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浅论基因组多态性与急性高原反应易感性的关联研究进展【摘要】 急性高原反应是由于高原低氧环境诱发的一种高原特发病，该病有明显的易感倾向。研究表明基因多态性与大量复杂疾病的易感性密切相关。本文就近年来基因多态性与急性高原反应易感性的关联研究进展进行综述。【关键词】 急性高原反应;易感性;多态性从平原快速进入高原极易受到急性高原病的威胁，包括急性高原反应(acute moutain sickness，AMS)，高原肺水肿和高原脑水肿，其中以AMS的发病率高，使很多人对高原有恐惧心理。近年报道未习服人员乘飞机到达3600 m左右地区的AMS的发病率为20%50%不等，该病发病通常与到高原的速度、到高原方式，所到高度、高原的季节、个体差别密切相关1，提示遗传因素在AMS的发病环节中发挥着重要的作用。高原缺氧是发病的主要原因，发病机理主要是：(1)低氧血症，高海拔地区空气稀薄，大气中氧分压降低，肺泡内氧分压也降低，直接影响到肺泡气体交换、血液载氧和氧合血红蛋白在组织内的释放速度，造成供氧不足，产生缺氧。(2)水钠潴留及体液重新分布，缺氧时机体对钠、水调节能力的改变，对于机体习服高原可能起着重要作用。Bartseh等报道在4559 m的重度高原病患者血浆中，醛固酮和抗利尿激素明显升高，同时伴有尿量和尿钠减少;而健康人则醛固酮和抗利尿激素明显降低，尿量增加，因而AMS的发生与进入高原后机体对水负荷调节能力障碍有关。AMS的常见症状和体征有：头昏、头痛、心慌、气促、食欲减退、眩晕、鼻衄、手足发麻、手足抽搐、关节痛，多在进入高原45小时后开始发病，4872小时为发病高峰，到高原2周后较少患本病，返回平原后多不治自愈。关于急性高原病的诊断，世界各地均采用症状评分法，其症状内容均大同小异，可参考标准有职业性高原病诊断标准GBZ92-2002，急性高原反应的诊断和处理原则GJB 1098-91和加拿大路易斯湖标准L15S等。当LLSS评分3分，则该人患有AMS，如果LLSS评分3分，该人不患有AMS;AMS症状评分5分，则该人患有AMS，AMS症状评分5分，该人不患有AMS。基因组多态性是近年来遗传学研究的热点，包括串联重复系列，缺失和插入多态性、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)，这些多态性与大量复杂疾病的易感性密切相关，未来可以广泛应用于疾病的预测研究。本文就近年来参与AMS发生的相关基因多态性与AMS易感相关性进行了综述。1 肾脏-血管紧张素-转换酶系统相关基因多态性与AMS易感性的关系肾素是一种水解蛋白酶，由肾脏入球小动脉的近球细胞合成，贮存并释放到血液中，它直接作用于肝脏所分泌的血管紧张素原，使血管紧张素原转变成血管紧张素。血管紧张素在血管紧张素转换酶(angiotensin-convertion enzyme, ACE)的作用下，形成血管紧张素。血管紧张素具有强烈的收缩血管作用，而且可通过刺激肾上腺皮质球状带，促使醛固酮分泌，潴留水钠，引起AMS。有学者对4380 m地区的44例AMS患者和59例健康对照的尼泊尔人ACE 缺失和插入多态性研究，以及ACE 基因的 rs4291(A/T)、 rs4343(A/G), 血管紧张素原受体基因的rs17231380 (A/C) 的SNP研究发现，上述基因多态性与AMS的易感性无关。血管舒张素与高原习服适应密切相关，可以有效的对抗血管紧张素的作用，在4380 m地区的100例AMS患者和相匹配的117 名健康对照的尼泊尔人中，血管舒张素基因受体基因2 (bradykinin receptor B2，BDKRB2)的rs5810761的 9bp缺失多态性和rs1799722(C/T)的SNP与AMS之间无关联性。2 Beta-2肾上腺素能受体基因多态性与AMS易感性的关系Beta-2肾上腺素能受体(beta-2 adrenergic receptor，ADRB2)是在心肌细胞分布的肾上腺素能受体亚型，主要存在于心室和心房，并在蒲肯野氏纤维和窦房结有较高的比例分布，其中在窦房结的密度比右心房高倍多，这决定了ADRB2缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor，HIF) 和von Hippel-Lindau tumor suppressor protein (VHL) 是常见的低氧信号感知基因，可能与AMS的发病相关。Droma等对从3440 m移居到5000 m地区的104例夏尔本人(AMS病例组45例，对照组59例)的 HIF1A 基因的rs11549465位点，VHL基因 rs28940298、rs779805、 rs779808、 rs1678607、 A 1149 G的SNP分析发现，这些SNP与AMS的易感性不相关11。4 谷胱甘肽转硫酶M 1和T1基因多态性与AMS易感性的关系在缺氧暴露的小鼠肝脏和红细胞中谷胱甘肽转硫酶活力明显下降，发生AMS患者血浆中谷胱甘肽转硫酶活力明显下降。蒋长征等对谷胱甘肽转硫酶 (glutathione s-transferase，GST)的Ml和Tl (GSTM1/GSTT1)缺失多态性与AMS易感性的关系进行探讨。在43例AMS病例组和相匹配的80例对照组中， AMS病例组GSTT1非缺失型基因频率显着高于正常对照， GSTM1缺失型频率在AMS病例组中频率也显着高于对照组中的频率，提示GSTM1、GSTT1缺失多态性与AMS有关12。5 热应激蛋白70基因多态性与急性高原反应的关系从原核生物的细菌到真核生物的人类，当接触高温或其他应激因素时，可以合成一组被称为热应激蛋白(heat stress proteins，HSPs)的蛋白质。HSPs最重要的功能是帮助细胞适应一系列的应激反应，其多态性与疾病或机体遭受应激的易感性或耐受性有关13。李芳泽等采用PCR-RFLP(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism)的方法，通过在56例AMS患者和173例对照中探讨HSP70-1和HSP70-2基因多态性与AMS的关系，发现HSP70-1的多态性与AMS的易感性无关，HSP70-2 B/B基因型频率显着高于对照组，认为HSP70-2 B/B基因型与AMS易感相关14。总之，近年来针对AMS发病环节，研究了一些基因的多态性与AMS易感性的关系，结果不全一致，有的相关(如GSTM1、GSTT1缺失多态性，HSP70-2 B/B基因型与AMS有关)，有的不相关(ADRB2，肾脏-血管紧张素-转换酶系统相关基因，低氧感知相关基因)，因而需要针对其他参与AMS发病基因展开大样本、多中心的研究，寻找出AMS的遗传标记，争取早日实现AMS的预测，更好的服务于高原经济。【参考文献】 1 Rupert JL, Kidd KK, Norman LE, et al. Genetic polymorphisms in the Renin-Angiotensin system in high-altitude and low-altitude Native American populationsJ. Ann Hum Genet, 2003, 67(Pt 1): 17-25. 高钰琪，高原军事医学M.重庆：重庆出版社，2005：1-4.黄庆愿，高钰琪，刘福玉，等. 急性高原反应相关因素的多元线性回归分析J. 第三军医大学学报, 2006, 28(12): 1269-1272.Bartsch P, Pfluger N, Audetat M, et al. Effects of slow ascent to 4559 M on fluid homeostasisJ. Aviat Space Environ Med, 1991, 62(2): 105-110.王 毅，范泉水，吴拾音，等. 急性高原病诊断和救治的数据库模块设计J. 高原医学杂志, 2008, 18(2): 1-4.Kruglyak L, Nickerson DA. Variation is the spice of lifeJ. Nat Genet, 2001, 27(3): 234-236.Koehle MS, Wang P, Guenette JA, et al. No association between variants in the ACE and angiotensin II receptor 1 genes and acute mountain sickness in Nepalese pilgrims to the Janai Purnima Festival at 4380 mJ. High Alt Med Biol, 2006, 7(4): 281-289.Wang P, Koehle MS, Rupert JL. No association between alleles of the bradykinin receptor-B2 gene and acute mountain sicknessJ. Exp Biol Med (Maywood), 2010, 235(6): 737-740.余 佳，范丽玲，唐 仪. 2肾上腺素能受体基因多态性与心血管疾病J. 卫生职业教育, 2007, 25(5): 143-145.10Wang P, Koehle MS, Rupert JL. Common haplotypes in the beta-2 adrenergic receptor gene are not associated with acute mountain sickness susceptibility in NepaleseJ. High Alt Med Biol, 2007, 8(3): 206-212.11Droma Y, Ota M, Hanaoka M, et al. Two hypoxia sensor genes and their association with symptoms of acute mountain sickness in SherpasJ. Aviat Space Environ Med, 2008, 79(11): 1056-1060.12蒋长征，李芳泽，何美安，等. 谷胱甘肽转硫酶M 1和T1基因型与高原反应的危险性J.中华劳动卫生职业病杂志, 2005, 23(6): 188-190.13Favatier F, Bornman L, Hightower LE,et al. Variation in hsp gene expression and Hsp polymorphism: do they contribute to differential disease susceptibility and stress tolerance?J. Cell Stress Chaperones, 1997, 2(3): 141-155.14李芳泽，周 舫，蒋长征，等. 热应激蛋白70基因多态性与急性高原反应的关系J. 中华劳动卫生职业病杂志, 2004, 22(6): 413-415.