剂量个体化和充分镇痛.ppt

1剂量个体化和充分镇痛剂量个体化和充分镇痛汪睿汪睿 安徽省胸科医院肿瘤二科安徽省胸科医院肿瘤二科Email：第一页，共五十二页。2疼疼 痛痛定义定义 疼痛是与实际或潜在的组织损伤或类似损伤疼痛是与实际或潜在的组织损伤或类似损伤相关联的感觉和情绪体验。相关联的感觉和情绪体验。最常见的肿瘤相关症状之一最常见的肿瘤相关症状之一第二页，共五十二页。3癌痛癌痛癌痛或癌症相关性疼痛与非恶性肿瘤相关癌痛或癌症相关性疼痛与非恶性肿瘤相关性疼痛完全不同。性疼痛完全不同。约约1/4新诊断恶性肿瘤新诊断恶性肿瘤的患者、的患者、1/3正在接受治疗正在接受治疗的的患者以及患者以及3/4晚期肿瘤患者晚期肿瘤患者合并疼痛。合并疼痛。第三页，共五十二页。4癌痛病理生理学分类癌痛病理生理学分类伤害感受性伤害感受性u躯体和内脏结构遭受伤害躯体和内脏结构遭受伤害并最终激活疼痛感受器引起；并最终激活疼痛感受器引起；u疼痛感受器分布于皮肤、内脏、肌肉和结缔组织；疼痛感受器分布于皮肤、内脏、肌肉和结缔组织；u躯体躯体伤害感受性疼痛：能伤害感受性疼痛：能精确定位精确定位，主诉为刀割样、搏动性主诉为刀割样、搏动性和压迫样疼痛和压迫样疼痛u内脏内脏伤害感受性疼痛：常伤害感受性疼痛：常更加弥散更加弥散，表现为钝痛和痉挛痛。，表现为钝痛和痉挛痛。神经病理性神经病理性u外周或中枢神经系统遭受伤害外周或中枢神经系统遭受伤害引起；引起；u可形容为烧灼样痛、锐痛或电击样痛。可形容为烧灼样痛、锐痛或电击样痛。第四页，共五十二页。5癌痛控制现状剂量个体化和充分镇痛阿片类药物使用的安全性Summary第五页，共五十二页。6癌痛控制现状剂量个体化和充分镇痛阿片类药物使用的安全性Summary第六页，共五十二页。7疼痛是肿瘤患者最常见的问题疼痛是肿瘤患者最常见的问题不同疾病阶段癌痛的发生率晚期肿瘤患者：62%-86%抗肿瘤治疗患者：24%-60%癌症生存者：26%-35%不同肿瘤类型癌痛发生率第七页，共五十二页。8常见肿瘤患者癌痛治疗研究常见肿瘤患者癌痛治疗研究入组3023名患者，包括乳腺癌、肠癌、肺癌、前列腺癌等观察指标：疼痛评分、功能改善、相关症状缓解程度第八页，共五十二页。9癌症患者疼痛控制现状癌症患者疼痛控制现状在3023例肿瘤患者中，67%（2026例）的患者有疼痛或使用过镇痛药物在有疼痛或使用过镇痛药物肿瘤患者（2026例）中，1/3的患者镇痛不充分在中重度癌痛患者中，41%的患者未使用过阿片类药物20%的重度癌痛患者未使用过任何镇痛药物Fisch MJ,et al.J Clin Oncol.2012,30(16):1980-8.第九页，共五十二页。102011全球全球152个国家吗啡消耗量个国家吗啡消耗量(mg/capita)排名排名国家国家人均吗啡消耗量人均吗啡消耗量1 1澳大利亚澳大利亚222.7856mg222.7856mg2 2加拿大加拿大87.4741mg87.4741mg3 3丹麦丹麦73.7832mg73.7832mg7979中国中国0.7421mg0.7421mg2011年吗啡全球人均消耗量为6.11mg，在152个国家中，有126个国家处平均水平以下Sources:International Narcotics Control Board;World Health Organization population dataBy:Pain&Policy Studies Group,University of Wisconsin/WHO Collaborating Center,2013第十页，共五十二页。11疼痛治疗不足的后果疼痛治疗不足的后果生理方面行动力下降肌力下降免疫力降低注意力下降影响吃饭、睡眠降低治疗依从性改变疾病病程心理方面患者抑郁或焦虑机率明显增高社会方面交流能力下降增加经济负担和住院费用工作能力下降1.Brennan F,et al.Anesth Analg.2007,105(1):205-21.2.Lohman D,et al.BMC Med.2010,8:8.第十一页，共五十二页。1212癌痛的影响癌痛的影响研究显示：51%的患者认为，疼痛会导致患者注意力不集中或无法思考69%的癌痛患者日常生活存在障碍43%的癌痛患者给他人带来负担30%的癌痛患者如此疼痛以至于不能够自我照顾和照顾他人52%的癌痛患者表述疼痛影响了他们的工作表现67%的癌痛患者认为疼痛使得他们痛苦不堪36%的癌痛患者认为疼痛是他们肿瘤患病的不可忍受的一个方面32%的癌痛患者觉得疼痛如此严重以至他们想死亡第十二页，共五十二页。13癌痛控制现状剂量个体化和充分镇痛阿片类药物使用的安全性Summary第十三页，共五十二页。14止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因上海市76家医院对1115名医生及923位癌痛患者的调查显示：剂量不足剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因是癌痛控制不佳的重要原因1 186.286.271.271.265.765.712.312.35.65.69.79.70 02020404060608080100100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按时服药未按时服药剂量不足剂量不足药品管理过严药品管理过严副作用副作用费用太高费用太高其它其它许德凤，王杰军，郑莹，等.上海市癌症止痛现状调查.中国肿瘤,2001;10(7):389-392.第十四页，共五十二页。15许德凤,中国肿瘤,2001;10(7):393-39519991999年针对上海市年针对上海市76 76 所医院所医院14151415名医生进行的癌症疼痛治疗认识调查显示，名医生进行的癌症疼痛治疗认识调查显示，医生应用大剂量吗啡的顾虑：医生应用大剂量吗啡的顾虑：不良反应和不良反应和成瘾性成瘾性 是处方大剂量吗啡的主要顾虑是处方大剂量吗啡的主要顾虑第十五页，共五十二页。16 WHO三阶梯三阶梯 VS.NCCN 指南指南WHO基本原则基本原则 按阶梯给药按阶梯给药 尽量口服尽量口服 按时给药按时给药 个体化个体化 注意具体细节注意具体细节NCCN指南指南 按阶梯给药按阶梯给药 二阶梯弱化二阶梯弱化 尽量口服尽量口服 按时给药按时给药 短效阿片滴定灵活短效阿片滴定灵活 个体化个体化 注意具体细节注意具体细节第十六页，共五十二页。17为什么要进行剂量个体化为什么要进行剂量个体化WHO癌症三阶梯止痛治疗原则之一药物反应的个体差异剂量个体化的决定因素以吗啡为代表的药理学知识回顾药物因素机体因素第十七页，共五十二页。18药物反应的个体差异药物反应的个体差异 药物因素药物因素第十八页，共五十二页。19药物反应的个体差异药物反应的个体差异 药物相互作用药物相互作用两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰，可改变药物的体内代谢过程及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。与下列药物合用，应减少吗啡剂量增强吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间：镇静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、胆碱酯酶抑制药 溴化新斯的明、乙醇增强吗啡镇痛作用、延长作用时间：吩噻嗪类药，如：氯丙嗪、小剂量苯丙胺（同时减少困倦、减轻对呼吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）药理学 周宏灏主编 科学出版社第十九页，共五十二页。20药物反应的个体差异药物反应的个体差异 机体因素机体因素第二十页，共五十二页。21年龄因素年龄因素随着年龄增长机体血浆蛋白量降低，脂肪在机体中所占比例增大，体水减少，药物血浆蛋白结合率偏低，吗啡（水溶性药物）分布容积减小，血浆浓度升高。肝肾功能随年龄增长而自然衰退，肝脏首过代谢降低，血浆清除率下降。药物血浆半衰期都有程度不同的延长 减少吗啡初始剂量Ref:Ref:药理学第六版人民卫生出版社药理学第六版人民卫生出版社第二十一页，共五十二页。22性别因素性别因素一般情况下，同等程度疼痛，女性所需吗啡剂量小。女性体重一般轻于男性女性脂肪/水比值较高，吗啡（水溶性药物）分布容 积小，血浆浓度高。女性的疼痛阈值较男性高。n 对对242 例例临临终终患患者者使使用用阿阿片片类类药药物物止止痛痛的的基基本本情情况况的的研研究究表表明明：日日平平均均吗吗啡啡口口服服剂量剂量:男性明显高于女性男性明显高于女性166.67mg107.66mg日日吗吗啡啡平平均均需需要要量量男性男性女性女性p0.018Ref:药理学 周宏灏主编 科学出版社李小梅 等,恶性肿瘤患者临终前的阿片类药物止痛回顾,中国肿瘤临床 2005,32(23):1358-63.第二十二页，共五十二页。23疾病状态疾病状态 疼痛程度影响吗啡剂量疼痛程度影响吗啡剂量药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系吗啡没有封顶效应，随着药物剂量或浓度的增加，效应也随之增加控制不同程度的疼痛，应给予不同剂量的吗啡药理学第六版 人民卫生出版社第二十三页，共五十二页。24 疾病状态疾病状态 患者生理功能状态患者生理功能状态 口服吗啡经肠道吸收进入机体后主要在肝内代谢为吗啡-6-葡糖醛酸，并主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸收障碍而影响药物吸收。肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。研究显示血清肌酐值与血浆吗啡及M6G的浓度呈正相关 1，既应根据肾功能损害程度，减少吗啡用量。国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学研究表明：由于肝细胞群减少和首过消除代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康对照组，血浆吗啡峰浓度提高3-4倍，吗啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的吗啡清除半衰期明显延长2。11 Wollf T,Wollf T,Pain.1996 Dec;68(2-3):209-16 22 H.I.M Kotbl,et al.British Journal of Anaesthesia 2005 94(1):959Ref:第二十四页，共五十二页。25基因是影响药代、药效的主要因素基因是影响药代、药效的主要因素基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要原因遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因型决定相应表型 药理学第六版 人民卫生出版社第二十五页，共五十二页。26 遗传因素：药物代谢酶遗传因素：药物代谢酶口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）系统代谢。UGT2B7是吗啡代谢的关键酶1。UGT2B7基因启动子区域存在大量的单核苷酸多态性（SNP），有研究显示UGT2B7启动区域的SNP与血浆吗啡和吗啡-6-葡糖醛酸（M6G）的浓度相关2，并且可导致患者对吗啡的反应不同3。负责吗啡代谢的酶UGT2B7基因的转录受转录因子HNF-1（肝核因子）的调节。它的遗传学变异可影响UGT2B7的转录速率，从而影响吗啡疗效。1 Coffman BL,et al.Drug Metab Dispos 1997;25:14.2 Duguay Y,et al.Clin Pharmacol Ther 2004;75:2232333 HitoraT,Drug Metab Dispos.2003 May;31(5):677-80 Ref:第二十六页，共五十二页。27遗传因素：药物转运蛋白遗传因素：药物转运蛋白 P糖蛋白糖蛋白细胞膜上的药物转运P糖蛋白调节阿片类通过血脑屏障,向脑内的转运和自中枢神经系统的泵出1，从而影响药物的吸收和排泄2，调节阿片类药物在中枢的水平。敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消失。吗啡吸收增加，CNS中浓度升高，镇痛时间延长。目前已经证实编码P糖蛋白的多药物耐药基因MDR-1存在大量的SNP，导致了不同个体间P糖蛋白的活性不同 2、3。MDR-1基因的个突变体（C3435T和G2677T/A)与糖蛋白的表达与功能相关4，G2677T/A基因型的不同与吗啡的药物疗效和副作用相关5。1 1 Schinkel AH.Cancer Biol 1997;3:161170.2 2 Chiou WL,et al.Pharm Res 2000;17:903905.3 3 Marzolini C,et al.Clin PharmacolTher 2004;75:1333.4 4 Schwab M,et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:285307.5 5 Yamauchi A,et al.Transplantation 2002;74:571572.Ref:第二十七页，共五十二页。28遗传因素：阿片受体变异遗传因素：阿片受体变异受体密度的变化。活体小鼠结合死后脑标本的研究表明，受体密度的个体差异可达30%50%。已有研究显示阿片受体基因的100多个位点具有多态性，目前被广泛研究的是A118G等位基因。核苷酸的替换导致所编码的氨基酸 由 asparagine（天 门 冬 酰 胺）替 换 为aspartic acid（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、M6G的效应1。1 1 Hirota T,et al.Drug Metab Dispos 2003;31:677680.2 P.Klepstad2 P.Klepstad Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2004;48(10):1232Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2004;48(10):1232Ref:第二十八页，共五十二页。29剂量个体化剂量个体化理论基础总结剂量个体化剂量个体化理论基础总结有效控制癌痛有效控制癌痛 剂量要因人而异剂量要因人而异药代动力学差异药代动力学差异药效学差异药效学差异药物因素：药物相互作用药物因素：药物相互作用机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素 耐受性耐受性药物反应的个体差异药物反应的个体差异第二十九页，共五十二页。3030弱化二阶梯止痛治疗弱化二阶梯止痛治疗第三十页，共五十二页。31非甾体消炎药的局限性非甾体消炎药的局限性第三十一页，共五十二页。32早期足量使用阿片类药物更好的控制疼早期足量使用阿片类药物更好的控制疼痛，并抑制中枢敏化痛，并抑制中枢敏化第三十二页，共五十二页。3333IAHPC对止痛药物的推荐对止痛药物的推荐第三十三页，共五十二页。34 WHO三阶梯三阶梯 VS.NCCN 指南指南WHO基本原则基本原则 按阶梯给药按阶梯给药 尽量口服尽量口服 按时给药按时给药 个体化个体化 注意具体细节注意具体细节NCCN指南指南 按阶梯给药按阶梯给药 二阶梯弱化二阶梯弱化 尽量口服尽量口服 按时给药按时给药 短效阿片滴定灵活短效阿片滴定灵活 个体化个体化 注意具体细节注意具体细节是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系第三十四页，共五十二页。35NCCN指南中关于指南中关于“适当的镇痛剂量适当的镇痛剂量”的原的原则则阿片类药物用药的一般原则：阿片类药物用药的一般原则：“适当的镇痛剂量”：整个用药期间既能充分镇痛又无不可耐受的不良反应的剂量 对个体化的患者而言，阿片类药物的“最佳剂量”是尽可能强的镇痛效果和尽可能低的不良反应的平衡剂量 2010年 NCCN指南中文版第三十五页，共五十二页。36癌痛控制现状剂量个体化和充分镇痛阿片类药物使用的安全性Summary第三十六页，共五十二页。3737安全性安全性大剂量吗啡是否带来生存改大剂量吗啡是否带来生存改变变为何需要大剂量吗啡为何需要大剂量吗啡大大剂量吗啡的副反应剂量吗啡的副反应大大剂量吗啡对生存的影响剂量吗啡对生存的影响第三十七页，共五十二页。3838大剂量服用吗啡止痛大剂量服用吗啡止痛剂量个体化的重剂量个体化的重要方面要方面第三十八页，共五十二页。39部分病人需要口服大剂量吗啡来充分镇痛部分病人需要口服大剂量吗啡来充分镇痛47.5%47.5%40.4%40.4%12.0%12.0%8%8%4%4%n 宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：本研究共观察651例患者，以Edmonton系统分类法来分类癌痛 患者，其中453例（69.58%）稳定剂量吗啡一线治疗，55例需要 大剂量吗啡治疗（超过299mg/日），其中19例300-599mg/日、36例599mg/日。Bercovitch M,et al.Cancer.1999,86(5):871-7.第三十九页，共五十二页。40原发肿瘤部位原发肿瘤部位不同不同吗啡吗啡使用使用剂量剂量差异差异需要大剂量吗啡的原发肿瘤部位依次为：乳腺癌（23.63%）胃肠道肿瘤（23.36%）肺癌（20.0%）泌尿生殖系统肿瘤（16.36%）头颈部肿瘤（3.6%）Cancer 1999;86:871-7.1999 American Cancer Society第四十页，共五十二页。41Cancer 1999;86:871-7.1999 American Cancer Society吗啡剂量mgmg4601986834247894898838181262100514691546泌尿生殖系肿瘤患者需要大剂量吗啡，与骨盆底部神经分布丰富有关不同部位肿瘤所需阿片类药物剂量不同不同部位肿瘤所需阿片类药物剂量不同第四十一页，共五十二页。42不同转移部位所需阿片类药物剂量不同不同转移部位所需阿片类药物剂量不同脊椎转移的患者所用吗啡剂量最大（420-3600mg/日）；肺转移患者所用吗啡日剂量最低吗啡剂量mg52584577568251061051828128915361519971*/*P=0.02*P=0.03Cancer 1999;86:871-7.1999 American Cancer Society第四十二页，共五十二页。43疼痛性质对吗啡剂量的影响疼痛性质对吗啡剂量的影响需要大剂量吗啡治疗的患者中52.7%骨痛43.6%内脏痛23.6%神经病理性疼痛21.8%患者同时有两种疼痛第四十三页，共五十二页。44大剂量吗啡的不良反应大剂量吗啡的不良反应Cancer 1999;86:871-7.1999 American Cancer Society第四十四页，共五十二页。45大剂量羟考酮缓释制剂用于晚期癌症患者大剂量羟考酮缓释制剂用于晚期癌症患者2001年-2002年，以色列宁养院中晚期癌症患者使用大剂量羟考酮缓释片临终关怀的疗效和安全性.研究人群：97例，男性44例，女性53例；平均年龄73.312.8岁；根据最大每日剂量分为：低剂量组（0-30mg），中等剂量组（31-150mg），大剂量组（150mg）总体平均剂量78.6mg/d。第四十五页，共五十二页。46研究结果研究结果1：979589848790939699VAS150mgBercovitch M,Adunsky A.J Pain Palliat Care Pharmacother.2006;20(4):33-9.大剂量大剂量组患者生活质量较低剂量组明显改善组患者生活质量较低剂量组明显改善大剂量使用盐酸羟考酮患者生活质量良好大剂量使用盐酸羟考酮患者生活质量良好报告情绪满意和有持续夜间睡眠的患者比例，各剂量组没有统计学差异报告情绪满意和有持续夜间睡眠的患者比例，各剂量组没有统计学差异(详见原文标注详见原文标注)第四十七页，共五十二页。48*得分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗维持卡氏评分*40分持续时间的OR值比较Bercovitch M,Adunsky A.J Pain Palliat Care Pharmacother.2006;20(4):33-9.至少50%时间维持卡氏评分40分的患者比例（%）研究结果研究结果研究结果研究结果3 3：大剂量使用盐酸羟考酮患者生活质量良好1.卡氏评分40分持续时间的OR值，OR值与剂量呈统计学相关性(详见原文标注)；2.至少50%时间维持卡氏评分40分的患者比例，各剂量组没有统计学差异(详见原文标注)第四十八页，共五十二页。49研究结果研究结果4：31-150mg0-30mg150mg累积存活时间(天)05010015000.40.81.2Bercovitch M,Adunsky A.J Pain Palliat Care Pharmacother.2006;20(4):33-9.各组间,p均0.150%羟考酮使用剂量与生存期无相关性羟考酮使用剂量与生存期无相关性中位生存期，各剂量组没有统计学差异中位生存期，各剂量组没有统计学差异(详见原文标注详见原文标注)第四十九页，共五十二页。50对于癌症患者我们需要做的更多对于癌症患者我们需要做的更多50第五十页，共五十二页。51谢谢第五十一页，共五十二页。内容总结剂量个体化和充分镇痛。内脏伤害感受性疼痛：常更加弥散，表现为钝痛和痉挛痛。许德凤,中国肿瘤,2001。增强吗啡镇痛作用、延长作用时间：。药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系。口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）系统代谢。安全性大剂量吗啡是否带来生存改变。大剂量吗啡治疗（超过299mg/日），其中19例300-599mg/日、。谢谢第五十二页，共五十二页。