第十九章-镇痛药(analgesics)p172.ppt

第十九章第十九章 镇痛药镇痛药（analgesics）p172阿片阿片(pin)受体激动药：吗啡、哌替啶（掌握）受体激动药：吗啡、哌替啶（掌握）阿片受体部分激动药：喷他佐辛（掌握）阿片受体部分激动药：喷他佐辛（掌握）其他镇痛药：曲马朵、延胡索乙素（熟悉）其他镇痛药：曲马朵、延胡索乙素（熟悉）第一页，共二十八页。第一节第一节 概述概述疼痛的概念及分类疼痛的概念及分类概念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产概念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸(hx)的变化。的变化。分类：分类：躯体性疼痛躯体性疼痛内脏疼痛内脏疼痛神经性疼痛神经性疼痛急性痛（锐痛）：尖锐而定位急性痛（锐痛）：尖锐而定位(dngwi)清楚清楚慢性痛（钝痛）：强烈慢性痛（钝痛）：强烈(qin li)而定位模而定位模糊糊第二页，共二十八页。镇痛药的分类镇痛药的分类广义广义：阿片类、解热镇痛抗炎药、局麻药、某些抗抑郁药：阿片类、解热镇痛抗炎药、局麻药、某些抗抑郁药和对某些特殊疼痛状态有效的药物。和对某些特殊疼痛状态有效的药物。狭义狭义：作用于中枢特定部位，在不影响意识状态下缓解：作用于中枢特定部位，在不影响意识状态下缓解疼痛，同时缓解疼痛引起疼痛，同时缓解疼痛引起(ynq)的不愉快情绪的药物。的不愉快情绪的药物。可分为：可分为：阿片受体激动药：吗啡、哌替啶阿片受体激动药：吗啡、哌替啶 阿片受体部分激动药：喷他佐辛阿片受体部分激动药：喷他佐辛其他镇痛药：曲马朵其他镇痛药：曲马朵第三页，共二十八页。第二节第二节 阿片受体激动药阿片受体激动药【来源化学】【来源化学】阿片（阿片（opium）为罂粟科植物未成熟蒴果浆汁的干燥物，含）为罂粟科植物未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有有20余种生物碱。按化学结构余种生物碱。按化学结构(jigu)分：分：菲类菲类：吗啡、可待因：具良好镇痛、镇咳作用：吗啡、可待因：具良好镇痛、镇咳作用异喹啉类异喹啉类：罂粟碱：具松弛平滑肌和舒张血管作用：罂粟碱：具松弛平滑肌和舒张血管作用第四页，共二十八页。吗啡（吗啡（morphine）一、体内过程一、体内过程(guchng)1、口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射给、口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射给药。药。2、分布广泛，脂溶性低仅少量进入中枢，但足以发挥效、分布广泛，脂溶性低仅少量进入中枢，但足以发挥效应。应。3、经肝脏代谢、经肝脏代谢(dixi)，代谢，代谢(dixi)产物吗啡产物吗啡-6-葡萄糖醛酸仍葡萄糖醛酸仍具药理活性。具药理活性。4、主要经肾脏排泄，可经乳汁分泌，也可透过胎盘屏障、主要经肾脏排泄，可经乳汁分泌，也可透过胎盘屏障进入胎儿体内。进入胎儿体内。第五页，共二十八页。二、药理作用二、药理作用1、中枢神经、中枢神经(zhngshshnjng)系统系统（1）镇痛作用：）镇痛作用：对伤害性疼痛具有强大作用。对伤害性疼痛具有强大作用。对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛；对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛；对神经性疼痛效力比对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛对神经性疼痛效力比对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛效力差。效力差。同时伴有镇静同时伴有镇静（2）镇静、致欣快作用：吗啡能改善由疼痛引起的焦虑、紧）镇静、致欣快作用：吗啡能改善由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用。张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用。第六页，共二十八页。还可引起还可引起欣快症欣快症，表现为，表现为满足感和飘然欲仙满足感和飘然欲仙等。等。此作用为吗啡镇痛效果良好的原因也是造成强迫用药此作用为吗啡镇痛效果良好的原因也是造成强迫用药的重要原因。的重要原因。（3）抑制呼吸）抑制呼吸治疗量可抑制呼吸，使呼吸频率治疗量可抑制呼吸，使呼吸频率潮气量潮气量每分通气每分通气量量；急性中毒时呼吸频率可减慢至；急性中毒时呼吸频率可减慢至34次次/分，为急性分，为急性中毒时致死的主要原因。中毒时致死的主要原因。发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与其他药发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与其他药物合用物合用(hyng)密切相关。密切相关。呼吸抑制作用与降低呼吸中枢对血液呼吸抑制作用与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。第七页，共二十八页。（4）镇咳作用：）镇咳作用：直接抑制直接抑制(yzh)咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。通过激通过激动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。（5）其他中枢作用）其他中枢作用缩瞳：缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。急性中毒时急性中毒时针尖样瞳孔针尖样瞳孔为其特征。为其特征。催吐：催吐：可兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心、呕吐。可兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心、呕吐。影响体温及内分泌：影响体温及内分泌：第八页，共二十八页。2、平滑肌、平滑肌（1）胃肠道平滑肌：止泻和致便秘）胃肠道平滑肌：止泻和致便秘兴奋胃肠道平滑肌且作用强大持久，提高张力，使胃兴奋胃肠道平滑肌且作用强大持久，提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟。蠕动减慢和排空延迟。提高小肠和大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，导致肠提高小肠和大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加。内容物通过延缓和水分吸收增加。抑制消化腺分泌。抑制消化腺分泌。提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使排出受阻提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使排出受阻(shu z)。抑制中枢，减弱便意和排便反射。抑制中枢，减弱便意和排便反射。第九页，共二十八页。（2）胆道平滑肌：）胆道平滑肌：治疗量吗啡可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空治疗量吗啡可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压升高，诱发胆绞痛。阿托品可部分缓解。受阻，胆囊内压升高，诱发胆绞痛。阿托品可部分缓解。（3）其他平滑肌）其他平滑肌治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，大剂量可引起治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，大剂量可引起支气管平滑肌收缩，诱发加重哮喘支气管平滑肌收缩，诱发加重哮喘(xiochun)。可降低子宫张力延长产程。可降低子宫张力延长产程。提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，引起尿潴留。提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，引起尿潴留。第十页，共二十八页。3、心血管系统、心血管系统扩张外周血管，降低外周阻力。扩张外周血管，降低外周阻力。模拟模拟IPC对心肌缺血性损伤的保护对心肌缺血性损伤的保护(boh)作用。作用。抑制呼吸使抑制呼吸使CO2堆积，引起脑血管扩张和阻力降低，堆积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流量增加和颅内压增高。导致脑血流量增加和颅内压增高。4、其他作用、其他作用免疫抑制作用免疫抑制作用促进组胺的释放促进组胺的释放第十一页，共二十八页。三、镇痛机制的研究吗啡吗啡 1803年被分离年被分离1962年年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周邹冈证明镇痛部位在第三脑室周 围灰围灰质质1973年年 Snyder等提出脑内存在阿片受体等提出脑内存在阿片受体1975年年 Hughes等成功等成功(chnggng)分离出脑啡肽分离出脑啡肽19921993年年 克隆出克隆出 阿片受体阿片受体第十二页，共二十八页。【作用机制】【作用机制】内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。阿片受体：阿片受体：、机制：机制：部位：吗啡通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管部位：吗啡通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质周围灰质(huzh)等部位的等部位的 受体，模拟内源性阿片肽的作用。而受体，模拟内源性阿片肽的作用。而其镇静及致欣快作用则与激动中脑系统和蓝斑的阿片受体而影其镇静及致欣快作用则与激动中脑系统和蓝斑的阿片受体而影响多巴胺神经功能有关。响多巴胺神经功能有关。第十三页，共二十八页。第十四页，共二十八页。效应效应 阿片受体亚型阿片受体亚型 镇痛镇痛 脊髓以上水平脊髓以上水平 脊髓水平脊髓水平 脊髓水平脊髓水平镇静镇静 强强 强强 弱弱呼吸抑制呼吸抑制(yzh)(yzh)强强 强强 弱弱缩瞳缩瞳 强强 弱弱 无影响无影响胃肠活动胃肠活动 减少减少 减少减少 无影响无影响欣快欣快 强强 强强 烦躁不安烦躁不安依赖性依赖性 强强 强强 弱弱第十五页，共二十八页。第十六页，共二十八页。四、临床应用四、临床应用1、镇痛：吗啡对多种疼痛都有效久用易成瘾应短期、镇痛：吗啡对多种疼痛都有效。久用易成瘾应短期(dun q)应用，或诊断未明前应慎用。应用，或诊断未明前应慎用。2、心源性哮喘（左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难）、心源性哮喘（左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难）：除应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外：除应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外iv吗啡。吗啡。机制机制：扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于消除肺水肿。有利于消除肺水肿。镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪。镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪。降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促、浅表的呼吸得以缓解。吸兴奋，使急促、浅表的呼吸得以缓解。第十七页，共二十八页。3、止泻、止泻适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。如伴细菌感染适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。如伴细菌感染应加服抗生素。应加服抗生素。五、不良反应五、不良反应1、副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼、副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、直立性低血压、胆道压力升高等。吸抑制、尿少、直立性低血压、胆道压力升高等。2、耐受性（、耐受性（tolerance）及依赖性（）及依赖性（drug dependence）长期应用阿片类药物易产生长期应用阿片类药物易产生(chnshng)耐受性和药物依赖性。耐受性和药物依赖性。药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性。身体依赖性指药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性。身体依赖性指机体对药物产生机体对药物产生(chnshng)的适应性改变，一旦停药则产生的适应性改变，一旦停药则产生(chnshng)难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、出汗、呕吐、难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、出汗、呕吐、腹泻、甚至意识丧失等，称为戒断综合征。其产生腹泻、甚至意识丧失等，称为戒断综合征。其产生(chnshng)机机制与阿片受体去敏感、受体内陷、受体下调以及腺苷酸环化制与阿片受体去敏感、受体内陷、受体下调以及腺苷酸环化酶有关。可用美沙酮替代治疗及可乐定治疗。酶有关。可用美沙酮替代治疗及可乐定治疗。第十八页，共二十八页。3、急性中毒、急性中毒表现：昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，并伴表现：昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，并伴有血压下降，严重缺氧以及尿潴留。有血压下降，严重缺氧以及尿潴留。解救：人工呼吸、适量给氧、静脉注射阿片受体解救：人工呼吸、适量给氧、静脉注射阿片受体拮抗拮抗剂纳洛酮剂纳洛酮。六、禁忌症六、禁忌症 分娩分娩(fnmin)止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅内压增高、新生儿及婴儿。肺心病、颅内压增高、新生儿及婴儿。第十九页，共二十八页。可待因可待因（codeine）特点：特点：1、又称甲基吗啡，药理作用与吗啡相似但镇痛作用为、又称甲基吗啡，药理作用与吗啡相似但镇痛作用为后者的后者的1/101/12，镇咳作用为吗啡的，镇咳作用为吗啡的1/4；呼吸抑制作；呼吸抑制作用弱，无明显镇静作用。用弱，无明显镇静作用。2、临床主要用于中等程度疼痛和剧烈干咳。、临床主要用于中等程度疼痛和剧烈干咳。3、无明显便秘、尿潴留及直立、无明显便秘、尿潴留及直立(zh l)性低血压，致欣快及性低血压，致欣快及成瘾性低于吗啡。成瘾性低于吗啡。第二十页，共二十八页。哌替啶（哌替啶（pethidine）又名度冷丁（又名度冷丁（dolantin）、麦啶（）、麦啶（meperidine）特点：人工合成镇痛药，主要特点：人工合成镇痛药，主要(zhyo)激动激动 受体受体一、药理作用一、药理作用1、中枢神经系统、中枢神经系统镇痛作用与吗啡基本相同，镇痛效力为吗啡的镇痛作用与吗啡基本相同，镇痛效力为吗啡的1/71/10。镇静、致欣快作用和呼吸抑制作用与吗啡相似。镇静、致欣快作用和呼吸抑制作用与吗啡相似。对咳嗽中枢作用较弱。对咳嗽中枢作用较弱。代谢产物去甲哌替啶有中枢兴奋作用。代谢产物去甲哌替啶有中枢兴奋作用。第二十一页，共二十八页。2、平滑肌、平滑肌中度兴奋胃肠道平滑肌，但作用时间中度兴奋胃肠道平滑肌，但作用时间(shjin)短，故无止泻和短，故无止泻和致便秘作用。致便秘作用。对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用。对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用。二、临床应用二、临床应用1、镇痛、镇痛：作为吗啡的替代品：作为吗啡的替代品2、心源性哮喘：替代吗啡治疗心源性哮喘。、心源性哮喘：替代吗啡治疗心源性哮喘。3、麻醉前给药及人工冬眠。、麻醉前给药及人工冬眠。三、不良反应三、不良反应 中毒解救配合使用抗惊厥药中毒解救配合使用抗惊厥药第二十二页，共二十八页。美沙酮（美沙酮（methadone）特点：特点：1、激动、激动受体，受体，镇痛作用与吗啡相当，镇静作用较镇痛作用与吗啡相当，镇静作用较弱；抑制呼吸、缩瞳、引起便秘弱；抑制呼吸、缩瞳、引起便秘(bin m)及升高胆道内及升高胆道内压等作用也较弱。压等作用也较弱。2、耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状轻。、耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状轻。3、适用于各种疼痛的治疗及用于吗啡、海洛因等、适用于各种疼痛的治疗及用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。成瘾的脱毒治疗。第二十三页，共二十八页。芬太尼（芬太尼（fentanyl)特点特点(tdin)：1、为、为受体激动药，属短效镇痛药。受体激动药，属短效镇痛药。2、作用与吗啡相似，镇痛效力为吗啡的、作用与吗啡相似，镇痛效力为吗啡的100倍。倍。3、起效快、维持时间短。、起效快、维持时间短。4、临床主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉或与氟哌利、临床主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。多合用产生神经阻滞镇痛。也可通过硬膜外或蛛网膜下腔给药治疗急性术后痛和慢也可通过硬膜外或蛛网膜下腔给药治疗急性术后痛和慢性痛。性痛。5、大剂量可产生明显肌肉僵直。、大剂量可产生明显肌肉僵直。第二十四页，共二十八页。第三节第三节 阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药喷他佐辛（喷他佐辛（pentazocine）又名镇痛）又名镇痛(zhn tn)新新特点：特点：1、激动、激动受体，受体，镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为，呼吸抑制作用为吗啡的吗啡的1/2，但相对安全。大剂量可加快心率和升高血，但相对安全。大剂量可加快心率和升高血压。胃肠平滑肌的兴奋作用比吗啡弱。压。胃肠平滑肌的兴奋作用比吗啡弱。2、有轻度、有轻度受体阻断作用，成瘾性小，属非麻醉药品。受体阻断作用，成瘾性小，属非麻醉药品。主要用于各种慢性疼痛。主要用于各种慢性疼痛。第二十五页，共二十八页。第四节第四节 其他镇痛药其他镇痛药曲马朵（曲马朵（tramadol）特点：特点：1、镇痛效力与喷他佐辛相当，镇咳效力为可待因的、镇痛效力与喷他佐辛相当，镇咳效力为可待因的1/2。2、主要用于中度以上的急、慢性疼痛。、主要用于中度以上的急、慢性疼痛。3、不良反应与其他镇痛药相似。、不良反应与其他镇痛药相似。延胡索乙素及罗通定（延胡索乙素及罗通定（rotundine）特点：特点：1、镇痛作用较哌替啶弱，但较解热、镇痛作用较哌替啶弱，但较解热(ji r)镇痛药强。镇痛药强。镇痛与阿片受体与前列腺素系统无关。无成瘾性。镇痛与阿片受体与前列腺素系统无关。无成瘾性。2、主要用于各种慢性钝痛。、主要用于各种慢性钝痛。第二十六页，共二十八页。阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药纳洛酮（纳洛酮（naloxone)特点：特点：1、对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用。、对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用。2、临床用于阿片类药急性中毒，解救呼吸抑制及、临床用于阿片类药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状。其他中枢抑制症状。能诱发能诱发(yuf)戒断症状，可用于阿片类药物依赖戒断症状，可用于阿片类药物依赖者的鉴别诊断。者的鉴别诊断。第二十七页，共二十八页。内容(nirng)总结第十九章 镇痛药（analgesics）p172。慢性痛（钝痛）：强烈而定位模糊。3、经肝脏代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸仍具药理活性。直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。而其镇静及致欣快作用则与激动中脑系统和蓝斑的阿片受体而影响多巴胺神经功能有关。4、临床主要用于麻醉辅助用药和静脉(jngmi)复合麻醉或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛第二十八页，共二十八页。