学术讨论—第三章第二节-非口服给药的吸收分析.ppt

1第三章 药物的吸收(xshu)(xshu)第二节 非口服给药的药物吸收朱江萍第一页，共一百零六页。n注射给药的注射给药的特点特点n优点：药物吸收快、血药浓度升高迅速、进入体内的药优点：药物吸收快、血药浓度升高迅速、进入体内的药量准确量准确n缺点：组织损伤、疼痛、潜在缺点：组织损伤、疼痛、潜在(qinzi)并发症、不良反应并发症、不良反应出现迅速，出现迅速，n处理相对困难处理相对困难n适用：需要药物迅速发生作用，因各种原因不能经口适用：需要药物迅速发生作用，因各种原因不能经口服药的病人。服药的病人。一、注射一、注射(zhsh)给药给药第二页，共一百零六页。（一）、给药部位与吸收途径（一）、给药部位与吸收途径(tjng)注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等内、关节腔、玻璃体内、局部等一、注射一、注射(zhsh)给药给药第三页，共一百零六页。第四页，共一百零六页。第五页，共一百零六页。静脉注射副作用大静脉注射副作用大肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射脉注射静脉注射容量小于静脉注射容量小于50ml50ml大容量注射采用大容量注射采用(ciyng)静脉滴注静脉滴注剂型：水溶液或乳剂剂型：水溶液或乳剂1.静脉注射静脉注射(jn mi zh sh)（iviv）第六页，共一百零六页。n肺首过效应肺首过效应：静脉注射后，药物：静脉注射后，药物(yow)(yow)随随循环系统到达肺部滞后可能会被肺部的循环系统到达肺部滞后可能会被肺部的巨噬细胞吞噬或被酶降解，被肺呼出或巨噬细胞吞噬或被酶降解，被肺呼出或被储存，因此静脉注射的药物被储存，因此静脉注射的药物(yow)(yow)不一不一定能够完全到达作用部位。定能够完全到达作用部位。n肺首过效应远小于肝首过效应，静脉注肺首过效应远小于肝首过效应，静脉注射生物利用度是射生物利用度是100%100%。n注射应缓慢注射应缓慢第七页，共一百零六页。2.肌内注射肌内注射（im)im)较安全较安全有吸收过程，但吸收程度高，与静注相当有吸收过程，但吸收程度高，与静注相当肌肉组织内的血管十分丰富肌肉组织内的血管十分丰富脂溶性药物可以直接通过毛细血管壁扩张脂溶性药物可以直接通过毛细血管壁扩张小分子水溶性药物可穿过毛细血管壁上的微孔快速小分子水溶性药物可穿过毛细血管壁上的微孔快速扩散扩散份资料大于份资料大于5000的主要经过淋巴途经吸收的主要经过淋巴途经吸收容量一般为容量一般为2 2 5ml5ml溶液溶液(rngy)、乳剂、混悬剂、乳剂、混悬剂溶媒为水、复合溶媒溶媒为水、复合溶媒以油为溶媒可以缓释以油为溶媒可以缓释第八页，共一百零六页。3.皮下与皮内注射皮下与皮内注射皮下注射（皮下注射（scsc）：）：将药物注射到将药物注射到皮下组织皮下组织中。中。血流慢血流慢局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂皮下注射容量皮下注射容量1 1 2ml2ml皮内注射：皮内注射：将药物注入到将药物注入到真皮真皮(zhnp)(zhnp)中。中。皮内注射容量皮内注射容量0.10.1 0.2ml0.2ml皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验断与过敏试验第九页，共一百零六页。n4.其他部位注射n（1）动脉注射：即把医药针头扎入动脉管内，给病人输入血液或药液的一种医疗手段。n主要用于输血，适用于危急病情，注射部位通常选择桡动脉、肱动脉。n（2）腹腔内注射：n（3）鞘内注射：可用 于克服血脑屏障。鞘内注射化疗药物成为防治中枢神经性白血病(CNS)最有效(yuxio)的方法之一。第十页，共一百零六页。n（3）鞘内注射：可用于克服血脑屏障。鞘内注射化疗药物成为防治(fngzh)中枢神经性白血病(CNS)最有效的方法之一。n关节腔内注射：临床治疗骨、关节疾病的常用方法。第十一页，共一百零六页。（二）、影响注射（二）、影响注射(zhsh)给药吸收的因素给药吸收的因素影响药物扩散速度影响药物扩散速度(sd)和注射部位血流的因素和注射部位血流的因素生理因素生理因素药物的理化性质药物的理化性质剂型因素剂型因素（血管（血管(xugun)外注射）外注射）第十二页，共一百零六页。n注射部位的血流状态，血流丰富的部位吸注射部位的血流状态，血流丰富的部位吸收快：收快：上臂三角肌大腿外侧上臂三角肌大腿外侧(wi c)肌臀大肌肌臀大肌n淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液n按摩和热敷，可加快血流速度按摩和热敷，可加快血流速度n运动，使血管扩张，血流加速运动，使血管扩张，血流加速n肾上腺素收缩血管，合用减少吸收肾上腺素收缩血管，合用减少吸收 1.1.生理生理(shngl)(shngl)因素因素第十三页，共一百零六页。n分子量分子量eg.NaCl、山梨醇铁、铁多糖复合物n解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径径3nm3nm，允许，允许800800的药物分子通过的药物分子通过n难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程(guchng)(guchng)n蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度透膜速率时，蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度透膜速率时，成为限速过程。成为限速过程。小小大大血管血管(xugun)吸收吸收淋巴管吸收淋巴管吸收(xshu)分子量分子量2.药物的理化性质药物的理化性质第十四页，共一百零六页。n溶出速率溶出速率(sl)(sl)：水溶液水混悬液油溶液水溶液水混悬液油溶液O/WO/W型乳剂型乳剂W/OW/O型乳剂油混悬剂型乳剂油混悬剂3.3.剂型剂型(jxng)(jxng)因因素素第十五页，共一百零六页。（1）溶液）溶液(rngy)型注射剂型注射剂n混合溶媒：注射混合溶媒：注射(zhsh)(zhsh)后药物可能析出；后药物可能析出；安定注射液，疗效不如口服好安定注射液，疗效不如口服好n严重偏离生理严重偏离生理pHpH的溶媒：的溶媒：在组织液的在组织液的pHpH下可析出沉淀下可析出沉淀n渗透压：低渗渗透压：低渗被动扩散速率被动扩散速率；高渗高渗被动扩散速率被动扩散速率；n以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收n高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用第十六页，共一百零六页。n有溶出与扩散过程：吸收较慢有溶出与扩散过程：吸收较慢n遵循遵循(zn xn)溶出扩散定律溶出扩散定律n粘度增加，溶出变慢，扩散变慢粘度增加，溶出变慢，扩散变慢n0.12 m的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要由网状内皮系统如肝脾摄取由网状内皮系统如肝脾摄取n油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月（2）混悬型注射剂）混悬型注射剂第十七页，共一百零六页。nO/W型乳剂，粒径为型乳剂，粒径为1 m左右，静注易左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用n肌肉注射主要通过淋巴肌肉注射主要通过淋巴(ln b)系统吸收系统吸收（3）乳剂）乳剂(rj)型注射剂型注射剂第十八页，共一百零六页。二、皮肤二、皮肤(p f)给药给药第十九页，共一百零六页。n经皮给药系统经皮给药系统(xtng)(transdermal drug delivery system)n贴片贴片(patches)n软膏剂软膏剂(ointments)局部或全身作用局部或全身作用n药物在皮肤内的转运药物在皮肤内的转运n细胞间隙扩散（皮肤附属器途径）细胞间隙扩散（皮肤附属器途径）n通过通过(tnggu)细胞膜扩散（表皮途径）【主要】细胞膜扩散（表皮途径）【主要】第二十页，共一百零六页。第二十一页，共一百零六页。n（一）皮肤的结构（一）皮肤的结构(jigu)与转运与转运途径途径n1.皮肤皮肤(p f)的结构的结构n抵御外来侵略，厚度抵御外来侵略，厚度0.54 mm；n功能：保护人体、调节体温、吸收、分泌、排功能：保护人体、调节体温、吸收、分泌、排泄、感觉；泄、感觉；n包括包括(boku)(boku)：表皮（活性表皮、角质层）、真皮、皮：表皮（活性表皮、角质层）、真皮、皮下组织和皮肤附属器官；下组织和皮肤附属器官；第二十二页，共一百零六页。角质层是药物渗透的主要角质层是药物渗透的主要(zhyo)屏障屏障第二十三页，共一百零六页。表皮表皮(biop)n角质层由角质细胞组成，间隙充满类脂，是角质层由角质细胞组成，间隙充满类脂，是药物吸收的药物吸收的主要屏障。主要屏障。n角质细胞角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质组成；脂质组成；含水含水(hn shu)少，细胞膜致密。少，细胞膜致密。n活性表皮层位于角质层和真皮之间，活性表皮层位于角质层和真皮之间，含少量含少量酶，是水性组织。酶，是水性组织。第二十四页，共一百零六页。n（2）真皮：）真皮：疏松的结缔组织，血管丰富，疏松的结缔组织，血管丰富，皮肤附属器官分布于其中。皮肤附属器官分布于其中。n（3）皮下组织：）皮下组织：脂肪组织脂肪组织n（4）皮肤附属器官：）皮肤附属器官：毛囊毛囊(monng)、皮脂腺、汗、皮脂腺、汗腺腺第二十五页，共一百零六页。2.药物在皮肤药物在皮肤(p f)内的转运内的转运n（1 1）表皮途径）表皮途径(tjng)(tjng)：n细胞间隙扩散：类脂分子的亲水区和疏水区。细胞间隙扩散：类脂分子的亲水区和疏水区。n细胞膜扩散：非脂质双分子层，蛋白网状结细胞膜扩散：非脂质双分子层，蛋白网状结构，巨大的扩散面积。构，巨大的扩散面积。n（2 2）附属器官途径：吸收速度快，非主要途）附属器官途径：吸收速度快，非主要途径径第二十六页，共一百零六页。（二）影响药物经皮渗透（二）影响药物经皮渗透(shntu)的因素的因素n1.生理因素生理因素n主要影响因素：个体差异、动物种属、主要影响因素：个体差异、动物种属、年龄年龄、性别、性别、用药部位、皮肤的状态用药部位、皮肤的状态n皮肤渗透性大小部位：阴囊耳后腋窝区头皮皮肤渗透性大小部位：阴囊耳后腋窝区头皮(tup)手臂腿部胸部手臂腿部胸部n皮肤的水化作用皮肤的水化作用微生物的降解作用微生物的降解作用(zuyng)角质层的积蓄问题角质层的积蓄问题病理状态病理状态温度温度第二十七页，共一百零六页。1.生理因素生理因素（1）皮肤的渗透性皮肤的渗透性：皮肤的渗透性存在着种属、个体及部位：皮肤的渗透性存在着种属、个体及部位的差异。主要原因是皮肤的角质层的厚度，当角质层受损而的差异。主要原因是皮肤的角质层的厚度，当角质层受损而削弱时渗透性增加，如溃疡、烧伤时；当角质层致密时，渗削弱时渗透性增加，如溃疡、烧伤时；当角质层致密时，渗透性减弱，如硬皮病，老年角化病。透性减弱，如硬皮病，老年角化病。（2）皮肤的水合作用皮肤的水合作用：皮肤外层角蛋白及其降解产物具有：皮肤外层角蛋白及其降解产物具有与水结合的能力。水合能力越强，角质层越软，细胞自与水结合的能力。水合能力越强，角质层越软，细胞自身发生身发生(fshng)膨胀，通透性增加，有利于增加水溶性药膨胀，通透性增加，有利于增加水溶性药物的渗透性。物的渗透性。第二十八页，共一百零六页。（3）微生物的降解作用微生物的降解作用：微生物的一些作用可使某些药物：微生物的一些作用可使某些药物和基质降解。和基质降解。（4）皮肤的代谢作用皮肤的代谢作用：由于皮肤酶的含量：由于皮肤酶的含量(hnling)很低，制剂很低，制剂的面积很小，所以酶代谢对药物的吸收不会产生明显的首过的面积很小，所以酶代谢对药物的吸收不会产生明显的首过效应。效应。（5）温度的影响温度的影响：皮肤温度越高，皮下毛细血管血流速度越：皮肤温度越高，皮下毛细血管血流速度越快，对药物的吸收有一定的影响。快，对药物的吸收有一定的影响。第二十九页，共一百零六页。2.药物药物(yow)因素因素n药物药物(yow)的分子量的分子量：小分子相对容易通过细胞间的扩散，：小分子相对容易通过细胞间的扩散，分子量大于分子量大于600的药物几乎不能通过角质层。（扩散系数的药物几乎不能通过角质层。（扩散系数与分子量的平方成反比，分子量越大，扩散系数越小）与分子量的平方成反比，分子量越大，扩散系数越小）n药物的熔点药物的熔点：熔点较低的药物易透过皮肤（低熔点的药物晶：熔点较低的药物易透过皮肤（低熔点的药物晶格能较小，在介质中的热力学活度较大）格能较小，在介质中的热力学活度较大）n药物的解离形式药物的解离形式：皮肤同生物膜一样，分子型时易通过，：皮肤同生物膜一样，分子型时易通过，离子型存在时不易通过。离子型存在时不易通过。第三十页，共一百零六页。n药物的溶解性药物的溶解性：在水相及油相：在水相及油相中均有较大溶解度的药物皮中均有较大溶解度的药物皮肤肤(p f)渗透性高。渗透性高。n（原因是：角质层含水较少，（原因是：角质层含水较少，利于脂溶性药物通过角质层，利于脂溶性药物通过角质层，但活性表皮层是水性组织，但活性表皮层是水性组织，如果脂溶性太强进入角质层如果脂溶性太强进入角质层后难以透过活性表皮层，在后难以透过活性表皮层，在角质层中蓄积，使透皮速率角质层中蓄积，使透皮速率降低。）降低。）第三十一页，共一百零六页。3.剂型剂型(jxng)因素因素n药物从剂型中的释放药物从剂型中的释放：剂型能够影响药物的释放性能，：剂型能够影响药物的释放性能，进而影响药物的经皮吸收。一般半固体制剂中药物的进而影响药物的经皮吸收。一般半固体制剂中药物的释放较快。释放较快。n分散介质的影响分散介质的影响：介质和药物的亲和力不应太强，否则药：介质和药物的亲和力不应太强，否则药物难以物难以(nny)从介质中释放并转移到皮肤，但如果亲和力过弱，从介质中释放并转移到皮肤，但如果亲和力过弱，即在介质中的溶解度大，会影响药物的载药量。即在介质中的溶解度大，会影响药物的载药量。第三十二页，共一百零六页。n的影响的影响：给药系统的PH值能影响弱酸弱碱药物的解离，从而影响药物的渗透性。n吸收促进剂的影响吸收促进剂的影响：渗透促进剂是增加渗透率的最常用(chn yn)的方法。代表药有水、醇类等。n药物透皮速率与皮肤表面药物浓度成正比第三十三页，共一百零六页。n3.剂型因素剂型因素n（1）药物的理化性质）药物的理化性质n分子量：分子量：600的药物难以透过的药物难以透过(tu u)n脂溶性：油脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层角质层n分子型易透过分子型易透过n（2）给药系统的性质）给药系统的性质n药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。基质对药物的药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。基质对药物的亲和力不应太大亲和力不应太大n脂质体促透脂质体促透n溶解与分散药物的介质的影响给药系统的溶解与分散药物的介质的影响给药系统的pH值值n给药系统的表面积：调节给药系统的表面积：调节(tioji)给药剂量给药剂量第三十四页，共一百零六页。n4.提高药物透皮吸收提高药物透皮吸收(xshu)的方法的方法n（1）化学方法）化学方法透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂n作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干扰脂质作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性，有助于药物分分子的有序排列，增加脂质的流动性，有助于药物分子的扩散；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配，子的扩散；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配，促进水化提高透皮速率促进水化提高透皮速率n种类：吐温类、种类：吐温类、SDS、DMSO、月桂氮卓酮、月桂氮卓酮(Azone)、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等第三十五页，共一百零六页。n（2）物理）物理(wl)方法方法n1）离子导入）离子导入离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种(y zhn)生物生物物理方法。主要是用于离子型药物或能够在溶液中物理方法。主要是用于离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物。形成带电胶体粒子的药物。2）电致孔法）电致孔法用于透皮给药的特点（用于透皮给药的特点（3.5）3)超声导入法超声导入法4）微针导入）微针导入n(3)制剂制剂(zhj)学法学法第三十六页，共一百零六页。（三）经皮吸收（三）经皮吸收(xshu)的研究方法的研究方法n经皮扩散的经皮扩散的体外体外研究研究n经皮吸收的经皮吸收的体内体内研究研究n1.1.透皮扩散池透皮扩散池n扩散池由供给室扩散池由供给室(donor cell)和接收室和接收室（R Receptor cell)组成，在两室之间可夹持皮组成，在两室之间可夹持皮肤样品、肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般或其他膜材料，在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质装入药物或其裁体，接收室填装接收介质(jizh)(jizh)。n常用的扩散池有直立式和卧式两种。常用的扩散池有直立式和卧式两种。第三十七页，共一百零六页。经皮吸收经皮吸收(xshu)的体内研究的体内研究n通常采用药动学方法进行研究，即动物给药通常采用药动学方法进行研究，即动物给药后在不同时间抽取后在不同时间抽取(chu q)血样，测定血药浓度，血样，测定血药浓度，计算药动学参数。计算药动学参数。第三十八页，共一百零六页。三、肺部给药三、肺部给药n局部作用和全身局部作用和全身(qun shn)作用作用n剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂剂第三十九页，共一百零六页。（一）、呼吸器官的结构（一）、呼吸器官的结构(jigu)与生理与生理n呼吸器官：呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸终末细支气管、呼吸(hx)细支气管、肺泡细支气管、肺泡管、肺泡囊管、肺泡囊第四十页，共一百零六页。n肺部总表面积约为肺部总表面积约为100m2n肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管血管(mo x xu un)；与毛细血管；与毛细血管(mo x xu un)的距离仅的距离仅1m。是气体。是气体交换和药物吸收的良好场所。交换和药物吸收的良好场所。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。循环，无肝脏首过作用。（一）、呼吸器官的结构（一）、呼吸器官的结构(jigu)与生理与生理n肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂）肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态，降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态(xngti)和功和功能能n3%的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）第四十一页，共一百零六页。（二）、影响肺部药物吸收（二）、影响肺部药物吸收(xshu)的因素的因素n1.1.生理因素生理因素n药物粒子大小与肺部停留的关系药物粒子大小与肺部停留的关系n肺泡部位药物可停留肺泡部位药物可停留2424小时小时(xiosh)(xiosh)n黏液层可能减慢药物的吸收黏液层可能减慢药物的吸收n黏膜中的巨噬细胞与代谢酶黏膜中的巨噬细胞与代谢酶第四十二页，共一百零六页。n2.药物的理化性质药物的理化性质n被动扩散为主要吸收方式被动扩散为主要吸收方式n水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠小肠(xiochng)、鼻腔、颊黏膜快、鼻腔、颊黏膜快n分子量：小分子药物吸收快（分子量：小分子药物吸收快（1000）；）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收。通过淋巴系统吸收。蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点第四十三页，共一百零六页。n药物粒子大小影响药物粒子大小影响(yngxing)药物到达的部位：药物到达的部位：n 10m，沉积在上呼吸道中并很快被清除，沉积在上呼吸道中并很快被清除n 210m，支气管与细支气管，支气管与细支气管 其中：其中：8m，50喉部；喉部；35m，下呼吸道，下呼吸道 23m，肺泡，肺泡 0.5m，易通过呼吸排出，易通过呼吸排出一般，吸入气雾剂的微粒大小在一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.55.0m最适宜最适宜n吸入的药物应能溶解在黏液中吸入的药物应能溶解在黏液中第四十四页，共一百零六页。n3.剂型剂型(jxng)因素因素n肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂第四十五页，共一百零六页。n3.剂型因素剂型因素n肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂。肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂。n气雾剂气雾剂系指含药、乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制系指含药、乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物(zhun w)喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。制剂。n喷雾剂喷雾剂（sprayssprays）是指系用压缩空气或惰性气体作动力，以非金属喷是指系用压缩空气或惰性气体作动力，以非金属喷雾器将药液喷出的剂型。有别于气雾剂，气雾剂喷出药物的动力为抛射雾器将药液喷出的剂型。有别于气雾剂，气雾剂喷出药物的动力为抛射剂，如氟氯烷烃（现多不用）、氢氟烷烃、二甲醚等。剂，如氟氯烷烃（现多不用）、氢氟烷烃、二甲醚等。第四十六页，共一百零六页。n3.剂型因素剂型因素n肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂。肺部给药剂型：气雾剂、喷雾剂、粉雾剂。n粉雾剂粉雾剂（dry powder inhalation,DPIdry powder inhalation,DPI）是指一种以上的药物，）是指一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥(fhu)(fhu)全全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。作用小等特点。第四十七页，共一百零六页。48n n口腔粘膜给药的优点：口腔粘膜给药的优点：n n使用方便，可随时终止给药使用方便，可随时终止给药使用方便，可随时终止给药使用方便，可随时终止给药n n口腔粘膜修复功能比较强，不易造成损伤口腔粘膜修复功能比较强，不易造成损伤口腔粘膜修复功能比较强，不易造成损伤口腔粘膜修复功能比较强，不易造成损伤n n临床应用临床应用(yngyng)(yngyng)(yngyng)(yngyng)：n n局部疾病：口腔溃疡、细菌、真菌感染、牙科病局部疾病：口腔溃疡、细菌、真菌感染、牙科病局部疾病：口腔溃疡、细菌、真菌感染、牙科病局部疾病：口腔溃疡、细菌、真菌感染、牙科病 剂型：溶液型和混悬型漱口水、膜剂、气雾剂剂型：溶液型和混悬型漱口水、膜剂、气雾剂n n全身性疾病：舌下片、粘附片、贴膜剂全身性疾病：舌下片、粘附片、贴膜剂全身性疾病：舌下片、粘附片、贴膜剂全身性疾病：舌下片、粘附片、贴膜剂四、口腔四、口腔(k(k uqing)uqing)和舌下给药和舌下给药Buccal drug delivery第四十八页，共一百零六页。49（一）、口腔(kuqing)(kuqing)和舌下粘膜生理结构和药物吸收特点n n口口口口腔腔腔腔粘粘粘粘膜膜膜膜面面面面积积积积：200 200 cmcm2；厚厚度度较较薄薄，下下有有大大量量毛毛细细血血管：管：易吸收易吸收易吸收易吸收n n药药药药物物物物 口口口口腔腔腔腔粘粘粘粘膜膜膜膜 颈颈颈颈内内内内静静静静脉脉脉脉 血血血血液液液液循循循循环环环环 避避避避免免免免肝肝肝肝脏脏脏脏首过效应首过效应首过效应首过效应(xioyng)(xioyng)硝硝硝硝酸酸酸酸异异异异山山山山梨梨梨梨酯酯酯酯：口口口口腔腔腔腔粘粘粘粘膜膜膜膜给给给给药药药药比比比比口口口口服服服服给给给给药药药药生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度提提提提高高高高 1 1 倍倍倍倍n n口口腔腔粘粘膜膜（舌舌下下粘粘膜膜）血血流流丰丰富富，药药物物吸吸收收迅迅速速：硝硝硝硝酸异山梨酯，口服给药：酸异山梨酯，口服给药：酸异山梨酯，口服给药：酸异山梨酯，口服给药：30 min 30 min 起效；起效；起效；起效；舌下给药：舌下给药：舌下给药：舌下给药：2 min 2 min 起效起效起效起效 有利心绞痛救治有利心绞痛救治有利心绞痛救治有利心绞痛救治第四十九页，共一百零六页。50（二）、药物经口腔粘膜吸收的影响(yngxing)(yngxing)因素1.1.口腔生理、病理因素的影响口腔生理、病理因素的影响口腔生理、病理因素的影响口腔生理、病理因素的影响（1 1）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响n n渗透性能：小肠粘膜渗透性能：小肠粘膜渗透性能：小肠粘膜渗透性能：小肠粘膜 口腔粘膜口腔粘膜口腔粘膜口腔粘膜 皮肤皮肤皮肤皮肤 非角质化上皮非角质化上皮非角质化上皮非角质化上皮 角质化上皮角质化上皮角质化上皮角质化上皮n n粘膜部位不同，结构、厚度、血流供应差异大粘膜部位不同，结构、厚度、血流供应差异大粘膜部位不同，结构、厚度、血流供应差异大粘膜部位不同，结构、厚度、血流供应差异大人口腔粘膜各部位解剖生理特征人口腔粘膜各部位解剖生理特征人口腔粘膜各部位解剖生理特征人口腔粘膜各部位解剖生理特征(tzhng)(tzhng)粘膜部位粘膜部位粘膜部位粘膜部位 表面积表面积表面积表面积 厚度厚度厚度厚度 血流量血流量血流量血流量 角化情况角化情况角化情况角化情况 (cm (cm2 2)(m)(ml/mincm)(m)(ml/mincm2 2)颊颊颊颊 粘粘粘粘 膜膜膜膜 50 500-800 2.40 50 500-800 2.40 未角质化未角质化未角质化未角质化舌下粘膜舌下粘膜舌下粘膜舌下粘膜 26 100-200 0.97 26 100-200 0.97 未角质化未角质化未角质化未角质化齿龈粘膜齿龈粘膜齿龈粘膜齿龈粘膜 -200 -200 -角角角角 质质质质 化化化化硬腭粘膜硬腭粘膜硬腭粘膜硬腭粘膜 20 250 -20 250 -角角角角 质质质质 化化化化第五十页，共一百零六页。51n n粘膜外层由紧密排列的粘膜外层由紧密排列的复层复层复层复层扁平细胞构成，是药物扁平细胞构成，是药物透过透过(tu u)(tu u)(tu u)(tu u)的主要屏障的主要屏障n n唾液的冲刷唾液的冲刷制剂滞留时间缩短制剂滞留时间缩短制剂滞留时间缩短制剂滞留时间缩短对药对药对药对药物吸收的影响物吸收的影响物吸收的影响物吸收的影响较较较较大大大大n n全身用药：颊粘膜和舌下粘膜全身用药：颊粘膜和舌下粘膜全身用药：颊粘膜和舌下粘膜全身用药：颊粘膜和舌下粘膜n n舌下粘膜通透性好，吸收迅速，给药方便舌下粘膜通透性好，吸收迅速，给药方便舌下粘膜通透性好，吸收迅速，给药方便舌下粘膜通透性好，吸收迅速，给药方便适于适于适于适于给给给给以首以首以首以首过过过过效效效效应应应应强强强强、在胃、在胃、在胃、在胃肠肠肠肠道中易降解的道中易降解的道中易降解的道中易降解的药药药药物物物物n n要求要求要求要求药药药药物溶出速度快，物溶出速度快，物溶出速度快，物溶出速度快，剂剂剂剂量小，作用量小，作用量小，作用量小，作用强强强强（2 2 2 2）病理因素：口腔粘膜病变：病理因素：口腔粘膜病变：病理因素：口腔粘膜病变：病理因素：口腔粘膜病变：物理损伤、糜烂或炎症，物理损伤、糜烂或炎症，通常都会增加药物吸收通常都会增加药物吸收第五十一页，共一百零六页。二、影响口腔黏膜吸收二、影响口腔黏膜吸收(xshu)的因素的因素n生理因素生理因素n吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层扁平细胞是药物吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障跨口腔黏膜吸收的主要屏障n舌下颊牙龈腭舌下颊牙龈腭n药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收n对药物的味觉要求较高：制剂对药物的味觉要求较高：制剂(zhj)应矫味应矫味n唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短 第五十二页，共一百零六页。532.2.药物理化性质的影响药物理化性质的影响药物理化性质的影响药物理化性质的影响（1 1）药物的脂溶性）药物的脂溶性）药物的脂溶性）药物的脂溶性n n药药物物经经口口腔腔粘粘膜膜吸吸收收：以以被被动动扩扩散散为为为为主主主主 弱弱弱弱酸酸酸酸、弱弱弱弱碱碱碱碱性性性性药药药药物物物物经经经经细细细细胞胞胞胞内内内内途途途途径径径径(tjng)(tjng)转转转转运运运运与与与与其其其其脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性、离离离离子子子子化化化化程程程程度度度度有关有关有关有关n n舌舌舌舌下下下下给给给给药药药药：分分分分子子子子型型型型药药药药物物物物油油油油/水水水水分分分分配配配配系系系系数数数数在在在在404020002000间间间间吸吸吸吸收收收收较好较好较好较好n n超过超过2000：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差n n低于低于低于低于4040：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收n n药物解离度对吸收也有很大影响药物解离度对吸收也有很大影响药物解离度对吸收也有很大影响药物解离度对吸收也有很大影响第五十三页，共一百零六页。54解离度对口腔粘膜吸收(xshu)(xshu)的影响第五十四页，共一百零六页。55n n水溶性药物水溶性药物(yow)(yow)：甲状腺素释放激素、异丙肾上腺素甲状腺素释放激素、异丙肾上腺素 通过细通过细胞间隙扩散胞间隙扩散 不受不受pH影响影响在在 pH4-8 间，甲状腺素释放激素的颊粘膜渗间，甲状腺素释放激素的颊粘膜渗透系数差异不大透系数差异不大第五十五页，共一百零六页。56(2)(2)药物的分子量药物的分子量n n亲水性药物口腔吸收与药物分子大小有关：亲水性药物口腔吸收与药物分子大小有关：n n分子量分子量 100 2000 2000：粘膜透过性急剧下降：粘膜透过性急剧下降n n疏水性药物吸收受分子量影响较小疏水性药物吸收受分子量影响较小第五十六页，共一百零六页。573.吸收吸收(xshu)(xshu)促进剂的影响促进剂的影响 多肽类药物口腔粘膜吸收较差：多肽类药物口腔粘膜吸收较差：多肽类药物口腔粘膜吸收较差：多肽类药物口腔粘膜吸收较差：多肽类药物口腔吸收的生物利用多肽类药物口腔吸收的生物利用多肽类药物口腔吸收的生物利用多肽类药物口腔吸收的生物利用(lyng)(lyng)(lyng)(lyng)度度度度 肽肽肽肽 类类类类 药药药药 物物物物 生物利用度（）生物利用度（）生物利用度（）生物利用度（）试验对象试验对象试验对象试验对象 促黄体酮释放激素促黄体酮释放激素促黄体酮释放激素促黄体酮释放激素 1 1 1 1 人人人人 促甲状腺释放激素促甲状腺释放激素 1 15 5 人人 催催催催 产产产产 素素素素 10 10 10 角膜。角膜。眼的结构眼的结构眼的结构眼的结构(jigu)(jigu)第七十页，共一百零六页。71（三）、影响眼部吸收(xshu)(xshu)的因素1 1、角膜、角膜、角膜、角膜(jiom)(jiom)的通透性的通透性的通透性的通透性n n眼眼眼眼睛睛睛睛局局局局部部部部作作作作用用用用：药药药药物物物物 角角角角膜膜膜膜 房房房房水水水水 前前前前房房房房 睫睫睫睫状状状状体体体体、晶晶晶晶状状状状体体体体、玻玻玻玻璃璃璃璃体体体体、脉脉脉脉络络络络膜膜膜膜、视视视视网网网网膜。膜。膜。膜。n n角角角角膜膜膜膜：0.5 0.5-1.0 1.0 mmmm，上上上上皮皮皮皮层层层层（脂脂脂脂质质质质）基基基基质质质质层层层层（水水水水性性性性）内内内内皮皮皮皮层层层层（脂脂脂脂质质质质）药药药药物物物物应应应应具有合适亲油、亲水性。具有合适亲油、亲水性。具有合适亲油、亲水性。具有合适亲油、亲水性。n n甾体激素：甾体激素：甾体激素：甾体激素：油油油油水水水水分分分分配配配配系系系系数数数数对对对对数数数数角角角角膜膜膜膜渗渗渗渗透透透透系系系系数数数数 抛抛抛抛物线。物线。物线。物线。内皮层内皮层上皮层上皮层(p cng)基质层基质层第七十一页，共一百零六页。722 2 2 2、剂型因素的影响、剂型因素的影响、剂型因素的影响、剂型因素的影响(yngxing)(yngxing)(yngxing)(yngxing)溢出溢出溢出溢出药液药液药液药液 结膜囊结膜囊结膜囊结膜囊 鼻泪导管鼻泪导管鼻泪导管鼻泪导管 口、鼻口、鼻口、鼻口、鼻 胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道 体循环体循环体循环体循环 角膜角膜角膜角膜 眼内眼内眼内眼内 药液流失是滴眼液药效降低的主要因素。药液流失是滴眼液药效降低的主要因素。药液流失是滴眼液药效降低的主要因素。药液流失是滴眼液药效降低的主要因素。n npHpHpHpH、渗透压、表面张力的影响：、渗透压、表面张力的影响：、渗透压、表面张力的影响：、渗透压、表面张力的影响：n n中性中性中性中性pHpHpHpH刺激最小。毛果芸香碱作用刺激最小。毛果芸香碱作用刺激最小。毛果芸香碱作用刺激最小。毛果芸香碱作用:pH 7.0 4.5:pH 7.0 4.5:pH 7.0 4.5:pH 7.0 4.5。n n等张或低张溶液不引起流泪。阿替洛尔滴眼液低张等张或低张溶液不引起流泪。阿替洛尔滴眼液低张等张或低张溶液不引起流泪。阿替洛尔滴眼液低张等张或低张溶液不引起流泪。阿替洛尔滴眼液低张 虹膜、睫虹膜、睫虹膜、睫虹膜、睫状体浓度状体浓度状体浓度状体浓度，血药浓度，血药浓度，血药浓度，血药浓度 疗效疗效疗效疗效，副作用，副作用，副作用，副作用。n n表面张力表面张力表面张力表面张力滴眼液易与泪液混合，角膜接触滴眼液易与泪液混合，角膜接触滴眼液易与泪液混合，角膜接触滴眼液易与泪液混合，角膜接触渗透性渗透性渗透性渗透性。n n减少给药体积：药物浓度减少给药体积：药物浓度减少给药体积：药物浓度减少给药体积：药物浓度，体积，体积，体积，体积流失流失流失流失利用率利用率利用率利用率。n n增加制剂粘度：增加制剂粘度：增加制剂粘度：增加制剂粘度：MCMCMCMC、CMC-NaCMC-NaCMC-NaCMC-Na、PVAPVAPVAPVA：延长滞留时间，减少流失。毛果芸：延长滞留时间，减少流失。毛果芸：延长滞留时间，减少流失。毛果芸：延长滞留时间，减少流失。毛果芸香碱香碱香碱香碱0.5%CMC-Na0.5%CMC-Na0.5%CMC-Na0.5%CMC-Na或或或或0.80.80.80.8 PVA PVA PVA PVA作用时间延长作用时间延长作用时间延长作用时间延长第七十二页，共一百零六页。7399m99mTcTc标记制剂从角膜前消除标记制剂从角膜前消除标记制剂从角膜前消除标记制剂从角膜前消除(xioch)(xioch)曲线。曲线。曲线。曲线。:PBS;:HA-Na;:F127/F68;:F127/F68/HA-Na.:PBS;:HA-Na;:F127/F68;:F127/F68/HA-Na.第七十三页，共一百零六页。74n n应用应用(yngyn