降低血压，并指出该作用与延长动作电位时程与有效不应期，降低心肌自律性以及抗钙作用的综合作用可能是PTS对抗缺血再灌注性心律失常的作用机制.3对血流动力学的影响人参皂甙为人参的主要成分. 目前为止，已从人参中分离并确定了结构的皂甙成分计40余种. 实验证明，它们均能有效地改善血流动力学. 用人参总皂甙20, 10 mg/kg静脉注射麻醉动物均可使冠脉流量增加，阻力下降，心肌供氧量增加，并可使心率明显降慢，从而减少心肌耗氧量. 但存在剂量上的不同，大剂量静脉注射能明显抑制左室内压上升最大速率，使血压下降，但对反映心脏泵血功能的指标心输出量(CO)和心脏指数(CI)无明显影响. 而小剂量对LVdp/dtmax和LVSP无明显变化，收缩压略有上升，但不显着12.在40160 mg/L浓度范围内，PDS具有稳定心率，加快心肌收缩与舒张速率，提高动脉压和降低左心室舒张末期压，增加CO的作用. 当PDS浓度增加到320 mg/L时，上述作用消失，反而出现血流动力学负向增加的倾向13. 作为人参三醇系皂甙之一的人参皂甙Rg2有类似毒毛旋花甙K的强心作用. 实验证明，在结扎冠脉制备的心源性休克动物模型中，Rg2通过升高LVSP，dp/dtmax而增加心肌收缩力改善心脏收缩和舒张功能；在戊巴比妥钠致心力衰竭兔模型中，Rg2能改善心功能不全兔的血流动力学状况，具有强心作用的同时，不会明显增加心肌作功，还可改善心肌的血液供应14-15.上世纪初，许多学者开始研究人参对动物血压的影响. 由于制剂与剂量不尽相同，实验结果认为，人参对血压具有或升或降或双相调节但以降压为主三种调节作用. 其机制为： 直接作用于血管平滑肌； 与兴奋突触前膜2减少交感神经递质释放有关. 近年来，有学者研究了人参茎叶二醇组和三醇组皂甙对血压的影响. 实验表明： PDS主要引起血压下降，该作用与其拟胆碱样作用有关；PTS静脉注射可引起血压升高，该作用可能与，受体无关，而是影响中枢. 实验通过人参茎叶总甙中含有升压和降压成分，证实了人参总甙可引起血压的双相变化16.4抗休克保护心肌作用大量研究表明，人参具有对抗多种类型休克保护心肌的作用. 用人参总皂甙给戊巴比妥钠所致心衰和心源性休克犬静注后，其血压、LVSP, LVdp/dtmax和CO均增加，LVEDP降低，心率减慢，能缓解心衰和心源性休克犬的症状，从而发挥其抗心肌梗塞作用17. 李颖等18利用光镜和X射线能谱仪相结合的方法，研究了人参果皂甙对失血性休克犬心肌的影响，发现经人参果皂甙治疗组犬心肌超微结构病变明显减轻，同时能增加肌浆网中Ca2+,减少线粒体中Ca2+. 实验结果从超微结构水平和Ca2+分布水平证实，人参果皂甙具有抗休克、保护心肌作用. 刘先芬19在人参注射液对小鼠抗休克试验研究中发现：经腹腔注射别直参液的小鼠，发生烫伤性休克后5, 7 h死亡率明显低于对照组，但12 h后死亡率两组无显着差异. 说明别直参注射液对小鼠烫伤性休克有明显延缓其死亡率的作用，且仅能延长其生存时间.5对脂质代谢的影响脂类代谢与心血管疾病的密切关系已得到公认. 高血脂是引发动脉粥样硬化的主要原因. 特别是血清胆固醇及低密度脂蛋白水平增高是致AS的危险指标. 而高密度脂蛋白与AS呈负相关，HDLC/TC比值越大，LDCC/HDLC比值越小，则抗AS的作用越强. 对用高脂饲料饲养的大鼠同时给予人参水提取液，观察其对造模大鼠脂质代谢的影响，结果表明PssNe 组较对照组能显着降低鼠血清中TG，TC含量和LDLC/HDLC比值，提高HDLC含量和HDLC/TC比值，具有明显的降血脂功能，对于调节脂类代谢、预防AS具有积极作用20.同时脂质过氧化与AS发病的关系近年来已被证实，认为脂质过氧化能促进AS的发生和发展. 在家兔制作的慢性高脂血症模型中发现，人参茎叶皂甙除了能明显降低TC, TG，脂蛋白含量，升高HDLC发挥调节脂质作用以外，还能明显降低心、肝组织内脂质过氧化产物丙二醛的含量，从而有效地抑制脂质过氧化，预防AS的发生发展21.随后，学者在实验性高脂血症大鼠模型中进一步发现，20 S原人参二醇皂甙，人参Rb组皂甙均能明显降低TC, TG, LDLC, 血栓素A2，过氧化脂质含量及全血黏度，并能提高HDLC，血浆前列腺素I2和血清及肝脏SOD活性，亦能使TC/HDLC及LDLC/HDLC比值明显降低，PGI2/TXA2比值明显升高，说明人参可能通过调节体内血脂代谢，提高PGI2/TXA2比值及纠正自由基代谢紊乱从而发挥抗动脉硬化作用22-24.6耐缺氧能力研究已证实，人参及人参皂甙确实能提高耐缺氧能力. 王斌等25在人参总皂甙的耐缺氧效应机理研究中发现，人参总皂甙能明显延长缺氧条件下小白鼠的存活时间. 结果证实，分别用, ,mg/kg人参总皂甙给缺氧瓶中小白鼠灌胃，能增加血红蛋白含量，增加脑、心、肝和肌肉中的L乳酸脱氢酶活性，减少肌肉中因缺氧糖酵解造成的乳酸积累，从而有显着耐缺氧效应. 西藏人参果亦具有较好的抗缺氧能力，可以明显延长小鼠在常压密闭缺氧条件下的存活时间，对脑缺氧或心肌缺血有改善作用26.无论单味人参或人参的有效成分人参皂甙等均具有肯定的心血管药理作用： 能调节心血管系统的功能，对抗多种动物、多种心肌缺血及心肌缺血/再灌注模型所致损伤. 目前研究较多的有人参皂甙Rb1，人参皂甙Re和人参皂甙Rg1，而对人参皂甙其他成分研究较少，应对其他成分多作研究. 人参皂甙作用部位广泛，作用机制复杂，有许多方面仍需进一步探讨. 如： 人参总皂甙对心肌缺血再灌注损伤保护作用的浓度和效应关系的机制；PTS的升压作用是由于中枢血管运动中枢兴奋作用，还是直接作用于外周收缩血管引起的；人参皂甙扩张血管的作用与内皮细胞有关，但作用通路是什么等方面仍需进一步的研究.【参考文献】1 赵立波，佟力，赵洪序，等. 人参总皂甙对心肌缺血再灌注损伤的保护作用实验研究J. 中华胸心血管外科杂志, 1994,10:353-354.2 张杰民，赵立波，赵洪序，等. 人参总皂甙对心肌缺血和再灌注损伤的保护作用及浓度效应关系的实验研究J. 白求恩医科大学学报, 1998,24:254-256.3 侯明晓，敖定椿. 人参总皂甙抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制J. 中国胸心血管外科临床杂志, 2000,7:256-259.4 袁茂昆，赵洪序，宋翔翎，等. 人参二醇组皂甙对缺血心肌再灌注损伤的保护作用及其浓度效应关系J. 白求恩医科大学学报, 1997,23:492-493.5 陈立波，崔东哲，刘玉梅，等. 人参二醇组皂甙对家兔缺血再灌注损伤心肌线粒体的影响J. 中国中药科技报，2003,10:152-153.6 曾和松，刘正湘. 人参皂甙Re对急性缺血再灌注心肌细胞凋亡及fas基因表达的影响J. 华中科技大学学报，2004,33:286-288.7 田健明，郑淑秋，郭伟芳，等. 人参皂甙Rg2对大鼠心肌缺血再灌注损伤诱发心肌细胞凋亡的保护作用J. 中国药理学通报，2004,20:480.8 陈英杰，王红燕，徐绥绪，等. 人参化学成分及其抗癌抗心律失常构效关系的研究J. 中国科学基金，1995,46:46.9 王中峰，江岩，钟国赣，等. 人参皂甙Rg1对培养心肌细胞钙通道阻滞作用的单通道分析J. 第三军医大学学报，1994,16:194-198.10 李学军，沈华杰，辛洪波，等. 三七中人参三醇甙对大鼠离体心肌缺血再灌注损伤及心律失常的保护作用J. 中国药理学与毒理学杂志，1992,6:272-274.11 高宝英，李学军，刘磊，等. 三七中人参三醇甙对动物缺血性心律失常影响J. 药学学报, 1992,27:641-644.12 方云祥，李灿，王志纯，等. 人参总皂甙对犬冠脉流量和血液动力学的影响J. 湖南医科大学学报，1995,20:5-8.13 陈立波，崔东哲，刘玉梅，等. 人参二醇皂甙对兔缺血再灌注损伤心脏血流动力学的影响J. 中国中医科技, 2004,11:154-155.14 吕文伟，刘洁，赵丽娟，等. 人参皂甙Rg2对麻醉犬急性心源性休克血流动力学和氧代谢的影响J. 吉林大学学报,2004,30:534-537.15 孙文娟，刘洁，曲少春，等. 人参皂甙Rg2对兔戊巴比妥钠心力衰竭的影响J. 中国现代应用药学杂志,2004,21:447-450.16 杨世杰，王丹，周鸣，等. 人参茎叶二醇组和三醇组皂甙对血压等作用的影响J.白求恩医科大学学报，1991,17:20-22.17 方云祥，杨剑钢，李灿，等. 人参总皂甙对犬戊巴比妥钠心源性休克及心力衰竭的影响J. 湖南医科大学学报，1996,21:205-208.18 李颖，崔新明，潘力，等. 人参果皂甙对失血性休克犬心肌保护作用的电镜观察和Ca2+分析J. 白求恩医科大学学报，1998,24:452-454.19 刘先芬，官洪义. 人参注射液的提取和毒性试验、抗休克试验的研究J. 安徽中医临床杂志, 2000,12:205-206.20 徐承水. 人参降血脂作用的实验研究J. 长春中医学院学报, 2000,16:45-46.21 郑熙隆，严幼芳. 人参茎叶皂甙对家兔慢性高脂血症的脂质调节剂抗过氧化脂质作用J. 中国药理学通报，1991,7:110-113.22 睢大员，于晓风，曲绍春，等. 20 S原人参二醇皂甙对高脂血症大鼠血脂代谢的影响及其抗氧化作用J. 中草药，2004,3:416-419.23 张馨木，曲绍春，睢大员，等. 人参Rb组皂甙对高脂血症大鼠血脂代谢的影响及其抗氧化作用J. 中国中药杂志，2004,29:1085-1088.24 赵艳威，于小风，徐华丽，等. 人参果皂甙注射液对高脂血症大鼠血脂代谢的影响及其抗氧化作用J. 吉林大学学报，2005,31:407-410.25 王斌，张声华. 人参总皂甙的耐缺氧效应机理研究J. 食品科学，2002,23:271-273.26 回晶，尚德静，李庆伟，等. 西藏人参果对小鼠抗疲劳及抗缺氧能力的影响J. 营养学报，2003,25:218-219.