第五节影响毒性作用因素.ppt

第 五 章影响毒性作用(zuyng)的因素卫生卫生(wishng)(wishng)毒理学教研室毒理学教研室2006.5第一页，共四十九页。毒性作用是毒物是毒物(dw)(dw)(dw)(dw)与生物与生物(人或动物人或动物)机机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：主要受四个方面的影响：化学物因素化学物因素 毒物与机体所处的环境条件毒物与机体所处的环境条件 机体因素机体因素 化学物的联合作用化学物的联合作用第二页，共四十九页。第一节第一节 化学化学(huxu)(huxu)物因素物因素第三页，共四十九页。一、化学(huxu)结构化合物的化学化合物的化学(huxu)(huxu)结构结构化合物的理化化合物的理化(lhu)(lhu)性性质质化合物的化学活性化合物的化学活性化合物的化合物的生物活性生物活性第四页，共四十九页。n n取代取代(qdi)(qdi)(qdi)(qdi)基的影响基的影响n n异构体和立体构型异构体和立体构型 n n同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 n n分子饱和度分子饱和度 n n与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性 一、一、化学化学(huxu)(huxu)结构结构第五页，共四十九页。HHHHHHCH3麻醉麻醉(mzu)作用作用抑制造血机能抑制造血机能例11、取代(qdi)基的影响第六页，共四十九页。HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用(zuyng)抑制造血机能抑制造血机能例21、取代(qdi)基的影响第七页，共四十九页。1、取代基的影响例例3 3 烷烃类的氢若为卤族(l(l z)z)元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 邻位间位，分子对称的不对称的。第九页，共四十九页。3 3、同系物的碳原子数和结构的影响：、同系物的碳原子数和结构的影响：烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇(ji chn)与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为79个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。第十页，共四十九页。4 4、分子、分子(fnz)(fnz)饱和度饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯(y x)(y x)的毒性腹腔(fqing)(fqing)注射肌肉注射经口经皮。第二十一页，共四十九页。第二十二页，共四十九页。第二节 机体(jt)(jt)因素 物种间遗传学差异物种间遗传学差异(chy)(chy)个体遗传学差异个体遗传学差异机体的其它因素机体的其它因素第二十三页，共四十九页。一、物种一、物种(wzhng)间遗传学差异：间遗传学差异：解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。例如，肝脏过程均有差异。例如，肝脏过程均有差异。例如，肝脏过程均有差异。例如，肝脏(gnzng)(gnzng)(gnzng)(gnzng)分叶，狗为分叶，狗为分叶，狗为分叶，狗为7 7 7 7叶，兔叶，兔叶，兔叶，兔5 5 5 5叶，大鼠叶，大鼠叶，大鼠叶，大鼠6 6 6 6叶，小鼠叶，小鼠叶，小鼠叶，小鼠4 4 4 4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为78787878条，兔条，兔条，兔条，兔44444444条，条，条，条，大鼠大鼠大鼠大鼠42424242条，小鼠条，小鼠条，小鼠条，小鼠40404040条，人条，人条，人条，人46464646条。各种动物的脉率随体重增加而降条。各种动物的脉率随体重增加而降条。各种动物的脉率随体重增加而降条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1 1 1 1，则小鼠为，则小鼠为，则小鼠为，则小鼠为20202020，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。毒物更敏感。毒物更敏感。毒物更敏感。第二十四页，共四十九页。代谢代谢代谢代谢(dixi)(dixi)(dixi)(dixi)的差异：的差异：的差异：的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量量的的差差异异意意味味着着占占优优势势的的代代谢谢途途径径不不同同，可可导导致致毒毒性性反反应应的的不不同同。如如小小鼠鼠每每克克肝肝脏脏的的细细胞胞色色素素氧氧化化酶酶活活性性为为141141活活性性单单位位，大大鼠鼠为为8484，兔兔为为2222。苯苯胺胺在在猪猪、狗狗体体内内转转化化为为毒毒性性较较强强的的邻邻氨氨基基苯苯酚酚，而而在在兔兔体体内内则则生生成成毒毒性性较较低低的的对对氨氨基基苯苯酚酚；萘萘胺胺在在人人体体内内经经N N羟羟化化可可诱诱发发膀膀胱胱癌癌，而而豚豚鼠鼠肝肝脏脏内内不不能能将将其其N-N-羟羟化化，因因而不诱发肿瘤。而不诱发肿瘤。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。的动物敏感。一、物种一、物种(wzhng)间遗传学差异：间遗传学差异：第二十五页，共四十九页。二、个体二、个体(gt)间遗传学差异：间遗传学差异：代谢酶的多态性：代谢酶的多态性：QQ相酶 1 1氧化代谢酶氧化代谢酶 (细胞细胞(xbo)(xbo)色素色素P-450)P-450)2 2酯酶酯酶 3.3.环氧水化酶环氧水化酶(epoxide hydrolase(epoxide hydrolase，EH)EH)QQ 相酶相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST)2 2其它其它 相酶：硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)第二十六页，共四十九页。修复功能的个体差异：修复功能的个体差异：机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能的酶参与的。各种修复酶亦可能(knng)(knng)出现多态性，出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。使修复功能出现明显个体差异。二、个体二、个体(gt)间遗传学差异：间遗传学差异：第二十七页，共四十九页。受体与毒作用的敏感性：受体与毒作用的敏感性：受体与毒作用的敏感性：受体与毒作用的敏感性：蛋蛋白白质质对对于于各各种种外外源源化化学学物物包包括括毒毒物物的的辨辨认认、结结合合有有高高度度的的特特异异性性与与敏敏感感性性，结结果果会会影影响响到到外外源源化化学学物物的的生生物物活活性性。高高等等生生物物体体内内还还有有一一类类重重要要(zhngyo)(zhngyo)蛋蛋白白质质就就是是受受体体蛋蛋白白，它它是是毒毒作作用用的的靶靶分分子子，不不同同毒毒物物作作用用于于不不同同的的受受体体上上。受受体体本本身身可可产产生生变变异异，它它在在细细胞胞表表面面上上分分布布的的数数量量在在不不同同个个体体、不不同同的的生生理理状状态态下下均均可可有有差差异异。对对这这些些变变化化对对于于毒毒作作用用敏敏感感性性所所产产生生的的影影响响，目目前前的的认认识识仍仍然然处处于于起起步步阶阶段段，但但它它的的重重要要(zhngyo)(zhngyo)性性已逐渐显露出来。已逐渐显露出来。二、个体二、个体(gt)间遗传学差异：间遗传学差异：第二十八页，共四十九页。三、宿主其它因素对于毒作用三、宿主其它因素对于毒作用(zuyng)(zuyng)敏感性敏感性影响影响 (一一)健康状况健康状况(二二)年龄年龄(ninlng)(ninlng)(三三)性性别别 (四四)生生活活方方式式(fngsh)(五五)营营养养条件条件 年龄年龄年龄年龄毒毒毒毒作作作作用用用用代谢后毒代谢后毒性减弱性减弱代谢后毒代谢后毒性增强性增强酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年第二十九页，共四十九页。（六）动物笼养形式（六）动物笼养形式n n动动物物笼笼的的形形式式、每每笼笼装装的的动动物物数数、垫垫笼笼的的草草和和其其它因素也能影响某些它因素也能影响某些(mu xi)(mu xi)化学物质的毒性。化学物质的毒性。第三十页，共四十九页。第三节 环境因素 气象条件气象条件 季节季节(jji)或昼夜节或昼夜节律律 第三十一页，共四十九页。一、气象条件一、气象条件（一）温（一）温（一）温（一）温 度：度：度：度：5858种种化化合合物物在在不不同同环环境境温温度度(88、2626和和3636)下下对对于于大大鼠鼠LDLD5050的影响的影响:n n5555种种化化合合物物在在3636高高温温环环境境下下毒毒性性最最大大，2626环环境境下下毒毒性性最最小小；引引起起代代谢谢增增高高的的毒毒物物如如五五氯氯酚酚，2,4-2,4-二二硝硝基基酚酚在在88毒毒性性最最低低;引引起体温起体温(twn)(twn)下降的毒物如氯丙嗪在下降的毒物如氯丙嗪在88时毒性最高。时毒性最高。第三十二页，共四十九页。（二）气湿：（二）气湿：（二）气湿：（二）气湿：高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长(ynchng)(ynchng)接触接触时间。时间。（三）气压：（三）气压：（三）气压：（三）气压：一、气象条件一、气象条件第三十三页，共四十九页。二、季节二、季节(jji)(jji)或昼夜节律或昼夜节律 表表表表 不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律种属种属试试 剂剂给药时间给药时间毒作用表现毒作用表现小鼠小鼠 苯巴比妥苯巴比妥 2:00 Pm 2:00 Pm 睡眠时间最长睡眠时间最长 2:00 Am 2:00 Am 睡眠时间最短睡眠时间最短人人 水杨酸水杨酸 8:00 Am 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间排出速度慢，体内停留时间长长 8:00 Pm 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间排出速度快，体内停留时间短短大鼠大鼠 苯巴比妥钠苯巴比妥钠 春春 季季 睡眠时间最长睡眠时间最长 秋秋 季季 睡眠时间最短睡眠时间最短第三十四页，共四十九页。第四节第四节 化学化学(huxu)(huxu)物的联合作用物的联合作用 （joint action joint action）两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互交互交互交互毒性毒性毒性毒性(d xn)(d xn)作用。有五种类型：作用。有五种类型：作用。有五种类型：作用。有五种类型：&相加作用相加作用相加作用相加作用(additive effect)(additive effect)&独立作用独立作用独立作用独立作用(independent effect)(independent effect)&协同作用协同作用协同作用协同作用(synergistic effect)(synergistic effect)&加强作用加强作用加强作用加强作用（potentiationpotentiation）&拮抗作用拮抗作用拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)(antagonistic effect)第三十五页，共四十九页。相加作用相加作用(zuyng)(zuyng)(additive effect)指多种化学指多种化学(huxu)物物同时存在同时存在时的毒效应为各化学物时的毒效应为各化学物分分别作用别作用时毒效应的总和。时毒效应的总和。例：例：甲拌磷甲拌磷与与乙酰甲胺磷乙酰甲胺磷 谷硫磷谷硫磷与与苯硫磷苯硫磷 谷硫磷谷硫磷与与敌百虫敌百虫 第三十六页，共四十九页。化学化学(huxu)(huxu)物物A效应效应效应效应(xioyng(xioyng)B B化化化化学学学学(h hu u x xu u)物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官第三十七页，共四十九页。独立独立(dl)(dl)作用作用(independent effect)n n由由由由于于于于不不不不同同同同性性性性质质质质的的的的毒毒毒毒物物物物有有有有不不不不同同同同的的的的作作作作用用用用部部部部位位位位、不不不不同同同同的的的的靶靶靶靶子子子子(b(b zi)zi)，而而而而这这这这些些些些部部部部位位位位与与与与靶靶靶靶子子子子之之之之间间间间在在在在功功功功能能能能关关关关系系系系上上上上不不不不密密密密切，因而切，因而切，因而切，因而出现各自不同的毒效应。出现各自不同的毒效应。出现各自不同的毒效应。出现各自不同的毒效应。第三十八页，共四十九页。化学物化学物A效应效应效应效应B B化化学学物物B效效效效应应应应A A靶靶B靶靶A第三十九页，共四十九页。协同协同(xitng)(xitng)作用作用(synergistic effect)(synergistic effect)n n多种化学物多种化学物多种化学物多种化学物同时存在同时存在同时存在同时存在(cnzi)(cnzi)时的毒效应时的毒效应时的毒效应时的毒效应超过超过超过超过各单个化学各单个化学各单个化学各单个化学物物物物分别作用分别作用分别作用分别作用时毒物效应的总和。时毒物效应的总和。时毒物效应的总和。时毒物效应的总和。第四十页，共四十九页。化学化学化学化学(huxu)(huxu)物物物物A A效应效应效应效应(xioyng(xioyng)B B化化化化学学学学(h hu u x xu u)物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官化化化化学学学学物物物物C C C C效效应应C第四十一页，共四十九页。加强加强(jiqing)(jiqing)作用作用（potentiation effect）n n指指指指一一一一种种种种化化化化学学学学物物物物对对对对某某某某器器器器官官官官或或或或系系系系统统统统并并并并无无无无毒毒毒毒性性性性，但但但但与与与与另另另另一一一一种种种种化化化化学学学学物物物物同同同同时时时时或或或或先先先先后后后后暴暴暴暴露露露露时时时时使使使使其其其其毒毒毒毒性性性性效效效效应应应应增增增增强强强强，称称称称为为为为(chn wi)(chn wi)(chn wi)(chn wi)加强作用。加强作用。加强作用。加强作用。第四十二页，共四十九页。化学物化学物化学物化学物A A化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应B B靶靶器器官官效效效效应应应应C C第四十三页，共四十九页。拮抗拮抗(ji kn)(ji kn)作用作用(antagonistic(antagonistic effect)effect)n n 多种化学物多种化学物多种化学物多种化学物同时存在同时存在同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应时的毒效应时的毒效应(xioyng)(xioyng)低于低于低于低于各化各化各化各化合物合物合物合物分别作用分别作用分别作用分别作用时毒效应的总和时毒效应的总和时毒效应的总和时毒效应的总和 。第四十四页，共四十九页。化学化学化学化学(huxu)(huxu)物物物物A A效应效应效应效应(xioyng(xioyng)B B化化化化学学学学(h hu u x xu u)物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官效效应应C第四十五页，共四十九页。联合作用联合作用(zuyng)的机制的机制n n由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对于联由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对于联由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对于联由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对于联合作用机制的了解尚不够充分，合作用机制的了解尚不够充分，合作用机制的了解尚不够充分，合作用机制的了解尚不够充分，目前只有目前只有目前只有目前只有(zhyu)(zhyu)一些学一些学一些学一些学说。说。说。说。http:/ n一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时，可影响共同作用于机体时，可影响化学物的毒性。例如，温度在化学物的毒性。例如，温度在3030以上时，酚和甲醛的以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。紫外线照射不足和高温都可使机体联合毒性作用增强。紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高提高(t go)(t go)机体对六氯苯的耐受性。噪声能增加耳毒性药机体对六氯苯的耐受性。噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一些能引起代谢低下、物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。第四十七页，共四十九页。谢谢 谢谢 大大 家家 ！第四十八页，共四十九页。内容(nirng)总结第 五 章影响毒性作用的因素。烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统(shnjngxtng)。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔注射肌肉注射经口经皮。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50的影响:。谷硫磷与苯硫磷第四十九页，共四十九页。