糖尿病防治新进展.ppt

糖尿病防治糖尿病防治(fngzh)新进展新进展第一页，共一百三十三页。内容提要内容提要(ni rn t yo)l糖尿病诊断与分型糖尿病诊断与分型l高血糖的毒性作用高血糖的毒性作用l胰岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞跃历史的再次飞跃l新药新药(xn yo)新策略层出不穷新策略层出不穷第二页，共一百三十三页。1985年年WHO糖尿病诊断糖尿病诊断(zhndun)标准标准l糖尿病症状随机血糖糖尿病症状随机血糖11.1mmol/L，或，或空腹血糖空腹血糖7.8mmol/L，或，或75g葡萄糖负荷葡萄糖负荷(OGTT)后后2h血糖血糖11.1mmol/Ll无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断诊断l注：注：典型症状包括多饮、多尿，不明原因典型症状包括多饮、多尿，不明原因(yunyn)体重下降；体重下降；随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；空腹状态指至少空腹状态指至少8小时没有进食热量小时没有进食热量第三页，共一百三十三页。1985年年WHO分型分型l糖尿病糖尿病胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，I型）型）非胰岛素依赖型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，II型）型）非肥胖非肥胖肥胖肥胖营养不良相关营养不良相关(xinggun)糖尿病（糖尿病（MRDM）胰腺纤维钙化性糖尿病（胰腺纤维钙化性糖尿病（FCPD）蛋白质缺乏胰腺性糖尿病（蛋白质缺乏胰腺性糖尿病（FDPD）其他类型其他类型胰腺疾病胰腺疾病内分泌疾病内分泌疾病药源性或化学药物引起药源性或化学药物引起胰岛素及其受体异常胰岛素及其受体异常某些遗传综合征某些遗传综合征其他其他l葡萄糖耐量异常（葡萄糖耐量异常（IGT）l妊娠糖尿病（妊娠糖尿病（GDM）第四页，共一百三十三页。1999年年WHO糖尿病诊断糖尿病诊断(zhndun)标准标准l糖尿病症状随机血糖糖尿病症状随机血糖11.1mmol/L，或，或空腹血糖空腹血糖7.0 mmol/L，或，或75g葡萄糖负荷后葡萄糖负荷后2h血糖血糖11.1mmol/Ll无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断l注：注：典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降；典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降；随机血糖指不用考虑随机血糖指不用考虑(kol)上次用餐时间，一天中任意时间血上次用餐时间，一天中任意时间血糖；糖；空腹状态指至少空腹状态指至少8小时没有进食热量小时没有进食热量第五页，共一百三十三页。1999年年WHO分型分型l 1型糖尿病型糖尿病免疫介导免疫介导特发性特发性l 2型糖尿病型糖尿病l 其它特殊类型糖尿病其它特殊类型糖尿病B细胞功能遗传性缺陷细胞功能遗传性缺陷胰岛素作用遗传性缺陷胰岛素作用遗传性缺陷胰腺外分泌疾病胰腺外分泌疾病内分泌疾病内分泌疾病药物和化学品所致糖尿病药物和化学品所致糖尿病感染感染(gnrn)所致所致不常见的免疫介导糖尿病不常见的免疫介导糖尿病其他与糖尿病相关的遗传综合征其他与糖尿病相关的遗传综合征l 妊娠糖尿病妊娠糖尿病第六页，共一百三十三页。2010年年ADA糖尿病诊断糖尿病诊断(zhndun)标准标准l糖化血红蛋白糖化血红蛋白A1c6.5%.试验应用经过试验应用经过NGSP认证，且由认证，且由DCCT试试验标化方法在实验室内测定，或验标化方法在实验室内测定，或l空腹血糖空腹血糖7.0mmol/L，或，或l75g葡萄糖负荷后葡萄糖负荷后2h血糖血糖11.1mmol/L，或，或l患者有高血糖症状或高血糖危象，随机血糖患者有高血糖症状或高血糖危象，随机血糖11.1mmol/L注：如果没有明确的高血糖，前三条标准应通过重复检测来确定注：如果没有明确的高血糖，前三条标准应通过重复检测来确定(qudng)诊断。诊断。第七页，共一百三十三页。FPGFPG从从7.8mmol/L7.8mmol/L降降至至7.0mmol/L7.0mmol/L诊断诊断(zhndun)(zhndun)和筛查时可和筛查时可用用FBGFBGIGTIGT空腹空腹(kngf)(kngf)血糖标准下调血糖标准下调增加增加(zngji)(zngji)了了IFGIFGWHO99 VSVS 85新标准与旧标准的差异新标准与旧标准的差异1 1第八页，共一百三十三页。HbA1cHbA1c的加入的加入(jir)(jir)2 2次次HbA1cHbA1c6.5%6.5%可诊断可诊断(zhndun)(zhndun)IFGIFG切点切点(qidin)(qidin)下调至下调至5.65.6ADA VSVS WHO新标准与旧标准的差异新标准与旧标准的差异2 2HbA1cHbA1c检测方检测方法及应用范围法及应用范围有局限有局限第九页，共一百三十三页。尽量尽量(jnling)(jnling)体现体现以病因学为基础的以病因学为基础的分型分型取消取消(qxio)(qxio)了至今尚了至今尚不能确认的营养不不能确认的营养不良相关性糖尿病良相关性糖尿病（MROMMROM）取消了取消了IDDMIDDM和和NIDDMNIDDM分型分型,也不再也不再(b zi)(b zi)把把IGTIGT作为一个类作为一个类型型将纤维钙化性胰腺将纤维钙化性胰腺病置于新分型的胰病置于新分型的胰外分泌病中外分泌病中WHO99 VSVS 85新分型与旧分型的差异新分型与旧分型的差异1 1第十页，共一百三十三页。取消取消(qxio)(qxio)了了2 2型糖型糖尿病的非肥胖及肥尿病的非肥胖及肥胖亚型胖亚型限定限定GDMGDM指妊娠过程指妊娠过程中初次发现的任何中初次发现的任何(rnh)(rnh)程度的糖耐量程度的糖耐量异常，不包括妊娠异常，不包括妊娠前糖尿病前糖尿病保留保留(boli)(boli)了妊了妊娠糖尿病娠糖尿病（GDMGDM）取消罗马数字取消罗马数字、，建议采用阿拉，建议采用阿拉伯数字表示伯数字表示1 1、2 2型型糖尿病糖尿病WHO99 VSVS 85新分型与旧分型的差异新分型与旧分型的差异2 2第十一页，共一百三十三页。诊断新标准诊断新标准(biozhn)(biozhn)的解释的解释l糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTTOGTT中中2 2小时血小时血糖值糖值l空腹指至少空腹指至少8 8小时内无任何热量摄入小时内无任何热量摄入l任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物物(shw)(shw)摄入量摄入量lOGTTOGTT指以指以7575克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服 (如如用用1 1分子结晶水葡萄糖，则为分子结晶水葡萄糖，则为82.582.5克克)第十二页，共一百三十三页。口服口服(kuf)(kuf)OGTTOGTT试验试验l早餐空腹取血早餐空腹取血(空腹空腹8-148-14小时后），取血后于小时后），取血后于5 5分钟分钟内服完溶于内服完溶于250-300ml250-300ml水内的无水葡萄糖水内的无水葡萄糖7575克（如用克（如用1 1分子结晶水葡萄糖，则为分子结晶水葡萄糖，则为82.582.5克）克）l试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床动，无需卧床(w chun)(w chun)l从口服第一口糖水时计时，于服糖后从口服第一口糖水时计时，于服糖后3030分钟、分钟、1 1小时、小时、2 2小时及小时及3 3小时取血（用于诊断可仅取空腹及小时取血（用于诊断可仅取空腹及2 2小时小时血）血）第十三页，共一百三十三页。口服口服(kuf)(kuf)OGTTOGTT试验试验l血标本置于含血标本置于含0.1ml0.1ml氟化钠（氟化钠（6%6%）/草酸钠草酸钠（3%3%）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于于0-40-4l立即或尽早立即或尽早(jn zo)(jn zo)分离血浆及测定血糖（不分离血浆及测定血糖（不应超过应超过3 3小时）小时）第十四页，共一百三十三页。口服口服(kuf)(kuf)OGTTOGTT试验试验l试验试验(shyn)(shyn)前前3 3日每日碳水化合物摄入量不少于日每日碳水化合物摄入量不少于150150克克l试验前停用影响试验前停用影响OGTTOGTT的药物如避孕药、利尿剂、的药物如避孕药、利尿剂、-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-73-7天，天，服用糖皮质激素者不作服用糖皮质激素者不作OGTTOGTT第十五页，共一百三十三页。血糖血糖(xutng)测定测定静脉血浆（含水93%）糖值静脉全血（含水73%）糖值15%全血标本室温放置1小时，血糖值下降3-6%全血标本室温放置4小时，血糖值下降10-30%全血标本0-4放置6小时，血糖值下降0.3-3%立即离心后血浆标本室温放置6小时，血糖值下降0%第十六页，共一百三十三页。餐后血糖定义餐后血糖定义(dngy)及状态及状态l进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后1010分钟分钟左右自基础状态开始升高左右自基础状态开始升高l正常人进餐后正常人进餐后1小时小时血糖达到峰值（血糖达到峰值（140140mg/dlmg/dl）；）；2 23 3小时回复至餐前水平小时回复至餐前水平l食物中的碳水化合物在进餐后的食物中的碳水化合物在进餐后的5 56 6小时内仍然继续被吸小时内仍然继续被吸收收l2 2型糖尿病患者型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织肝糖利用及周围组织(zzh)(zzh)糖利用的异常，造成餐后血糖的糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高持续升高,在餐后在餐后2小时小时达峰达峰第十七页，共一百三十三页。糖尿病诊断糖尿病诊断(zhndun)注意点注意点l在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须诊断标准者必须(bx)在另一日按诊断标准内三在另一日按诊断标准内三个标准之一个标准之一 复测核实。如复测未达糖尿病诊复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确断标准，则需在随防中复查明确l急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应须在应 激过后复查激过后复查第十八页，共一百三十三页。糖尿病前期糖尿病前期(qinq)(qinq)糖调节受损糖调节受损（IGRIGR）第十九页，共一百三十三页。2003年11月ADA修订IFG的诊断(zhndun)标准IFH 单纯性空腹单纯性空腹(kngf)高血糖高血糖CHI-IFG 单纯性空腹单纯性空腹(kngf)血糖受损血糖受损IFG+IGTIPH单纯性单纯性负荷后负荷后高血糖高血糖I-IGT单纯性单纯性糖耐量糖耐量低减低减FPG(mmol/l)2hr PPG(mmol/l)7.06.17.8 11.1复复合合性性高高血血糖糖5.6第二十页，共一百三十三页。l糖调节受损（糖调节受损（IGRIGR）有两种状态：空腹血糖受）有两种状态：空腹血糖受损（损（Impaired Fasting Glucose,IFG)Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐及糖耐量受损量受损(Impaired Glucose Tolerance,IGT(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原称糖耐量减退原称糖耐量减退(jintu)(jintu)或糖耐量低减或糖耐量低减)。IFGIFG及及IGTIGT可单独或合并存在可单独或合并存在第二十一页，共一百三十三页。IGRIGR（IFGIFG及及/或或IGTIGT）及糖尿病诊断标准）及糖尿病诊断标准(biozhn)(biozhn)（静脉血浆糖值）（静脉血浆糖值）空腹血浆糖(mmol/l)2小时血浆糖(mmol/l)正常6.17.8IGRIFG 6.1-7.07.8IGT6.17.8-11.1IFG+IGT6.1-7.07.8-双体双体-六聚体六聚体Whittingham JL et al.Biochemistry 1998;37:115162条条B链链2029位氨基酸间相互作用形成位氨基酸间相互作用形成(xngchng)双体双体中性中性(zhngxng)溶液中及锌离子溶液中及锌离子第六十二页，共一百三十三页。s 人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰岛素的保留自身分泌胰岛素的保留(boli)氨基酸氨基酸:受体结合位点氨基酸受体结合位点氨基酸第六十三页，共一百三十三页。胰岛素类似物胰岛素类似物速效速效(sxio)(sxio)胰岛素类似物胰岛素类似物l赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（lisprolispro，优泌乐），优泌乐）:B:B链链2828、2929位脯氨酸、赖氨酸的次位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒序颠倒l门冬胰岛素门冬胰岛素(Aspart(Aspart，诺和锐，诺和锐)。B B链链2828位点的脯氨酸由天门冬氨酸替位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。代。l赖谷胰岛素赖谷胰岛素(Glulisine),:Aventis,(Glulisine),:Aventis,用赖氨酸替代用赖氨酸替代B3B3位天冬酰胺位天冬酰胺,谷谷氨酸替代氨酸替代B29B29位赖氨酸位赖氨酸,长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 lGlargineGlargine（甘精胰岛素）（甘精胰岛素）:胰岛素胰岛素A A链链2121位门冬氨酸换为甘氨酸位门冬氨酸换为甘氨酸,并在并在B B链链C C末端加末端加2 2分子精氨酸分子精氨酸lDetemir:Detemir:去除普通人胰岛素去除普通人胰岛素B30B30位的氨基酸，在位的氨基酸，在B29B29位点赖氨酸上连位点赖氨酸上连接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。第六十四页，共一百三十三页。速效速效(sxio)胰岛素类似物胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效很小的改变导致了快速起效速效胰岛素是使单体速效胰岛素是使单体(dn t)间的反应产生变异由此引起：间的反应产生变异由此引起：解聚反应速度加快解聚反应速度加快:六聚体六聚体-双体双体-单体单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散第六十五页，共一百三十三页。速效胰岛素类似物二聚体结合速效胰岛素类似物二聚体结合(jih)不紧密不紧密单体间单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离链相互接触部位的变异导致快速解离氨基酸B28B29T50%人胰岛素ProLys2 hour门冬胰岛素 诺和锐AspLys1 hour赖脯胰岛素 LysPro1 hour120 29129 20第六十六页，共一百三十三页。Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.皮下组织皮下组织皮下组织皮下组织(pxizzh)(pxizzh)峰时峰时=40-50 min峰时峰时=80-120 min常规常规(chnggu)人人胰岛素胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素(诺和锐诺和锐)毛细血管毛细血管(mo x xu un)膜膜门冬胰岛素的解聚和吸收 第六十七页，共一百三十三页。欧洲欧洲(u zhu)北美北美血糖血糖(xutng)升幅升幅(mmol/l)p 0.00100.20.40.60.81.01.21.41.61.8门冬胰岛素门冬胰岛素人胰岛素人胰岛素理想(lxing)的餐后血糖控制Home et al.Diabetic Med 2000;17:762-70,Raskin et al.Diabetes Care 2000;23:583-8 p 0.001n=1070 n=884第六十八页，共一百三十三页。组成(z chn)预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐 303030%诺和锐诺和锐 3030精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素人胰岛素30R30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰岛素(NPH)NPH)双相混悬双相混悬:第六十九页，共一百三十三页。门冬胰岛素吸收门冬胰岛素吸收(xshu)(xshu)迅速，控制迅速，控制餐后高血糖餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平提供基础胰岛素水平 诺和锐诺和锐 30-30-更好的模拟更好的模拟(mn)(mn)生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌(fnm)(fnm)模式模式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐诺和锐 3030第七十页，共一百三十三页。如何通过改变如何通过改变(gibin)结构，结构，使得胰岛素的作用时间延长？使得胰岛素的作用时间延长？l 结合更大的蛋白，如白蛋白结合更大的蛋白，如白蛋白l 自我自我(zw)聚合成大的聚合体聚合成大的聚合体:l二者的结合二者的结合第七十一页，共一百三十三页。长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物l诺和平诺和平(hpng)（Detemir）l甘精胰岛素（甘精胰岛素（Glargine）第七十二页，共一百三十三页。detemir 胰岛素胰岛素 第一个白蛋白结合第一个白蛋白结合(jih)的胰岛素类似物的胰岛素类似物十四烷酸（豆蔻酸）十四烷酸（豆蔻酸）第七十三页，共一百三十三页。detemir吸收时间延长的机制吸收时间延长的机制:自我集合自我集合(jh)及白蛋白结合及白蛋白结合血液循环血液循环(xu y xn hun)六聚体二联体六聚体二联体六聚体六聚体双体双体单体单体(dn t)白蛋白结合白蛋白结合皮下组织皮下组织第七十四页，共一百三十三页。长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物glarginelNH2端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高(t go)到6.7l 在A链A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定l 少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收l在微酸环境内(pH4.0)可溶，但在中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收第七十五页，共一百三十三页。胰岛素作用胰岛素作用(zuyng)胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体酪氨酸激酶胰岛素受体酪氨酸激酶(jmi)下游下游(xiyu)靶目标靶目标代谢效应代谢效应有丝分裂效应有丝分裂效应IGF-I receptor IGF受体受体超过生理的胰岛素浓度超过生理的胰岛素浓度第七十六页，共一百三十三页。IGF-1 IGF-1 受体亲和力和促有丝分裂受体亲和力和促有丝分裂(yu s fn li)(yu s fn li)效应效应Kurtzhals P et al.Diabetes 2000;49:999人胰岛素人胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素诺和平诺和平(hpng)IGF-1受体受体结合力结合力促有丝分裂促有丝分裂(yu s fn li)效应效应(Saos/B10 cells)10010081 9156 16641 5116 158 2266 10783 13 11比率比率:IGF-1R/IR亲和力亲和力10.91.97.50.9第七十七页，共一百三十三页。胰岛素类似物的优势胰岛素类似物的优势(yush)l速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制(kngzh)并提供并提供更方便灵活的给药时间更方便灵活的给药时间l预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌供基础胰岛素分泌l可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平第七十八页，共一百三十三页。内容提要内容提要(ni rn t yo)l糖尿病诊断与分型糖尿病诊断与分型l高血糖的毒性作用高血糖的毒性作用l胰岛素类似物胰岛素类似物-历史历史(lsh)的再次飞跃的再次飞跃l新药新策略层出不穷新药新策略层出不穷第七十九页，共一百三十三页。新药新药(xn yo)新策略层出不穷新策略层出不穷1.非噻唑非噻唑(sizu)烷二酮类胰岛素增敏剂烷二酮类胰岛素增敏剂2.肠促胰岛素及肠促胰岛素及DPP-抑制剂抑制剂3.非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂4.胰岛素类似物及胰岛素用药新途径胰岛素类似物及胰岛素用药新途径5.AMPK激动剂激动剂6.钠葡萄糖同向转运体抑制剂钠葡萄糖同向转运体抑制剂7.胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体拮抗剂8.生长抑素受体亚型生长抑素受体亚型2（sst-2）促效剂）促效剂9.糖异生抑制剂糖异生抑制剂10.普兰林肽普兰林肽(胰淀素类似物胰淀素类似物)第八十页，共一百三十三页。肠促胰素及肠促胰素及GLP-1的发现的发现(fxin)历史历史第八十一页，共一百三十三页。l1960年代年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子研究结果表明一定存在某些肠道因子(ynz)可以促进可以促进B细胞对口细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 l1969年年Unger 及及 Eisentraut 将这种将这种“肠道分泌的胰岛素肠道分泌的胰岛素”定义为肠定义为肠促胰素的效应促胰素的效应而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素l1970-1980年代年代相继发现了胰高糖素样肽相继发现了胰高糖素样肽1(GLP-1)及葡萄糖依赖的促胰岛素及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽分泌多肽(GIP)Creutzfeldt W,et al.Diabetologia.1985;28:565-573;Perley MJ,et al.J Clin Invest.1967;46:1954-1962;Creutzfeldt W.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2001;109(Suppl 2):S288-S303.Unger RH,Eisentraut AM.Arch Intern Med.1969;123:261266.历史历史(lsh):肠促胰素的种类及其效应肠促胰素的种类及其效应第八十二页，共一百三十三页。1978年 的 诺 贝 尔 奖 得 主 罗 塞 琳 亚 罗（Rosalyn Yalow）主持的所罗门波尔森实验室也在不同动物体内寻找(xnzho)新的激素。在她手下工作的研究人员，由此展开了一场大规模筛选动物多肽的竞赛 约翰恩（John Eng）先从墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一种新的激素，并将其命名为Exendin-3，随后他又把注意力转到墨西哥念珠毒蜥的近亲希拉毒蜥上。.历史历史(lsh)：肠促胰素及肠促胰素效应：肠促胰素及肠促胰素效应第八十三页，共一百三十三页。要排出动物界中暴饮暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它们一次可以吃下约为自身体重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量储存在肥大(fid)的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要进食3到4次。因此它一定有不同于其它的动物的糖调节机制。历史(lsh)：肠促胰素及肠促胰素效应第八十四页，共一百三十三页。Eng J,et al.J Biol Chem 1992,267:7402-7405 1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为exendin-4。进一步的研究发现，它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，而且可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是(dnsh)有别于GLP-1的部分结构，却让它没那么容易被DPP-IV切断，可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。历史历史(lsh)：肠促胰素及肠促胰素效应：肠促胰素及肠促胰素效应第八十五页，共一百三十三页。肠促胰素效应肠促胰素效应(xioyng)第八十六页，共一百三十三页。1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱(jinru)，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点Nauck M,et al.Diabetologia 1986;29:46 52.历史历史(lsh)：肠促胰素及肠促胰素效应：肠促胰素及肠促胰素效应第八十七页，共一百三十三页。肠促胰素效应肠促胰素效应:口服葡萄糖和静脉注射口服葡萄糖和静脉注射(jn mi zh sh)(jn mi zh sh)葡萄糖效应的比葡萄糖效应的比较较静脉血糖(xutng)浓度(mg/dL)时间(shjin)(分钟)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(分钟)0202肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉用葡萄糖静脉用葡萄糖*平均值 SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.Copyright 1986,The Endocrine Society.第八十八页，共一百三十三页。肠促胰素的生理肠促胰素的生理(shngl)作用作用l肠促胰素是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应肠促胰素是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应(fnyng)l进食后由小肠内分泌细胞分泌进食后由小肠内分泌细胞分泌肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的量的 6060左左右右l肠促胰素有糖调节作用，包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用肠促胰素有糖调节作用，包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.第八十九页，共一百三十三页。GLP-1 及及 GIP 的作用的作用(zuyng)第九十页，共一百三十三页。GLP-1:两种肠促胰素之一两种肠促胰素之一lGLP-1及及GIP为体内两种主要的肠促胰素：为体内两种主要的肠促胰素：l胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1(GLP-1)主要由位于回肠主要由位于回肠(huchng)和结肠的和结肠的L细胞合成和分泌细胞合成和分泌作用于体内多个部位作用于体内多个部位:胰腺胰腺 细胞和细胞和 细胞、胃肠道、中细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的其作用是通过特异受体介导的空腹状态时空腹状态时GLP-1水平低，进餐后迅速升高水平低，进餐后迅速升高Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940;Thorens B.Diabetes Metab.1995;21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;Nyberg J,et al.J Neurosci.2005;25:1816-1825.第九十一页，共一百三十三页。多种因素多种因素(yn s)调节调节GLP-1及及 GIP 水平水平l空腹时，体内空腹时，体内(t ni)GLP-1及及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升水平均较低，但进餐后迅速上升l进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用l具有生物活性的具有生物活性的GLP-1及及GIP的半衰期均较短：的半衰期均较短：血浆半衰期约为血浆半衰期约为2至至7分钟分钟主要被二肽酰肽酶主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解）降解Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.第九十二页，共一百三十三页。2型糖尿病患者肠促胰素型糖尿病患者肠促胰素效应效应(xioyng)(xioyng)减弱减弱020406080胰岛素(mU/L)030 60 90120150180时间(shjin)(min)*0204060800306090120150180时间(shjin)(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*p.05 compared with respective value after oral load.Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.第九十三页，共一百三十三页。*2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平水平(shupng)下降下降20151050060120180240时间(shjin)(min)进餐(jn cn)GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病Mean SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.第九十四页，共一百三十三页。两种主要两种主要(zhyo)的肠促胰素的比较的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L 细胞(回肠和结肠)K 细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素是否 食物摄入是 否延缓胃排空是 否促进 细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.第九十五页，共一百三十三页。GIP的作用的作用(zuyng)l抑制抑制(yzh)胃酸分泌胃酸分泌l葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用l调节脂肪代谢调节脂肪代谢l促进促进细胞增生和存活细胞增生和存活 l与与GLP-1作用不同的是作用不同的是,GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空 研究显示研究显示:糖尿病动物模型及患者糖尿病动物模型及患者GIP分泌虽轻度受损，而分泌虽轻度受损，而GIP的的作用作用消失或严重受损。大大限制了消失或严重受损。大大限制了GIP治疗糖尿病的临床应用前景治疗糖尿病的临床应用前景。第九十六页，共一百三十三页。GLP-1 的作用的作用(zuyng)及其效应及其效应第九十七页，共一百三十三页。98GLP-1 在人体在人体(rnt)中的作用中的作用促进促进(cjn)饱感饱感降低食欲降低食欲细胞细胞:增强葡萄糖依赖增强葡萄糖依赖(yli)的的胰岛素分泌胰岛素分泌肝脏肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌胃胃:帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应第九十八页，共一百三十三页。GLP-1 通过多种作用通过多种作用(zuyng)机制降低高血机制降低高血糖糖lGLP-1 通过多种机制降低高血糖通过多种机制降低高血糖:葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空延缓胃排空改善改善细胞功能细胞功能增加增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）此外此外(cwi)，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重还可减少食物摄入，降低体重Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.第九十九页，共一百三十三页。GLP-1受体受体胰岛素颗粒(kl)葡萄糖刺激胰岛素分泌葡萄糖刺激胰岛素分泌(fnm)的机制的机制胰腺胰腺(yxin)细胞细胞ATP/ADP葡萄糖转葡萄糖转运蛋白运蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道葡萄葡萄糖糖Ca2+胰岛素释放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.第一百页，共一百三十三页。葡萄糖转运葡萄糖转运(zhun yn)蛋白蛋白K/ATP通道通道(tngdo)电压电压(diny)依依赖性赖性Ca2+通道通道GLP-1受体受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体受体仅引起少量胰岛素释放仅引起少量胰岛素释放胰腺胰腺细胞细胞胰岛素释放葡萄糖Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.第一百零一页，共一百三十三页。GLP-1受体受体胰岛素颗粒(kl)GLP-1的促胰岛素分泌作用的促胰岛素分泌作用(zuyng)是葡萄糖依赖的是葡萄糖依赖的胰腺胰腺(yxin)细胞细胞ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.第一百零二页，共一百三十三页。2型糖尿病患者皮下注射型糖尿病患者皮下注射GLP-1延缓延缓(ynhun)胃排空胃排空时间(shjin)(min)进食进食(jnsh)流质流质皮下注射皮下注射 GLP-1胃容量(mL)*0100200300400500-300601201802403090150210安慰剂安慰剂GLP-1Mean SEM;N=7;*p.0001.Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553.Reprinted with permission from Springer-Verlag 1996.第一百零三页，共一百三十三页。平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时(xiosh)）作图的的平均曲线下面积持续持续(chx)6周灌注周灌注 GLP-1增加饱感减少摄增加饱感减少摄食食时间(shjin)(周)0100200300400500016用GLP-1治疗的患者食欲变化*饱感饱感饱胀感摄食期望饥饿感Mean SE;N=10;Only data of patients treated wit