术中冰冻病理在立体定向脑深部病变活检中的应用_陈志杰.pdf

DOI:103969/j issn1672-7770 2023 02004人工智能术中冰冻病理在立体定向脑深部病变活检中的应用陈志杰，林涛，刘妲，邓斌，张旭标，曾永亲，邓少勇，罗似亮，李海南，成白杰【摘要】目的探讨术中冰冻病理检查在立体定向脑病变活检的应用价值。方法回顾性分析 2015年 6 月2021 年 10 月收治的 44 例接受神经外科机器人辅助立体定向活检的脑深部病变患者临床资料。所有患者行术中冰冻病理，必要时行术中冰冻免疫组化检查。常规病理结果作为诊断金标准，判断冰冻结果的确诊率、延迟诊断率和误诊率，分析术中冰冻病理的诊断阳性率、诊断符合率及其影响因素。结果44 例患者接受 46 次活检手术，有 9 例患者首次术中冰冻结果为阴性，其中 7 例调整穿刺深度再次活检后取得冰冻阳性结果。23 例患者通过术中免疫组化及时判断肿瘤类别。最终 44 例患者(96 65%)术中冰冻结果阳性，诊断符合率 91 3%(35 例确诊+7 例延迟诊断)。穿刺活检结果为胶质瘤 27 例(WHO 级 6 例，WHO 级 21 例)，淋巴瘤 12 例，生殖细胞瘤 4 例，淀粉样变性 1 例。结论虽然术中冰冻病理会导致手术耗时增多，但能快速判断立体定向活检标本的性质，避免了过度取材，提高手术效率，减少活检损伤，可应用在神经外科机器人引导下脑病变活检手术中。【关键词】立体定向;脑活检术;精确诊断;术中冰冻;诊断阳性率【中图分类号】R651;R602【文献标志码】A【文章编号】1672-7770(2023)02-0135-06Application value of intraoperative frozen pathology in robot-assisted stereotactic brainbiopsy CHEN Zhi-jie，LIN Tao，LIU Da，et al Department 2 of Neurosurgery，Guangdong 999Brain Hospital Affiliated to Medical College of JiNan University，Guangzhou，510510，ChinaCorresponding author:LIN TaoAbstract:ObjectiveTo explore the application value of intraoperative frozen section analysisin stereotactic biopsy of brain lesions MethodsThe clinical data of 44 patients with brain lesionsfrom June 2015 to October 2021 were analyzed retrospectivelyIntraoperative frozen pathologyanalysis was applied in all 46 procedures，immunohistochemical examination was applied ifnecessary Regular pathological results were used as the gold standard for diagnosis，and thediagnostic rate，delayed diagnostic rate and misdiagnosis rate of frozen results were judged Thediagnostic positive rate，diagnostic coincidence rate and influencing factors of frozen pathologyduring operation were analyzed ResultsOf the 44 patients who underwent 46 biopsies，9 patientshad negative results in the first intraoperative freezing，and 7 of them had positive results afteradjusting the depth of puncture and re-biopsy23 patients were diagnosed by intraoperativeimmunohistochemistry In the end，44 patients(96 65%)had positive intraoperative freezingresults，and the diagnostic accuracy rate was 91 3%(35 cases were confirmed+7 cases weredelayed)The results of puncture biopsy included 27 cases of glioma(6 cases of WHO grade，21 cases of WHO grade)，12 cases of lymphoma，4 cases of germinoma，and 1 case ofamyloidosis ConclusionsAlthough intraoperative frozen pathology leads to more operation timeconsuming，it can quickly uncover the pathology of biopsy specimens，avoid excessive sampling，基金项目:广东省医学科学技术研究基金项目(A2020505);广东省医学科学技术研究基金项目(B2023418)作者单位:510510 广州，广东三九脑科医院神经外二科(陈志杰，林涛，刘妲，邓斌，张旭标，曾永亲)，外七科(邓少勇，罗似亮)，病理科(李海南，成白杰)通信作者:林涛531临床神经外科杂志 2023 年第 20 卷第 2 期improve operation efficiency and reduce surgical complications Intraoperative frozen pathology canbe applied in robot-assisted stereotactic brain lesion biopsyKey words:brain biopsy;intracranial tumor;stereotactic biopsy;intraoperative frozen-section;diagnostic yield立体定向活检在脑内病变活检具有微创和精准的优势，临床医生能依据病理结果做出合适的诊疗策略。神经外科机器人是立体定向活检技术的常用设备，但是在实际操作中穿刺脱靶后会出现漏诊或者误诊。文献报道的脑立体定向活检确诊率在72 8%100%，其中采用术中冰冻病理的确诊率均在 87 6%以上1 4，应用术中冰冻能够保证活检标本的可靠性。但有学者认为术中冰冻耗时且增加取材5。鉴于术中冰冻的优势和潜在不足的一些争议，本研究回顾性分析 2015 年 6 月2021 年 10月广东三九脑科医院收治的 44 例脑深部病变活检患者资料，探讨术中冰冻病理在神经外科机器人引导的无框架立体定向脑深部病变活检中的应用价值。1资料与方法1 1一般资料共纳入 44 例患者，其中男 26 例，女 18 例;年龄 7 76 岁，平均(42 52 19 47)岁。有 2 例患者首次活检常规病理诊断阴性，各行第二次机器人辅助下活检，故共行 46 次活检手术。采用2016 年美国麻醉医师协会(American Society ofAnesthesiologists，ASA)分级标准进行术前风险评估，其中 ASA 级37 例，ASA 级6 例，ASA 级 1 例。所有的病变均在脑内深部，多发或者弥漫性(累及多个脑叶)病变者 16 例，单发病变 28 例。病变 平 均 直 径 为(4 46 2 52)cm(1 5 11 47 cm)。所有患者术前完善头颅 CT 及 MRI(T1、T2、T2FLAIR 及增强扫描)检查，部分患者行PET-CT、MRS 和 ASL 等检查，必要时行腰椎穿刺做脑脊液检查。纳入标准:(1)深部病变且影像诊断困难;(2)病变位于功能区，手术风险极高;(3)影像诊断相对明确，放疗前行病理确诊，如生殖细胞瘤;(4)病变恶性程度高或者良性肿瘤术后复发并提示恶化，家属拒绝再次开颅手术切除;(5)颅内肿瘤综合治疗后需鉴别肿瘤进展或放射性坏死;(6)患者及家属同意行机器人辅助下活检。排除标准:(1)患者存在基础疾病，全身情况不能耐受麻醉或手术，ASA 为级或以上;(2)凝血功能存在手术禁忌;(3)影像提示脑疝形成;(4)患者及家属拒绝使用机器人辅助下活检6。1 2术前准备与规划术前共为 20 例患者组织由神经外科、神经内科、影像科、肿瘤放疗科和病理科参加的多学科讨论，为 26 例患者组织神经外科科内术前疑难病例讨论。单个巨大占位或者多发占位的活检部位优先选择在非功能区的病变作为活检靶点。具体手术操作步骤参见本研究前期文献6。本研究中，16 次手术由 ROSA 神经外科机器人(法国，Medtech)辅助下完成穿刺活检，30 次手术由SINO 神经外科机器人(北京华科精准)辅助下完成穿刺活检。见图 1。1 3标本送检和冰冻病理方法穿刺获得标本后观察其性质和颜色，先送检 1 2 条约 0 1 cm 1 cm 大小的外观异常(一般为胶冻样，鱼肉状，图2)的标本行术中冰冻病理检查。在等待术中冰冻结果时继续穿刺活检，留取 2 4 条标本作为常规病理，留取标本后在穿刺针的末端滴注生理盐水，借助水压对病灶压迫止血。常规病理检查如无法确诊，则 补 充 行 基 因 检 测 包 括 荧 光 原 位 杂 交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测、基因重排等。术中冰冻的处理采取 0 2 cm 间隔的书页状平行方式切开，仔细关注标本形态。仪器采取冰冻切片机(LEICA CM1950，德国徕卡)，温度设置成19 20，切片厚度为 4 m，1 个组织切片2 3 张，HE 染色后用光镜予以观察。如冰冻 HE 染色诊断困难，立即补充行免疫组化;剩余的组织行石蜡切片处理。1 4指标观察本研究以常规病理整合诊断(组织学表型和基因表型)以及炎症诊断结果为金标准，比较术中冰冻病理在机器人立体定向活检中的诊断价值。结果分为三种:(1)确诊:术中冰冻病理诊断和整合诊断的结果符合或基本符合的，术中和术后均符合炎症诊断的;(2)延迟诊断:术中冰冻判断肿瘤 WHO 分级与常规病理不一致;(3)误诊:术中冰冻切片诊断出现假阳性结果、假阴性结果。其中确诊和延迟诊断归类为诊断符合。肿瘤患者病理诊断依据 2016 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类标准。如多靶点活检病理结果相同，则合并为一个结果;如患者同时存在高级别胶质瘤和低级别胶质瘤，则诊断为高级别胶质瘤。631J Clin Neurosurg，April 2023，Vol 20，No 2A:头颅 CT 示中脑占位，密度较正常脑干高;B、C:MRI 示中脑 T1等密度占位，均匀强化;D、E:占位在 MRI 灌注上高信号，MRS 提示为恶性肿瘤;F:在神经外科机器人上针对中脑占位设计多个活检路径，选择幕下最短路径;G:采用华科精准神经外科机器人进行立体定向活检图 1术前影像学检查及术中所见A:术中冰冻，HE 染色可见大量圆形肿瘤细胞，核分裂象多见，细胞异形性明显;B:术中冰冻，肿瘤细胞 CD20(+);C:术中冰冻，肿瘤细胞 GFAP();D:常规病理，肿瘤细胞 CD79a(+);E:常规病理，Ki67 约 80%(+);F:常规病理，肿瘤细胞 MuM-1(+)图 2机器人立体定向活检颅内原发性中枢神经淋巴瘤典型病例(400)1 5统计学分析采用统计学软件 SPSS 21 0 进行检验，合计数值采取例数(n)或率(%)表示，行 2检验，以 P 0 05 认为差异具有统计学意义。2结果2 1手术情况和术中冰冻结果44 例患者共接受46 次手术，行 52 个靶点的穿刺活检，术中冰冻病理平均耗时(26 5 6)min(20 41 min)。有 9 例(19 56%)患者首次术中冰冻结果为阴性，其中 7例术中调整穿刺深度或更换靶点后取得阳性结果，另有 2 例患者再次术中冰冻病理仍为阴性，术后通过常规病理和(或)基因重排得到确诊。每例患者送检术中冰冻 1 4 次(中位数 1 次)，共行 60 次穿刺活检行术中冰冻病理检查。单次手术术中冰冻阳性率从 80 44%(37/46)提高到 95 65%(44/46)，具有明显差异(P=0 024，表 1)。将术中冰冻与常规病理对比，诊断符合率 91 3%(35 例确诊+7 例延迟诊断)，误诊 4 例(包含 2 例术中冰冻阴性)。另外，共有 23 例患者的冰冻切片做了术中免疫组化进一步明确病变性质。6 例患者术后出现术区血肿，包括 5 例患者出现无症状性小出血和 1 例严重迟发性脑出血导致死亡。除这例脑出血致死亡患者外，其余患者均未发生手术相关性神经功能障碍或者颅内感染，并接受下一步的专科治疗。见表 1。2 2术后病理结果病理整合诊断结果为胶质瘤27 例(WHO 级 6 例，WHO 级 21 例)，淋巴瘤 12 例，生殖细胞瘤 4 例，淀粉样变性 1 例。其中 1 例患者术中连续送检 4 次冰冻病理均为阴性，最终依靠基因测序诊断为胶质母细胞瘤 WHO级。731临床神经外科杂志 2023 年第 20 卷第 2 期表 1术中冰冻活检及常规病理结果对比(N=46)参数例数百分比P 值诊断情况确诊3576 09%延迟诊断715 22%误诊4869%首次穿刺冰冻阳性率37804%最终冰冻阳性率449665%常规病理阳性率449665%冰冻诊断确诊率(N=46)357609%P=0 024*冰冻诊断符合率(N=46)42913%影像诊断符合率(N=44)388636%术中免疫组化2350%P=0 456#病理结果(N=44)级胶质瘤6136%级胶质瘤21477%淋巴瘤12273%生殖细胞瘤491%炎性肉芽肿1235%注:*:首次穿刺冰冻阳性率和最终冰冻阳性率对比;#:冰冻诊断符合率和影像诊断符合率对比3讨论神经外科机器人国内的应用达 20 多年，进口品 牌 ROSA 和 国 产 品 牌 包 括 SINO、TirobotCranial、睿米(Remebot)机器人等已广泛应用在神经外科的多种手术中7 9，包括立体定向活检手术。因受到取材、制片、阅片等相关因素的影响会出现假阴性和假阳性诊断，很多立体定向活检手术并未采用术中冰冻病理(表 2)。Shooman等5认为术中冰冻不会提高诊断率，反而会导致手术时间延长，并增加脑出血和功能障碍的发生率。本研究者认为，在无术中冰冻病理的情况下为了保证常规诊断阳性率，术者可能会过度取材，从而增加并发症的发生率。因此本研究在开展神经外科机器人立体定向脑深部病变活检手术中，均采用了术中冰冻病理来及时判断病变性质。表 2近 15 年各研究术中冰冻结果及常规病理结果对比研究术中冰冻冰冻阳性率常规病理阳性率冰冻符合率手术方式手术设备病例数1本研究全部病例96 65%9665%913%机器人ROSA 和 SINO462杨帆，202112 全部病例/100%/框架定向系统+机器人框架(129 例)和 ROSA(6 例)1353Woodworth，20062 全部病例/91%70%框架定向系统Leksell160/89%78%无框架定向系统FreeGuide1104Taweesom，20193 76%的病例70 1%876%81%无框架定向系统VarioGuide855Mader，201913 513%的病例75 4%924%787%框架定向系统Leksell1106Dammers，201018 全部病例/982%/无框架Stealth Treon1647Zanello M，20211 大部分病例97 2%987%/机器人Neuromate3248Legnani，201914 部分病例/974%/微型机器人iSYS1399Dlaka D，202119/9687%/无框架定向系统RONNA G43210王俊文，202120/91%/机器人Remebot8911Shiqiang，202121/915%/框架定向系统Leksell35/935%/机器人Remebot3112Terrier，201922/100%/机器人ROSA6013Dawes，201923/909%/机器人Neuromate1114Georgiopoulos，201824/857%/框架定向系统CRW28/893%/神经导航Stealth Treon2815Carai A，201725/100%/机器人ROSA716De Benedictis，201726/961%/机器人ROSA2817Verploegh，201515/946%/无框架定向系统Stealth Treon、VarioGuide24718赵思源，201416/909%/框架定向系统、机器人、神经导航Leksell、CAS-R-2 型机器人、Brainlab34919Khatab，20144/728/神经导航Stealth Treon23520Nishihara，201427/949%/框架定向系统BRW58974%/神经导航Stealth Treon3521Gempt，201228/938%/无框架定向系统VarioGuide9122Shooman，20105/993%/无框架定向系统Stryker 导航系统13423Jain，200610/813%/框架定向系统Leksell86注:BRW:Brown Roberts Wells;CRW:Cosman Roberts Wells831J Clin Neurosurg，April 2023，Vol 20，No 2本研究中的首次穿刺活检术中冰冻阳性率为80 4%(37 例次)，通过调整靶点或者穿刺深度，最终单次手术术中冰冻病理阳性率提高到 96 65%(44 例次)。出现首次穿刺阴性的原因是很多病变在重要功能区(如脑干、丘脑和基底节等)，所以在设计活检靶点的时候偏于保守，有时将靶点定位在病变周边导致穿刺标本缺少病变特征。本研究的最终常规病理阳性率达96 65%，如无术中冰冻病理协助判断活检组织性质的话，诊断阳性率可能会低于此。很多研究为提高立体定向活检的诊断阳性率做了很多的尝试，包括术中冰冻病理、术中组织涂片、增加活检标本量以及采用机器人辅助手术等10。术中冰冻病理检查在开颅脑病变切除手术中应用广泛，但是在立定定向活检中的还比较有限。限制该技术的原因包括，病损组织少，对冰冻切片技术要求比较高。有研究认为单个靶点至少 4 条活检标本方能确保诊断的准确性11。本研究中，如果术中冰冻结果阳性，则留取 2 4 条标本送常规病理(图 2)，避免了过度取材。本研究总结了近 15 年来各类技术实施的立体定向活检的文献，发现只有 6 个(6/22)研究采用了术中冰冻病理检查，其中仅有 2 个研究的所有病例均采用该方法2，12(表 2)。上述研究的术中冰冻病理活检阳性率在 70 1%97 2%之间，最终的常规病理结果阳性率达 87 6%98 7%1 3，13 14。Verploegh 等15 认为随着操作的熟练和经验的积累，术者可以不依赖术中冰冻病理，但是本研究认为，患者及家属在决定接受立体定向活检手术时，便对手术结果有很大的期待，应尽量在单次手术即获得正确的病理诊断。本研究单次手术术中冰冻诊断符合率为91 3%(42/46)。近 15 年来，国内外文献报道立体定向活检的术中冰冻的诊断符合率在 70%81%之间(表2)，这些研究的手术设备包括机器人、框架和非机器人的无框架立体定向仪器等2 3，13。在不采用术中冰冻切片情况下，为了提高诊断阳性率，有学者建议采用多个靶点活检提高阳性率2 3，5，但这种方法耗时会更多，而且增加脑出血的风险。如果采用框架行多个靶点活检时调整靶点的操作较为繁杂，则会耗时更多，神经外科机器人操作简化，适合多靶点活检并行术中冰冻病理检查。此外，本组中有 1 例误诊患者的术中冰冻结果阳性，但是常规病理结果为阴性，究其原因可能是冰冻标本和常规病理标本不是同一条穿刺标本。后来，本研究改进了这种送检方法，穿刺活检的单个标本一半送术中冰冻切片，另一半送常规病理检查。将 2 3 条标本的各一半合起来送术中冰冻检查，既能保证充足的标本量，又能保证常规病理和术中冰冻病理的一致性。广东三九脑科医院影像科对所有的患者术前影像进行了定性诊断，诊断符合率为 72 73%(32/44，表 2)。得益于影像科的高确诊率，本研究及时调整了治疗方法，让很多被误诊为自身免疫性脑炎或脱髓鞘的患者接受立体定向活检。此外，通过合理安排，术前 1 d 和病理科同事预约术中冰冻事宜，以便他们做好工作安排尽早作出诊断。这些患者通过活检明确脑肿瘤后，转至肿瘤科行综合治疗。虽然神经外科机器人定位精准，但实际操作中仍有可能出现偏差，和其他立体定向活检一样出现脱靶的情况5。脱靶是导致术中冰冻病理漏诊或者误诊的主要因素，出现该情况的原因包括:(1)病变过小，活检针侧切口没有正对病变组织;(2)操作者对影像的解读不到位，将非典型区域定位为靶点;(3)操作者为了避开重要功能区而选择周边的靶点;(4)机器人操作不当。一旦术中冰冻的结果为阴性，术者应马上分析原因，立即调整靶点深度或更改靶点。本研究中，有 3 例患者的病变小于 2 cm，最小的病变约 1 5 cm，对这类小病灶进行穿刺时，如果活检针侧切口没有正对病变组织，那术中冰冻的结果可能就是阴性的。术中在对小病灶进行活检时，应当尽量穿刺到病灶中心，如冰冻结果阴性，则活检针侧切口方向即可，不需要调整穿刺深度。有研究认为深部病变活检是影响诊断率的重要因素2，而有研究则认为是浅部病变容易脱靶16，这可能和术者操作不同的活检设备有关。标本不合格和病理医生阅片错误，是术中冰冻病理结果阴性两个重要主观因素。标本不合格包括送检不合格标本(外科医生取出了多份标本，但送检了脑组织部分)和病理科技师处理标本不合格。一般脑肿瘤标本呈鱼肉状，这与乳白色的脑组织有明显的外观差异，术者应当观察后选择合适的标本送检。病理医生对的标本解读具有较强的主观性，阅片失误在所难免，建议术中冰冻病理由多位有经验的病理医生共同阅片诊断。由于部分淋巴瘤和胶质瘤的形态学上不易区分，本研究中出现诊断困难时病理科医生会立即做2 5 项术中免疫组化，耗时约 20 30 min。共有 23例次的患者行术中免疫组化及时为肿瘤定性，其中3 例为低级别胶质瘤，10 例为高级别胶质瘤，9 例为淋巴瘤，1 例为生殖细胞瘤。通过做免疫组化获得较为准确的病理结果(图 2)，术者能够在手术当天告知患者家属病理结果，并且尽早为淋巴瘤患者开931临床神经外科杂志 2023 年第 20 卷第 2 期始化学治疗，可改善患者生存质量和延长生存期17。有研究者总结 2005 年以前的文献发现，术中冰冻的诊断符合率约为 73%(51%91%)4。本研究中，对定性诊断困难的标本采用了术中免疫组化检查，虽然耗时增多，但最终诊断符合率达91 3%，达到理想的诊断阳性率和诊断符合率。本研究为回顾性分析，所有患者均行术中冰冻病理检查，未设立无术中冰冻组作为对照研究。本研究中，首次术中冰冻病理阴性率较高，平均耗时较多，需要术者今后在手术中提高手术技巧。虽然术中冰冻病理会导致手术耗时增加，但能快速判断立体定向活检标本的性质，及时行下一步治疗，避免了过度取材，提高手术效率，减少活检损伤，可应用在神经外科机器人引导下脑病变活检手术中。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献 1Zanello M，Roux A，Senova S，et al Robot-assisted stereotacticbiopsies in 377 consecutive adult patients with supratentorialdiffuse gliomas:diagnostic yield，safety，and postoperative outcomesJ World Neurosurg，2021，148(4):e301 e313 2Woodworth GF，McGirt MJ，Samdani A，et al Frameless image-guided stereotacticbrainbiopsyprocedure:diagnosticyield，surgical morbidity，and comparison with the frame-based techniqueJ J Neurosurg，2006，104(2):233 237 3Taweesomboonyat C，Tunthanathip T，Sae-Heng S，et al Diagnosticyield and complication of frameless stereotactic brain biopsyJ JNeurosci Rural Pract，2019，10(1):78 84 4Khatab S，Spliet W，Woerdeman PA Frameless image-guidedstereotactic brain biopsies:emphasis on diagnostic yieldJ 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