儿科应用张岩.pptx

雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用 山东大学齐鲁医院儿科 张岩主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS ICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素ICSICS快速起效的分子生物学机制雾化快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用吸入布地奈德在儿科门诊的应用影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素药物 须能很快进入局部细胞内；须有局部较 强的抗炎效力雾化装置 为了能产生足够量达下呼吸道 需要35mm 颗粒能吸入 足够的通气量及呼吸模式药药 物物l水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合细胞膜：脂质双层膜细胞膜：脂质双层膜皮质激素受体：在胞浆内皮质激素受体：在胞浆内l脂溶性：无法雾化，脂溶性：无法雾化，须既水溶又一定脂溶性须既水溶又一定脂溶性布地奈德具有中度的亲脂性吸入药物在气道中的转运吸入药物在气道中的转运吸收吸收代谢代谢全身吸收全身吸收粘液纤毛转运粘液纤毛转运沉积沉积沉积沉积溶解溶解溶解溶解受体相互作用受体相互作用结合结合 装置因素装置因素 主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素微粒微粒直径直径无临床疗效，吞咽进胃无临床疗效，吞咽进胃肠道后被机体吸收肠道后被机体吸收 5 m可发挥理想可发挥理想临床疗效临床疗效临床效果不明确临床效果不明确可被机体直接吸收可被机体直接吸收2-5 m 2 m临床影响临床影响沉积部位沉积部位口咽和咽喉口咽和咽喉气管，支气管，支气管和细气管和细支气管支气管毛细支气毛细支气管管及肺泡及肺泡有效药物有效药物微粒微粒Wolff and Niven.J Aerosol Med.1994;7:89-106Kobrich et al.Inhaled Particles VII,Pergammon Press(1994),p 1524 有效药物微粒有效药物微粒(直径直径2-5m)适用于直接进入适用于直接进入系统循环的药物系统循环的药物:如胰岛素如胰岛素雾化吸入激素治疗哮喘及相关雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求喘息性疾病的要求雾滴颗粒大小：雾滴颗粒大小：2-52-5m m不能不能加热加热 雾化器种类雾化器种类超声雾化器超声雾化器超声雾化器超声雾化器q体积大，寿命短体积大，寿命短q有些药物可被超声波或有些药物可被超声波或加热破坏加热破坏(糖皮质激素糖皮质激素)q提供的药粒直径较大提供的药粒直径较大q气雾密度高，增加气道气雾密度高，增加气道阻力阻力q部件不易清洗消毒部件不易清洗消毒气动雾化器气动雾化器气动雾化器气动雾化器(喷射式喷射式喷射式喷射式)q体积小，耐用体积小，耐用q不加热，能雾化各种不加热，能雾化各种药物药物(包括激素包括激素)q提供的药粒直径适宜提供的药粒直径适宜q不增加气道阻力不增加气道阻力q部件容易清洗消毒部件容易清洗消毒喷射雾化器工作原理喷射雾化器工作原理气动雾化器气动雾化器气动雾化器气动雾化器电动雾化器电动雾化器氧动雾化器氧动雾化器氧动雾化吸入：氧流量氧动雾化吸入：氧流量6-8L/min装置因素装置因素主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素吸入途径吸入途径:经鼻或口？经鼻或口？呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力儿童经鼻或口儿童经鼻或口吸入布地奈德的吸入布地奈德的体内体内沉积量沉积量Nikander,1994肺内实际沉积率肺内实际沉积率(%)经鼻经鼻5 years10 years15 years3020100经口经口 装置因素装置因素 主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素吸入途径吸入途径 经鼻或口？经鼻或口？呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力典型呼吸模式典型呼吸模式Collis et al,19906004002000200400600流量流量(ml/ml/秒秒)成人成人儿童儿童婴儿婴儿Air entrainment吸气吸气呼气呼气TiTtot每次吸气吸入部分每次吸气吸入部分每次呼吸雾化器产出部分每次呼吸雾化器产出部分婴儿和幼童的呼吸波形婴儿和幼童的呼吸波形Nikander,1997500-50300-30300-40Time(seconds)12 years2 years20 monthscryingsobbingFlow(l/min)吸入药物肺部沉积模式吸入药物肺部沉积模式 0 02020404060608080进入到病人剂量的%成人成人儿童儿童肺肺口咽部口咽部 肺部沉积率婴儿：1；儿童：56；成人：1015 装置因素装置因素 主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素吸入途径吸入途径 经鼻或口？经鼻或口？呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with AsthmaLaube BL et al.Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.No obstruction FEV1 83%predictedUniform distribution of radiolabelshowing well-defined lung margins,indicating small airway depositionObstruction FEV1 36%predictedUneven distribution of radiolabelwith predominant hot spots in largeairways 喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话不能讲话 衰竭状态衰竭状态/意识模糊意识模糊 发绀、三凹征发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快呼吸频率及心率明显增快 SaOSaO2 2 90%90%PEF33%PEF33%正常预计值正常预计值 对对2 2激动剂无反应激动剂无反应有潜在生命危险急性发作有潜在生命危险急性发作Peter J BarnesPeter J Barnes有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素*ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制*雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用ICSICS作用途径作用途径基因（经典）途径基因（经典）途径非基因（非经典）途径非基因（非经典）途径ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制糖皮质激素糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制的抗炎作用机制皮皮质激素受体激素受体热休克蛋白休克蛋白9090核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反激素反应靶基因靶基因X细胞因子胞因子诱导型一氧化氮型一氧化氮合成合成酶环氧氧酶2(2(COX-2)磷脂磷脂酶 A2NK2-受体受体内皮素内皮素-1-1脂皮素脂皮素-1-1-受体受体内核内核酶中性中性肽链内切内切酶GCSGRE糖皮糖皮质激素激素反反应分子分子Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990.非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理Song IH,Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments.Mol Cell Endocrinol.2006;246(1-2):142-6Mendes ES,Pereira A,Dantal I,et al.Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids.Eur Respir J.2003;21(6):989-93“足量足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点的原因：糖皮质激素膜受体的特点l细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效Powell,et al,1999 Endocrine两种糖皮质激素受体特性比较分 布 成熟细胞 未成熟细胞定 位 细胞浆 细胞膜分子量 7097KD 97150KD 数 量 75%90%10%25%解离常数*19.5nM 239nM*S catchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/KD：亲和力细胞浆激素受体 细胞膜激素受体引起气道粘膜血管收缩引起气道粘膜血管收缩减轻气道粘膜水肿减轻气道粘膜水肿减少气道黏液分泌减少气道黏液分泌 快速平喘止咳作用快速平喘止咳作用毛细血管壁通透性增加大量炎症介质释放毛细血管平滑肌收缩血管壁通透性恢复炎症介质吸入糖皮质激素通过非基因途径可快速平喘止咳吸入糖皮质激素通过非基因途径可快速平喘止咳主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科的应用雾化吸入布地奈德在儿科的应用 哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科的临床应用雾化吸入激素在儿科的临床应用足量普米克足量普米克令舒令舒快速有效控制急性喘息快速有效控制急性喘息Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40结果结果显示：显示：雾化雾化普米克普米克令舒令舒，三三次雾化次雾化治疗后治疗后当即当即和和1 1小时小时即即有效改善患者有效改善患者肺指肺指数数、呼吸窘迫评分呼吸窘迫评分，作用，作用明显优于全身激素组明显优于全身激素组雾化前 三次雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时雾化吸入普米克普米克令舒令舒(0.8mg/次3次，q1/2hr)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2hr)n=41口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2)n=39*P0.001*P0.001*P0.001*P0.001呼吸窘迫评分肺指数0048612足量普米克足量普米克令舒令舒治疗哮喘急性加重疗效比全身治疗哮喘急性加重疗效比全身激素更好激素更好Devidayal,Singhi S,Kumar L,et al.Acta Paediatr.1999;88(8):835-40.雾化吸入普米克普米克令舒令舒(0.8mg/次次3次，间隔半小时)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg/次3次，间隔半小时)n=41100806040200急性哮喘完全缓解比例（%)三剂雾化结束雾化结束后1小时雾化结束后2小时P0.001P0.001P0.001口服强的松龙(雾化吸入2受体激动剂之前，2mg/kg)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg/次3次，间隔半小时)n=39结果显示：普米克结果显示：普米克令舒令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三次雾化结束后组治疗急性哮喘完全缓解比例在三次雾化结束后及结束后及结束后1 1、2 2小时均优于口服强的松龙组。小时均优于口服强的松龙组。喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快 SaO2 90%PEF33%正常预计值 对2激动剂无反应有潜在生命危险急性发作有潜在生命危险急性发作Peter J Barnes有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素 哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（RAD)发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科的临床应用雾化吸入激素在儿科的临床应用喘息喘息白天咳嗽白天咳嗽夜间咳嗽夜间咳嗽改善率改善率吸入布地奈得治疗复发的婴幼儿喘息吸入布地奈得治疗复发的婴幼儿喘息Volovitz B,et al.J Allergy Clin Immunol,1998;101:464-9Group A:BUD 1mg bid,每两天减少四分之一每两天减少四分之一,应用应用 1周周 Group B:BUD 0.25mg bid for 1w随机双盲对照，时间随机双盲对照，时间10周周,n=42,6m-3y,喘息复发喘息复发(3次次)吸入大剂量激素对偶发性喘息是有效的吸入大剂量激素对偶发性喘息是有效的 哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科的临床应用雾化吸入激素在儿科的临床应用0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%A A组组B B组组C C组组 对症治疗 布地奈德 布地奈德 (0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m)37%18%12%雾化吸入布地奈德对毛支炎患儿雾化吸入布地奈德对毛支炎患儿2 2年后哮喘发生的影响年后哮喘发生的影响Kajosaari et al.Pediatric Allergyand Immunology 2000;11(3):198-2022年随访Atopy:physician dianosed eczema,at least one SPT positive combined with food allergy or dry and scaly skin 哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科的临床应用雾化吸入激素在儿科的临床应用儿童喘息的表型Age(Years)Wheezing PrevalenceNon-atopicwheezersTransient earlywheezersIgE-associatedwheeze/asthma03611Martinez.J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174.Transient early wheezing 暂时性早期喘息暂时性早期喘息 Persistent early-onset wheezing 持续性早发喘息持续性早发喘息 Late-onset wheezing/asthma 晚发喘息晚发喘息/哮喘哮喘Global Initiative for Asthma:Global strategy for Asthma Management and Prevention 2008 反复发作病毒诱发喘息反复发作病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素不伴有发展为持续性哮喘的危险因素学龄前儿童发作性病毒诱发喘息学龄前儿童发作性病毒诱发喘息长期规律吸入长期规律吸入ICSICS（400400g/dg/d）维持治疗）维持治疗 发生发生URTIURTI时短期高剂量吸入时短期高剂量吸入ICSICS治疗治疗治疗方案：治疗方案：下呼吸道症状严重程度下呼吸道症状严重程度支持支持 ICSICS组组McKean M,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2000,Issue 1长期规律吸入长期规律吸入ICS对婴幼儿对婴幼儿发作性病毒诱发喘息引起的下呼吸道症状无明显改善发作性病毒诱发喘息引起的下呼吸道症状无明显改善weighted mean difference(WMD）：权重均数差，是Meta分析中常用的分析方法。是指每一试验都以标准方法对变量进行评估，以均值和标准差来表示。WMD=0表示治疗组和对照组之间没有差异支持支持 对照组对照组每年喘息发作频率每年喘息发作频率支持支持 ICSICS组组McKean M,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2000,Issue 1长期规律吸入长期规律吸入ICS对婴幼儿对婴幼儿发作性病毒诱发喘息无明显疗效发作性病毒诱发喘息无明显疗效weighted mean difference(WMD）：权重均数差，是Meta分析中常用的分析方法。是指每一试验都以标准方法对变量进行评估，以均值和标准差来表示。WMD=0表示治疗组和对照组之间没有差异支持支持 对照组对照组l 反复发作病毒诱发喘息反复发作病毒诱发喘息l 两次感染间歇期无症状两次感染间歇期无症状l 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素不伴有发展为持续性哮喘的危险因素学龄前儿童发作性病毒诱发喘息学龄前儿童发作性病毒诱发喘息l长期规律吸入长期规律吸入ICSICS（400400g/dg/d）维持治疗）维持治疗 l发生发生URTIURTI时短期高剂量吸入时短期高剂量吸入ICSICS治疗治疗治疗方案：治疗方案：McKean M,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2000,Issue 1下呼吸道症状严重程度下呼吸道症状严重程度支持支持 ICSICS组组短期高剂量短期高剂量ICS治疗可改善婴治疗可改善婴幼儿发作性病毒诱发喘息引起的下呼吸道症状幼儿发作性病毒诱发喘息引起的下呼吸道症状weighted mean difference(WMD）：权重均数差，是Meta分析中常用的分析方法。是指每一试验都以标准方法对变量进行评估，以均值和标准差来表示。60WMD=0表示治疗组和对照组之间没有差异支持支持 对照组对照组需急诊就诊的急性加重次数需急诊就诊的急性加重次数McKean M,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2000,Issue 1发生发生URTI时短期高剂量时短期高剂量ICS治疗治疗可减少喘息急性加重所致急诊就诊可减少喘息急性加重所致急诊就诊 Relative Risk(RR)：相对危险度也叫危险比，是治疗组某结局事件的发生概率与对照组该结局事件的发生概率的比.RR1，说明治疗组能使不良事件发生率的概率降低。支持支持 ICSICS组组支持支持 对照组对照组l 反复发作病毒诱发喘息反复发作病毒诱发喘息l 两次感染间歇期无症状两次感染间歇期无症状l 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素不伴有发展为持续性哮喘的危险因素学龄前儿童发作性病毒诱发喘息学龄前儿童发作性病毒诱发喘息l长期规律吸入长期规律吸入ICSICS（400400g/dg/d）维持治疗）维持治疗 l发生发生URTIURTI时短期高剂量吸入时短期高剂量吸入ICSICS治疗治疗治疗方案：治疗方案：反复发作病毒诱发喘息反复发作病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素不伴有发展为持续性哮喘的危险因素学龄前儿童发作性病毒诱发喘息学龄前儿童发作性病毒诱发喘息 长期规律吸入长期规律吸入ICSICS（400400g/dg/d）维持治疗）维持治疗 发生发生URTIURTI时短期高剂量吸入时短期高剂量吸入ICSICS治疗治疗治疗方案：治疗方案：哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科的临床应用雾化吸入激素在儿科的临床应用支原体感染后气道高反应性支原体感染后气道高反应性治治 疗疗大环内酯类药物吸入糖皮质激素：急性期：普米克令舒 0.51mg，联合使用支气管扩张剂如博利康尼水溶液，压力泵雾化吸入,2次/日。用1-3周 恢复期：如胸片有小气道病变，或有气道高反应性，或肺不张未完全恢复，可以用BIS加支气管扩张剂如博利康尼水溶液，压力泵雾化吸入，剂量：BIS0.5-1mg/日，用1-3月后复查BIS“Start High-Go Low”如何才能快速起效？如何才能快速起效？足量普米克令舒安全性好Wilson AM,et al.Chest 1998;114(4):1022-10275004003002001000早晨8时皮质醇浓度(nmol/L)强的松龙 5mg 10mg 20mg皮质激素剂量(mg/天)普米克普米克令舒令舒 1mg 2mg 4mg强的松龙 5mg 10mg 20mg皮质激素剂量(mg/天)普米克普米克令舒令舒 1mg 2mg 4mg雾化吸入普米克普米克令舒令舒 口服强的松龙安慰剂血清骨钙素浓度(nmol/L)安慰剂0.60.50.40.3P0.05P0.0001结果显示：结果显示：强的松龙对皮质醇和血清骨钙素具有显著的剂量依赖强的松龙对皮质醇和血清骨钙素具有显著的剂量依赖性抑制作用，而普米克性抑制作用，而普米克令舒令舒 则不明显，且即使普米克则不明显，且即使普米克令舒令舒 4mg/4mg/天时也具有良好的耐受性。天时也具有良好的耐受性。长期使用普米克令舒的安全性好Scott MB,Skoner DP.Short-term and long-term safety of budesonide inhalation suspension in infants and young children with persistent asthma.J Allergy Clin Immunol.1999 Oct;104(4 Pt 2):200-9.对对670670名（名（6 6月月-9-9岁儿童）使用普米克岁儿童）使用普米克令舒令舒 （0.25-2.0mg/0.25-2.0mg/天）的哮喘儿童观察一天）的哮喘儿童观察一年后，发现血浆皮质醇水平与常规治疗的儿童相似。年后，发现血浆皮质醇水平与常规治疗的儿童相似。普米克令舒是唯一获美国FDA批准的雾化糖皮质激素Szefler SJ,Lyzell E,Fitzpatrick S,et al.Safety profile of budesonide inhalation suspension in the pediatric population:worldwide experience.Ann Allergy Asthma Immunol.2004;93(1):83-90.FDAFDA批准可用于批准可用于雾化吸入的糖皮质激素雾化吸入的糖皮质激素布地奈德布地奈德(普米克普米克令舒令舒)二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松地塞米松地塞米松曲安奈德曲安奈德雾化吸入布地奈德防治儿童哮喘及相关喘息性疾病应用广泛应用广泛疗效明确疗效明确安全性高安全性高既可快速缓解，又可长期维持既可快速缓解，又可长期维持高剂量短间隔起步，效果既快又好高剂量短间隔起步，效果既快又好正确处理影响雾化吸入疗效的各种因素正确处理影响雾化吸入疗效的各种因素