第五章(2)药用合成高分子全解.ppt

第三节第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物环氧乙烷类均聚物和共聚物 一、聚乙二醇一、聚乙二醇(一一)化学化学(huxu)结构和结构和制备制备 聚乙二醇聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)是用是用环氧乙烷环氧乙烷与与水水或或乙二醇乙二醇逐步加逐步加成聚合得到的分子量较低的一类成聚合得到的分子量较低的一类(y li)水溶性聚醚，结构与反应通式水溶性聚醚，结构与反应通式如下：如下：1第一页，共六十二页。环氧乙烷的聚合环氧乙烷的聚合(jh)是是离子型聚合反应离子型聚合反应，聚合中使用的引发剂可以是，聚合中使用的引发剂可以是水、乙二醇、乙醇或低分子量的聚乙二醇，后者适合制备相对分子质水、乙二醇、乙醇或低分子量的聚乙二醇，后者适合制备相对分子质量大于量大于1000的聚合物。的聚合物。聚合方法可采用聚合方法可采用液相液相或或气相聚合气相聚合，液相聚合溶剂，液相聚合溶剂(rngj)为脂肪烃和为脂肪烃和芳烃，催化剂为氢氧化物。芳烃，催化剂为氢氧化物。习惯上把相对习惯上把相对(xingdu)分子质量高于分子质量高于2.5104的环氧乙烷均聚物称作的环氧乙烷均聚物称作聚聚氧乙烯氧乙烯(polyoxyethylene，PEO)。聚氧乙烯是用环氧乙烷开环聚合制得，。聚氧乙烯是用环氧乙烷开环聚合制得，采用不同的金属催化剂体系，可得到相对分子质量采用不同的金属催化剂体系，可得到相对分子质量2.5(104-106)的产品，的产品，主要用于日用化学工业，少量用于食品工业的助剂。主要用于日用化学工业，少量用于食品工业的助剂。2第二页，共六十二页。(二二)性质性质(xngzh)1.性状和溶解性性状和溶解性 相对分子质量在相对分子质量在200-600的聚乙二醇为的聚乙二醇为无色透明液体无色透明液体；相对分子质量大；相对分子质量大于于1000者在室温者在室温(sh wn)下呈下呈白色或米色糊状或固体白色或米色糊状或固体。所有药用型号的聚乙二醇所有药用型号的聚乙二醇易溶于水和多数极性溶剂易溶于水和多数极性溶剂，在脂肪烃、苯以，在脂肪烃、苯以及矿物油等非极性溶剂中不溶。温度升高时聚乙二醇在溶剂中的溶解及矿物油等非极性溶剂中不溶。温度升高时聚乙二醇在溶剂中的溶解度增加，即使高分子量者亦能与水任意混溶。当温度升高至近沸点时，度增加，即使高分子量者亦能与水任意混溶。当温度升高至近沸点时，聚合物中的高分子量部分则可能聚合物中的高分子量部分则可能(knng)析出导致溶液混浊或形成胶状沉析出导致溶液混浊或形成胶状沉淀。淀。聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为浊点浊点或或昙点昙点(cloud point)，亦称沉淀温度。聚合物的分子量越高，浓度越大，昙点越低，这是亦称沉淀温度。聚合物的分子量越高，浓度越大，昙点越低，这是大分子结构中醚氧原子与水分子的水合作用被热能破坏的结果。水大分子结构中醚氧原子与水分子的水合作用被热能破坏的结果。水溶液中聚电解质浓度的升高也会导致昙点下降。溶液中聚电解质浓度的升高也会导致昙点下降。3第三页，共六十二页。2.吸湿性吸湿性 较低分子量的聚乙二醇具有较低分子量的聚乙二醇具有很强的吸湿性很强的吸湿性，随着分子量增大，吸湿性，随着分子量增大，吸湿性迅速下降，这是因为分子量增大、减小了末端羟基迅速下降，这是因为分子量增大、减小了末端羟基(qingj)对整个分子极性的对整个分子极性的影响。但在高温条件下长期放置，即使是分子量较高的聚乙二醇，也会吸收影响。但在高温条件下长期放置，即使是分子量较高的聚乙二醇，也会吸收一定量的水分。一定量的水分。3.表面活性与黏度表面活性与黏度 聚乙二醇具有微弱的表面活性。随着聚乙二醇具有微弱的表面活性。随着PEG水溶液浓度增加，其表面张力水溶液浓度增加，其表面张力逐渐减小。当聚乙二醇分子的端羟基逐渐减小。当聚乙二醇分子的端羟基(qingj)为酯基等其他疏水基团取代后，为酯基等其他疏水基团取代后，表面活性有很大提高，许多药用表面活性有很大提高，许多药用非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂如吐温、卖泽、苄如吐温、卖泽、苄泽等都是低分子量聚乙二醇的衍生物。泽等都是低分子量聚乙二醇的衍生物。盐、电解质及温度对聚乙二醇溶液黏度盐、电解质及温度对聚乙二醇溶液黏度(nind)影响不大，仅在影响不大，仅在高温和大高温和大量盐量盐存在时，黏度才会表现出较明显的下降。存在时，黏度才会表现出较明显的下降。4第四页，共六十二页。4.化学反应性化学反应性 聚乙二醇分子链上两端聚乙二醇分子链上两端(lin dun)的羟基具有反应活性，能发生所有的羟基具有反应活性，能发生所有脂肪脂肪族羟基的化学反应族羟基的化学反应，如脂化反应、氰乙基化反应以及与多官能团化合物的交，如脂化反应、氰乙基化反应以及与多官能团化合物的交联等。联等。通常情况下，聚乙二醇十分稳定，但在通常情况下，聚乙二醇十分稳定，但在120以上温度可与空气中的以上温度可与空气中的氧发生氧化作用，尤其是产品中存在残留过氧化物氧发生氧化作用，尤其是产品中存在残留过氧化物(u yn hu w)时，这时，这种氧化降解作用更易发生。种氧化降解作用更易发生。聚乙二醇与许多化合物具有聚乙二醇与许多化合物具有良好的相容性良好的相容性。但由于其分子上大量醚氧。但由于其分子上大量醚氧原子的存在，聚乙二醇也能与许多物质形成不溶性配位化合物，如苯原子的存在，聚乙二醇也能与许多物质形成不溶性配位化合物，如苯马比妥、茶碱马比妥、茶碱(ch jin)、一些可溶性色素等。一些抗生素、抑菌剂也可、一些可溶性色素等。一些抗生素、抑菌剂也可因络合减活或失效。因络合减活或失效。5第五页，共六十二页。5.生物相容性生物相容性 聚乙二醇的大鼠口服半数致死聚乙二醇的大鼠口服半数致死LD50分别为：分别为：PEG200为为28.9ml/kg；PEG400为为30.2ml/kg；PEG4000为为59g/kg。PEG皮肤刺激性亦很低，皮肤刺激性亦很低，但高浓度时因其高吸水性对局部黏膜组织但高浓度时因其高吸水性对局部黏膜组织(如直肠如直肠)可能产生轻度刺激。可能产生轻度刺激。本品偶有致敏性，烧伤病人应用时有高渗性、代谢酸中毒及肾衰的报本品偶有致敏性，烧伤病人应用时有高渗性、代谢酸中毒及肾衰的报道，因此凡有道，因此凡有肾衰肾衰、大面积烧伤大面积烧伤和和开口开口(ki ku)性外伤性外伤病人应慎用。产品病人应慎用。产品中中残留的残留的乙二醇、二乙二醇和氧乙烯增加毒性和刺激性。乙二醇、二乙二醇和氧乙烯增加毒性和刺激性。6第六页，共六十二页。(三三)应用应用 液态聚乙二醇常用做注射剂的液态聚乙二醇常用做注射剂的复合溶剂复合溶剂。液态聚乙二醇与其他乳化剂合。液态聚乙二醇与其他乳化剂合用，对液体药剂具有助悬、增黏与增溶作用及稳定乳剂的作用。相对分子用，对液体药剂具有助悬、增黏与增溶作用及稳定乳剂的作用。相对分子质量在质量在1.0103-2.0104之间的聚乙二醇特别适合采用热熔法制备一些之间的聚乙二醇特别适合采用热熔法制备一些(yxi)难溶性药物的低共熔物以加速药物的溶解和吸收。难溶性药物的低共熔物以加速药物的溶解和吸收。固态及液态聚乙二醇复合使用可调节栓剂基质的硬度与溶化温度。固态及液态聚乙二醇复合使用可调节栓剂基质的硬度与溶化温度。固态及液态聚乙二醇混合使用可以调节软膏及化妆品基质的稠度，固态及液态聚乙二醇混合使用可以调节软膏及化妆品基质的稠度，具有润湿、软化具有润湿、软化(runhu)皮肤、润滑等效果。皮肤、润滑等效果。聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、滴丸基质滴丸基质以及片剂以及片剂(pin j)的固态黏合剂、润滑剂等。的固态黏合剂、润滑剂等。7第七页，共六十二页。二、聚乙二醇衍生物二、聚乙二醇衍生物 以聚氧乙烯为亲水部分的非离子型表面活性剂是一类用途广泛的合成乳以聚氧乙烯为亲水部分的非离子型表面活性剂是一类用途广泛的合成乳化剂，在药剂学中发挥了较重要的作用化剂，在药剂学中发挥了较重要的作用(zuyng)。这类聚合物有：聚氧乙烯。这类聚合物有：聚氧乙烯脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯与聚氧脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯与聚氧丙烯共聚物等。丙烯共聚物等。1.聚氧乙烯脱水山梨醇酯聚氧乙烯脱水山梨醇酯 聚氧乙烯脱水山梨醇酯聚氧乙烯脱水山梨醇酯也叫聚山梨也叫聚山梨(shn l)酯，商品名为酯，商品名为吐温吐温(Tween)，是由脱水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的复杂的混合物。根，是由脱水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的复杂的混合物。根据脂肪酸不同，有吐温据脂肪酸不同，有吐温20、吐温、吐温40、吐温、吐温60、吐温、吐温65、吐温、吐温80和吐温和吐温85等多种型号。等多种型号。2.聚氧乙烯脂肪酸酯聚氧乙烯脂肪酸酯 这是由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合形成的酯类，通式这是由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合形成的酯类，通式(tngsh)为为RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名为，商品名为卖泽卖泽(Myrij)。根据聚乙二。根据聚乙二醇分子量和链脂肪酸种类不同有多种产品，如卖泽醇分子量和链脂肪酸种类不同有多种产品，如卖泽45、卖泽、卖泽49、卖、卖泽泽52等。等。8第八页，共六十二页。3.聚氧乙烯聚氧乙烯(y x)脂肪醇脂肪醇醚醚 聚氧乙烯脂肪醇醚类乳化剂是聚乙二醇与脂肪醇缩合聚氧乙烯脂肪醇醚类乳化剂是聚乙二醇与脂肪醇缩合(suh)产物，通式产物，通式为为ROCH2(CH2OCH2)nH。常用的是。常用的是聚氧乙烯蓖麻油衍生物聚氧乙烯蓖麻油衍生物，商品，商品名名Cremophor EL；聚氧乙烯氢化蓖麻油聚氧乙烯氢化蓖麻油，商品名为，商品名为Cremophor RH。Cremophor EL是由低分子量是由低分子量聚乙二醇聚乙二醇、蓖麻醇酸蓖麻醇酸和和甘油甘油(n yu)形成形成的一种非离子型表面活性剂。其制备方法一般是先制取脂肪酸甘油酯，的一种非离子型表面活性剂。其制备方法一般是先制取脂肪酸甘油酯，然后再与环氧乙烷混合。环氧乙烷在碱催化条件下开环聚合成低分子量然后再与环氧乙烷混合。环氧乙烷在碱催化条件下开环聚合成低分子量聚乙二醇，同时与脂肪酸酯反应。聚乙二醇，同时与脂肪酸酯反应。Cremophor RH是是环氧乙烷环氧乙烷与与氢化蓖麻油氢化蓖麻油缩合的产物。其中缩合的产物。其中Cremophor RH40是是1mol的氢化蓖麻油与的氢化蓖麻油与40-45mol环氧乙烷的反应产环氧乙烷的反应产物；物；Cremophor RH60是是1mol的氢化蓖麻油与的氢化蓖麻油与60mol环氧乙烷的反应环氧乙烷的反应产物。产物。9第九页，共六十二页。Cremophor EL小鼠静脉注射小鼠静脉注射LD50为为2.5g/kg，大鼠口服，大鼠口服LD506.4g/kg；Cremophor RH60小鼠腹腔小鼠腹腔LD5012.5g/kg，大鼠口服，大鼠口服LD501.0g/kg。一。一般认为其无毒，无刺激性，但近般认为其无毒，无刺激性，但近10余年余年(ynin)发现发现静脉注射静脉注射本品后，有本品后，有较严重的较严重的致敏性致敏性，病人用药前需进行抗过敏处理。，病人用药前需进行抗过敏处理。聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美国、英国药典收载，本品在液体药剂中有广聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美国、英国药典收载，本品在液体药剂中有广泛应用。可作为泛应用。可作为(zuwi)增溶剂、乳化剂和润湿剂，适合于口服，本品可外增溶剂、乳化剂和润湿剂，适合于口服，本品可外用作液体药剂的增溶剂和乳化剂，可与多种物质配合应用。也被用作一些用作液体药剂的增溶剂和乳化剂，可与多种物质配合应用。也被用作一些难溶性药物难溶性药物(如环孢素、紫杉醇如环孢素、紫杉醇)静脉注射剂的静脉注射剂的增溶剂增溶剂。10第十页，共六十二页。4.泊洛沙姆泊洛沙姆(1)化学结构和制备方法化学结构和制备方法 泊洛沙姆泊洛沙姆(Poloxamer)是两端为聚氧乙烯是两端为聚氧乙烯(PEO)、中间为聚氧丙烯、中间为聚氧丙烯(PPO)的三嵌段共聚物，即的三嵌段共聚物，即PEO-PPO-PEO。泊洛沙姆也是一种非离子型。泊洛沙姆也是一种非离子型表面活性剂，商品表面活性剂，商品(shngpn)名为名为普流罗尼普流罗尼(Pluronic)，结构如下：，结构如下：根据聚合根据聚合(jh)过程中环氧乙烷和环氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系过程中环氧乙烷和环氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列品种。其命名规则是在列品种。其命名规则是在Poloxamer后附以三位数字，后附以三位数字，前二位数代表聚前二位数代表聚氧丙烯嵌段的分子量，后一位数为聚氧乙烯嵌段在共聚物中所占的比氧丙烯嵌段的分子量，后一位数为聚氧乙烯嵌段在共聚物中所占的比例例。11第十一页，共六十二页。泊洛沙姆是由泊洛沙姆是由环氧丙烷环氧丙烷和和环氧乙烷环氧乙烷经开环聚合反应制备的。先以经开环聚合反应制备的。先以1mol丙二醇与丙二醇与(b-1)mol的环氧丙烷聚合形成含的环氧丙烷聚合形成含b个链节的个链节的PPO链，再与链，再与2amol的环氧乙烷在的环氧乙烷在PPO链两侧加成聚合，即得本品。常用的催化剂是氢氧化链两侧加成聚合，即得本品。常用的催化剂是氢氧化钠钠(qn yn hu n)或氢氧化钾，在聚合完成后，用酸中和聚合体系中的碱，或氢氧化钾，在聚合完成后，用酸中和聚合体系中的碱，再从产品中去除。基本反应如下：再从产品中去除。基本反应如下：12第十二页，共六十二页。(2)性质性质(xngzh)溶解性溶解性 泊洛沙姆的物理化学泊洛沙姆的物理化学(w l hu xu)性质与结构有关。分子量较高时呈白色固性质与结构有关。分子量较高时呈白色固态，较低的呈半固态或液态。命名规则中，态，较低的呈半固态或液态。命名规则中，最后一位数是最后一位数是7或者或者8的泊洛的泊洛沙姆均沙姆均呈固态呈固态，5以下的则是半固体或液体。以下的则是半固体或液体。泊洛沙姆的分子量和聚氧乙烯泊洛沙姆的分子量和聚氧乙烯(y x)与聚氧丙烯的含量比对其性质与聚氧丙烯的含量比对其性质有很大的影响，随着共聚物中聚氧乙烯有很大的影响，随着共聚物中聚氧乙烯(y x)含量的增加，泊洛沙姆含量的增加，泊洛沙姆的水溶性逐渐增大。的水溶性逐渐增大。表面活性表面活性 泊洛沙姆的泊洛沙姆的亲水亲油平衡值亲水亲油平衡值(HLB)从极端疏水性的从极端疏水性的Poloxamer 401(HLB=0.5)到极端亲水性的到极端亲水性的Poloxamer l08(HLB=30.5)。聚氧乙烯嵌。聚氧乙烯嵌段比例越大，段比例越大，HLB值越高。选择适宜的泊洛沙姆单独使用或配合使用，值越高。选择适宜的泊洛沙姆单独使用或配合使用，容易取得乳化液体所需要的容易取得乳化液体所需要的HLB值。值。泊洛沙姆的增溶能力较弱。具有较小聚氧乙烯嵌段、分子量较高泊洛沙姆的增溶能力较弱。具有较小聚氧乙烯嵌段、分子量较高的泊洛沙姆的润湿能力较强。的泊洛沙姆的润湿能力较强。13第十三页，共六十二页。起昙与凝胶作用起昙与凝胶作用 丙烯含量较高的泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子与水之间的氢键被丙烯含量较高的泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子与水之间的氢键被破坏破坏(phui)，形成疏水构象，发生，形成疏水构象，发生起浊起浊或或起昙起昙现象。泊洛沙姆的昙点随现象。泊洛沙姆的昙点随大分子中亲水段含量的增大而增大。溶液浓度越高，昙点越低。大分子中亲水段含量的增大而增大。溶液浓度越高，昙点越低。除了一些分子量较低的泊洛沙姆品种外，多数泊洛沙姆存在除了一些分子量较低的泊洛沙姆品种外，多数泊洛沙姆存在(cnzi)较较高浓度时即即形成水凝胶。分子量越大，凝胶越易形成。高浓度时即即形成水凝胶。分子量越大，凝胶越易形成。生物相容性生物相容性 试验试验(shyn)证明，泊洛沙姆具有证明，泊洛沙姆具有很高的安全性很高的安全性，毒性低，无刺激过敏，毒性低，无刺激过敏性，生物相容性好且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可接受的性，生物相容性好且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可接受的剂量就越大。例如，剂量就越大。例如，Poloxamer188的大鼠口服的大鼠口服LD50为为9.4g/kg，大鼠静脉，大鼠静脉注射注射LD50为为7.3g/kg。Poloxamerl88在体内不被代谢，以原形由肾脏排出。在体内不被代谢，以原形由肾脏排出。14第十四页，共六十二页。(3)应用应用 泊洛沙姆是目前被批准用于泊洛沙姆是目前被批准用于静脉静脉乳剂中的极少数合成乳化剂之一，乳剂中的极少数合成乳化剂之一，其中其中Poloxamerl88具有最佳乳化性能和安全性。中国自行研制的泊具有最佳乳化性能和安全性。中国自行研制的泊洛沙姆已投人生产洛沙姆已投人生产(shngchn)，但中国药典规定只供，但中国药典规定只供口服口服用。用。高分子量泊洛沙姆是水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶、滴丸剂等的高分子量泊洛沙姆是水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶、滴丸剂等的基质基质(j zh)材料。材料。近年来，利用高分子泊洛沙姆的溶液一凝胶可逆转变性质，人们近年来，利用高分子泊洛沙姆的溶液一凝胶可逆转变性质，人们(rn men)开发了开发了水凝胶药物控释水凝胶药物控释、缓释制剂缓释制剂，如埋植剂、长效滴眼液等，如埋植剂、长效滴眼液等，如泊洛沙姆已用于毛果芸香碱眼用制剂、胰岛素的口服和皮下注如泊洛沙姆已用于毛果芸香碱眼用制剂、胰岛素的口服和皮下注射制剂、青霉素、布洛芬、利多卡因、磺胺嘧啶、甲氨蝶呤等多射制剂、青霉素、布洛芬、利多卡因、磺胺嘧啶、甲氨蝶呤等多种药物的给药系统的研究。种药物的给药系统的研究。15第十五页，共六十二页。第四节第四节 聚酯及可生物降解聚酯及可生物降解(shn w jin ji)类高分子类高分子 一、聚乳酸类聚合物一、聚乳酸类聚合物 聚乳酸聚乳酸(polylactic acid，PLA)具有可生物降解性和生物相容具有可生物降解性和生物相容性，在人体内代谢的最终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸是性，在人体内代谢的最终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸是体内糖代谢的产物，不会在重要器官聚集，因此聚乳酸已经成为体内糖代谢的产物，不会在重要器官聚集，因此聚乳酸已经成为(chngwi)短期医用生物材料中最具吸引力的聚合物，经美国食品药短期医用生物材料中最具吸引力的聚合物，经美国食品药物管理局物管理局(FDA)批准聚乳酸用作批准聚乳酸用作外科手术缝合线外科手术缝合线和和骨折内固定材料骨折内固定材料及及药物控释载体药物控释载体等。等。16第十六页，共六十二页。(一一)聚乳酸聚乳酸1.聚乳酸的结构与制备聚乳酸的结构与制备(zhbi)方法方法(1)结构结构 聚乳酸是聚乳酸是-羟基丙酸缩合的产物羟基丙酸缩合的产物(chnw)，通式为，通式为HOCH(CH3)COnOH，分为聚分为聚(L-乳酸乳酸)(PLLA)、聚、聚(D-乳酸乳酸)(PDLA)和聚和聚(D,L-乳酸乳酸)(PDLLA)，因为合成聚乳酸的单体主要有乳酸，因为合成聚乳酸的单体主要有乳酸(-羟基丙酸羟基丙酸)和它的环状二聚和它的环状二聚体丙交酯，乳酸分子内有一个不对称碳原子，分为体丙交酯，乳酸分子内有一个不对称碳原子，分为L-乳酸、乳酸、D-乳酸及乳酸及外消旋外消旋D,L-乳酸，故相应的丙交酯也有三种异构体，结构如下：乳酸，故相应的丙交酯也有三种异构体，结构如下：17第十七页，共六十二页。丙交酯的开环聚合丙交酯的开环聚合 以乳酸为原料，经减压蒸馏制得丙交酯以乳酸为原料，经减压蒸馏制得丙交酯(lactide简称简称(jinchng)LA)，再以，再以丙交酯为单体，在引发剂、高温、高真空度的条件下反应数小时制得丙交酯为单体，在引发剂、高温、高真空度的条件下反应数小时制得PLA。乳酸直接缩聚制备聚乳酸乳酸直接缩聚制备聚乳酸 直接缩聚是乳酸缩合脱水直接合成聚乳酸。在缩聚反应过程直接缩聚是乳酸缩合脱水直接合成聚乳酸。在缩聚反应过程(guchng)中存中存在如下两个平衡反应：在如下两个平衡反应：(2)聚乳酸的合成聚乳酸的合成(hchng)聚乳酸的合成主要有两种方法：丙交酯的开环聚合和乳酸的直接缩聚。聚乳酸的合成主要有两种方法：丙交酯的开环聚合和乳酸的直接缩聚。18第十八页，共六十二页。I 酯化反应的脱水酯化反应的脱水(tu shu)平平衡衡 低聚物的解聚平衡低聚物的解聚平衡(pnghng)上述两个平衡反应的作用相反，因此欲提高上述两个平衡反应的作用相反，因此欲提高PLA的相对分子的相对分子(fnz)质量和产率，必须质量和产率，必须促进平衡促进平衡I的正向聚合的正向聚合，控制平衡控制平衡的正向反应的正向反应。19第十九页，共六十二页。2.PLA的性质的性质 PLA是浅黄色透明固体，所有是浅黄色透明固体，所有3种聚乳酸均种聚乳酸均溶于溶于氯仿、二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃等有机溶剂，在水、乙醚、乙酸乙酯及烷烃类溶剂中乙腈、四氢呋喃等有机溶剂，在水、乙醚、乙酸乙酯及烷烃类溶剂中不不溶溶。通常应用较多的是聚。通常应用较多的是聚D,L-乳酸乳酸(r sun)，其次是聚，其次是聚L-乳酸乳酸(r sun)。聚乳酸的降解属水解反应，降解速度聚乳酸的降解属水解反应，降解速度(sd)与其分子量和结晶度有与其分子量和结晶度有关。分子量越高，结晶度越大，降解越慢，关。分子量越高，结晶度越大，降解越慢，PLLA和和PDLA的降解的降解速率低于速率低于PDLLA。聚乳酸降解首先发生在聚合物无定形区，降解后形成的较小分子链可能重聚乳酸降解首先发生在聚合物无定形区，降解后形成的较小分子链可能重排而结晶，故排而结晶，故结晶度在降解开始阶段结晶度在降解开始阶段(jidun)有时会升高有时会升高。在约。在约21天后，结天后，结晶区大分子开始降解，机械强度下降。晶区大分子开始降解，机械强度下降。50天后，结晶区完全消失。天后，结晶区完全消失。20第二十页，共六十二页。(二二)聚乳酸共聚物聚乳酸共聚物1.乳酸乳酸(r sun)与羟基乙酸共聚物与羟基乙酸共聚物(PLA/PGA)PLA作为生物降解材料，在临床和医学领域得到了广泛的应用，随作为生物降解材料，在临床和医学领域得到了广泛的应用，随着聚乳酸应用领域的不断扩展，单独的聚乳酸均聚物已不能满足要求着聚乳酸应用领域的不断扩展，单独的聚乳酸均聚物已不能满足要求。如在药物控制释放体系中，对不同的药物要求其载体材料具有不同。如在药物控制释放体系中，对不同的药物要求其载体材料具有不同的释放速度，仅靠的释放速度，仅靠PLA的分子量及分子量分布调节的分子量及分子量分布调节(tioji)降解速度具降解速度具有很大的有很大的局限性局限性。另外，为了进一步改进冲击强度、渗透性和亲水性，人们又开始合成另外，为了进一步改进冲击强度、渗透性和亲水性，人们又开始合成聚乳酸的各类共聚物，改进聚乳酸的性能。调节聚乳酸的各类共聚物，改进聚乳酸的性能。调节PLA的降解性能和机械的降解性能和机械强度的普遍方法是丙交酯与其他单体强度的普遍方法是丙交酯与其他单体(dn t)如羟基乙酸、己内酯等共聚。如羟基乙酸、己内酯等共聚。其中，乳酸和羟基乙酸共聚物得到了较多的应用，其结构如下：其中，乳酸和羟基乙酸共聚物得到了较多的应用，其结构如下：21第二十一页，共六十二页。PLA/PGA的降解亦属水解反应，水解速度在很大程度上取决的降解亦属水解反应，水解速度在很大程度上取决于共聚于共聚(gngj)单体的配比。无论二者配比如何，单体的配比。无论二者配比如何，共聚物的结晶度共聚物的结晶度均低于各均聚物均低于各均聚物。在等摩尔配比时，共聚物的结晶度最低，降解。在等摩尔配比时，共聚物的结晶度最低，降解速度也最大。速度也最大。体外水解研究表明，当共聚比例一定时，聚合物的体外水解研究表明，当共聚比例一定时，聚合物的水解速度随分子水解速度随分子量的增加量的增加(zngji)而减小而减小，相应的释药速度也下降。在等摩尔配比共，相应的释药速度也下降。在等摩尔配比共聚的材料中，相对分子质量为聚的材料中，相对分子质量为4.5105的共聚物在的共聚物在80天内释药量仅天内释药量仅约为相对分子质量为约为相对分子质量为1.5105共聚物的一半。共聚物的一半。22第二十二页，共六十二页。2.聚乳酸与聚乙二醇嵌段共聚物聚乳酸与聚乙二醇嵌段共聚物 PLA微球虽然具有较好的药物控制释放性能，但疏水性的表面易被微球虽然具有较好的药物控制释放性能，但疏水性的表面易被蛋白质吸附和被体内网状系统捕捉，因此，粒子表面亲水性修饰尤其蛋白质吸附和被体内网状系统捕捉，因此，粒子表面亲水性修饰尤其重要。可生物降解的、在体内长时间循环的载药粒子的表面改性方法重要。可生物降解的、在体内长时间循环的载药粒子的表面改性方法主要有两种，一种是用亲水性聚合物或表面活性剂主要有两种，一种是用亲水性聚合物或表面活性剂涂层涂层(t cn)，另一，另一种方法就是用亲水性聚合物进行种方法就是用亲水性聚合物进行接枝接枝或或嵌段共聚嵌段共聚。对聚乙二醇对聚乙二醇(PEG)/聚乳酸嵌段共聚物聚乳酸嵌段共聚物(PEG/PLA)近年来进行了大量的近年来进行了大量的研究，尤其是作为疏水性药物的纳米载体，呈现出良好的应用研究，尤其是作为疏水性药物的纳米载体，呈现出良好的应用(yngyng)前前景。景。23第二十三页，共六十二页。(1)PEG/PLA嵌段共聚物结构与制备嵌段共聚物结构与制备(zhbi)方法方法 具有不同具有不同PLA含量的含量的PLA/PEG二嵌段已经被合成出来并用于药物纳米胶束二嵌段已经被合成出来并用于药物纳米胶束或纳米粒的制备。制备方法是采用亚锡类化合物作催化剂，通过或纳米粒的制备。制备方法是采用亚锡类化合物作催化剂，通过聚乙二醇聚乙二醇单甲醚单甲醚(mPEG)与与丙交酯丙交酯开环聚合制备，反应如下：开环聚合制备，反应如下：(2)PEG/PLA嵌段共聚物的性质嵌段共聚物的性质 PEG/PLA嵌段共聚物，易溶于卤化烷烃如氯仿和二氯甲烷等；溶嵌段共聚物，易溶于卤化烷烃如氯仿和二氯甲烷等；溶于四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮，不溶于醇类溶剂于四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮，不溶于醇类溶剂(rngj)如甲醇和乙醇如甲醇和乙醇等，等，在水中则形成胶束在水中则形成胶束。PEG/PLA嵌段共聚物胶束水分散嵌段共聚物胶束水分散(fnsn)液冷冻干燥后的固体能够重新分散液冷冻干燥后的固体能够重新分散(fnsn)在水中形成胶束，胶束尺寸及粒径分布与冻干前的相近。因此，适于在水中形成胶束，胶束尺寸及粒径分布与冻干前的相近。因此，适于制备制备冻干注射粉针剂冻干注射粉针剂。24第二十四页，共六十二页。3.聚乳酸及其共聚物在药物控释系统聚乳酸及其共聚物在药物控释系统(xtng)的的应用应用 聚乳酸是目前聚乳酸是目前研究最多的研究最多的可生物降解材料之一，它经美国可生物降解材料之一，它经美国(mi u)FDA批准用于医用手术缝合线以及注射用微囊、微球、埋植剂等批准用于医用手术缝合线以及注射用微囊、微球、埋植剂等制剂的材料。乳酸制剂的材料。乳酸/羟基乙酸共聚物也主要用作注射用微球、微囊以羟基乙酸共聚物也主要用作注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。及组织埋植剂的载体材料。25第二十五页，共六十二页。二、其他可生物降解聚合物二、其他可生物降解聚合物 目前，可被应用于药物控释、人工器官目前，可被应用于药物控释、人工器官(qgun)、组织工程等多个、组织工程等多个领域中的人工合成生物可降解高分子材料包括聚酯、聚原酸酯、聚领域中的人工合成生物可降解高分子材料包括聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚酰胺和含磷聚合物等。酸酐、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚酰胺和含磷聚合物等。1.聚酯类聚酯类 迄迄今今研研究究最最多多、应应用用最最广广的的可可生生物物降降解解的的聚聚酯酯类类合合成成(hchng)高高分分子子材材料除料除聚乳酸聚乳酸外，有外，有聚乙醇酸聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯聚己内酯(PCL)和和聚羟基脂肪酸酯聚羟基脂肪酸酯。(1)聚乙醇酸聚乙醇酸(PGA)聚乙醇酸是聚乙醇酸是乙醇酸缩合乙醇酸缩合或或乙交酯开环聚合乙交酯开环聚合(jh)的产物，结构为的产物，结构为 。由乙醇酸脱水缩聚及一氧化碳。由乙醇酸脱水缩聚及一氧化碳/甲醛共聚只能制备较低甲醛共聚只能制备较低分子量的分子量的PGA，高分子量，高分子量PGA的制备通常经由乙醇酸低聚体合成乙交酯，的制备通常经由乙醇酸低聚体合成乙交酯，再开环聚合这一工艺过程。再开环聚合这一工艺过程。26第二十六页，共六十二页。PGA是高结晶性的聚合物，是高结晶性的聚合物，几乎在所有的有机溶剂中都不溶几乎在所有的有机溶剂中都不溶，在，在苯酚苯酚/二氯苯酚的混合溶液二氯苯酚的混合溶液(10:7)或三氯乙酸中溶解或三氯乙酸中溶解。PGA的降解速度比的降解速度比PLA、PCL快，在组织内快，在组织内14天后强度下降天后强度下降50%以上，以上，28天后下降天后下降90%-95%。PGA在体内完全降解而不需要任何酶的参与，降解产物通过尿液在体内完全降解而不需要任何酶的参与，降解产物通过尿液和呼吸排除和呼吸排除(pich)。通常采用乙醇酸。通常采用乙醇酸/乳酸共聚减缓降解速率。乳酸共聚减缓降解速率。PGA主要用作可吸收主要用作可吸收手术缝线手术缝线，在农业肥料、药物控制释放中的，在农业肥料、药物控制释放中的应用报道应用报道(bodo)也逐年增加。也逐年增加。27第二十七页，共六十二页。(2)聚己内酯聚己内酯(PCL)PCL是应用较广泛的一种脂肪族聚酯，也是结晶性聚合物，玻是应用较广泛的一种脂肪族聚酯，也是结晶性聚合物，玻璃化转变温度和熔点约为璃化转变温度和熔点约为60，当温度高于，当温度高于250时分解成单体。时分解成单体。为克服为克服PCL熔点较低的缺点，常采用共聚熔点较低的缺点，常采用共聚(gngj)方法改进，如与乙方法改进，如与乙二醇、乙醇胺、二异氰酸酯等共聚二醇、乙醇胺、二异氰酸酯等共聚(gngj)。PCL的制备反应如下：的制备反应如下：PCL被作为被作为药物控制释放的载体材料药物控制释放的载体材料，可形成药膜或载药微球。可，可形成药膜或载药微球。可与淀粉等其他高分子材料共混应用。人们还制备了多种聚己内酯与淀粉等其他高分子材料共混应用。人们还制备了多种聚己内酯的的两亲性嵌段共聚物两亲性嵌段共聚物，用来作为药物载体，如，用来作为药物载体，如PCL与泊洛沙姆的嵌段与泊洛沙姆的嵌段共聚物共聚物(PCL-Pluronic-PCL)、PCL与与PEG嵌段共聚物等。这些两亲性嵌段共聚物等。这些两亲性的嵌段共聚物在水中都能够组装成胶束，是疏水性的嵌段共聚物在水中都能够组装成胶束，是疏水性(shuxng)药物的优药物的优良载体，对药物有较好的控制释放性能。良载体，对药物有较好的控制释放性能。28第二十八页，共六十二页。(3)聚聚3-羟基丁酯羟基丁酯(PHB)PHB是一种硬而脆的生物降解聚合物，结构是一种硬而脆的生物降解聚合物，结构(jigu)如下：如下：目前，目前，PHB主要采用主要采用微生物发酵法微生物发酵法制备，化学合成方法实现工业化较制备，化学合成方法实现工业化较困难。人们困难。人们(rn men)已经发现已经发现100种以上的细菌能够生产种以上的细菌能够生产PHB。PHB具有高度结晶性，热塑性，熔点约具有高度结晶性，热塑性，熔点约180，降解机理为酶解。，降解机理为酶解。降解产物降解产物3-羟基丁酸为人体内源性成分，与人体有良好相容性。羟基丁酸为人体内源性成分，与人体有良好相容性。3-羟基丁酸酯羟基丁酸酯/羟基戊酸酯共聚物近于无定形，适于制备整体溶蚀的羟基戊酸酯共聚物近于无定形，适于制备整体溶蚀的骨架骨架(gji)片剂片剂。29第二十九页，共六十二页。2.聚酸酐聚酸酐(sungn)类类 聚酸酐聚酸酐(简称聚酐简称聚酐)是一类新的可生物降解的高分子材料，具有优是一类新的可生物降解的高分子材料，具有优良的生物相容性和表面溶蚀性，在医学领域良的生物相容性和表面溶蚀性，在医学领域(ln y)正得到愈来愈广泛正得到愈来愈广泛的应用。聚酸酐的基本结构如下：的应用。聚酸酐的基本结构如下：由于聚酐表面酸酐键的高度水不稳定性和疏水性阻止由于聚酐表面酸酐键的高度水不稳定性和疏水性阻止(zzh)了水分了水分子进入聚合物内部，聚酐主要进行子进入聚合物内部，聚酐主要进行表面侵蚀表面侵蚀，降解速率受其组成控，降解速率受其组成控制，单体越疏水，酸酐键越稳定不易水解，如脂肪族聚酐数天内即可制，单体越疏水，酸酐键越稳定不易水解，如脂肪族聚酐数天内即可降解，芳香族则需要若干年。降解，芳香族则需要若干年。30第三十页，共六十二页。聚酐降解产物无毒、不致突变聚酐降解产物无毒、不致突变(tbin)。大鼠皮植入无炎症。目前已有。大鼠皮植入无炎症。目前已有人用其制备阿司匹林、肌红蛋白、胰岛素植入片。人用其制备阿司匹林、肌红蛋白、胰岛素植入片。聚酐作为一类新型药物控释材料，现已广泛用于化疗剂、抗生素药物、聚酐作为一类新型药物控释材料，现已广泛用于化疗剂、抗生素药物、多肽和蛋白制剂多肽和蛋白制剂(如胰岛素、生长因子如胰岛素、生长因子)、多糖、多糖(如肝素如肝素)等药物的等药物的控释控释研研究。局部究。局部(jb)植入给药是聚酸酐控释制剂应用的主要形式。植入给药是聚酸酐控释制剂应用的主要形式。目前，负载目前，负载(fzi)药物的药物的聚酸酐纳米粒聚酸酐纳米粒成为一个研究热点，有人用热熔成为一个研究热点，有人用热熔法和溶剂挥发法制备了聚酸酐法和溶剂挥发法制备了聚酸酐-胰岛素纳米球，用于糖尿病治疗。动物实胰岛素纳米球，用于糖尿病治疗。动物实验结果表明，尽管经过两步加工成球过程，但胰岛素仍保持活性，并能验结果表明，尽管经过两步加工成球过程，但胰岛素仍保持活性，并能在在34天维持正常血糖水平。天维持正常血糖水平。31第三十一页，共六十二页。3.聚原酸酯聚原酸酯(POE)聚聚原原酸酸酯酯是是一一种种人人工工合合成成的的生生物物可可降降解解高高分分子子材材料料，结结构构(jigu)如下：如下：POE为疏水型聚合物，为疏水型聚合物，不溶于水不溶于水，在水溶液中，在水溶液中也不发生也不发生(fshng)溶胀溶胀，可溶于环己烷、四氢呋喃等有机溶剂。可溶于环己烷、四氢呋喃等有机溶剂。POE毒性低毒性低，但对人体局部有刺激。，但对人体局部有刺激。POE基药物缓释体系，用于长效释基药物缓释体系，用于长效释放放(shfng)苯并噻嗪、胰岛素等药物，苯并噻嗪、胰岛素等药物，提高了药物活性并减少了药物的提高了药物活性并减少了药物的毒副作用毒副作用。在其他临床应用中，可将其制成膜状，包载消炎药物和止。在其他临床应用中，可将其制成膜状，包载消炎药物和止血药物，贴在创口上，促进伤口的愈合；制成小片，植入眼腔内，可血药物，贴在创口上，促进伤口的愈合；制成小片，植入眼腔内，可释放药物治疗眼疾；还可以制成骨钉等短期体内植入物。释放药物治疗眼疾；还可以制成骨钉等短期体内植入物。32第三十二页，共六十二页。第五节第五节 合成合成(hchng)氨基酸聚合氨基酸聚合物物 聚氨基酸是一类生物聚氨基酸是一类生物(shngw)降解高分子，对生物降解高分子，对生物(shngw)体无毒、无体无毒、无副作用、无免疫源性，具有良好的生物副作用、无免疫源性，具有良好的生物(shngw)相容性，并可通过体相容性，并可通过体内的水解或酶解反应最终降解为小分子的氨基酸，内的水解或酶解反应最终降解为小分子的氨基酸，被人体吸收被人体吸收。其。其所带官能团的侧链，所带官能团的侧链，能直接键合药物能直接键合药物，且可通过改变侧链的亲疏水性、，且可通过改变侧链的亲疏水性、荷电性和酸碱性来调节药物的扩散速度与自身的生物降解性。因此，荷电性和酸碱性来调节药物的扩散速度与自身的生物降解性。因此，作为一类较好的药物控制释放载体，在药物控制释放领域得到了大作为一类较好的药物控制释放载体，在药物控制释放领域得到了大量的研究。量的研究。一、聚谷氨酸一、聚谷氨酸 聚谷氨酸聚谷氨酸(polyglutamic acid，PGA)是谷氨酸通过