桔梗的化学成分及药理和临床研究进展.docx

桔梗的化学成分及药理和临床研究进展【关键词】 桔梗；化学成分；药理作用；临床应用关键词：桔梗； 化学成分； 药理作用； 临床应用桔梗Platycodon grandif1orum(Jacq.)是我国销量最大的40种传统中药材之一。神农本草经记载，桔梗性平，味苦，辛，具有化痰止咳、利咽开音、宣畅肺气、排脓消痈的功效。桔梗中主要含有三萜皂苷、黄酮类化合物、酚类化合物、聚炔类化合物、脂肪酸类、无机元素、挥发油等成分。近年来，作为药食同源的传统中药，桔梗有免疫调节、抗炎、祛痰、保肝、降血脂、抗氧化等方面的药理作用。临床上多用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛，声哑，肺痈吐脓，疮疡脓成不溃等症1。桔梗除药用外，因其含有丰富的营养而被用于各种保健食品和化妆品中。本文对桔梗的化学成分及药理和临床研究进展作一综述，以期为桔梗的进一步开发和利用提供参考。1 化学成分挥发油丁长江等2从桔梗根的挥发油中检测分离出75种化合物，鉴定了其中21种，占挥发油总合量的%，其中有%为不饱和化合物，占被鉴定挥发油含量的%。其化学成分的组成特点是：有机酸和酯类化合物：总含量%，其中不饱和化合物为%，含量较高的物质是5已烯酸(%)、甲酸异丙酯(%)。烃类化合物：总含量%，其中不饱和烃为%，含量较高的物质是1十一碳烯(%)、正十七烷(%)、3,4-庚二烯(% )、3,6,6三甲基-二环庚二烯(%)。醇、酚、醚、醛和酮类：总含量为%，其中不饱和化合物为%，含量较高的物质是2甲基2丙烯1醇(%)、2羟基-二环庚6酮(%)、2-环戊烯1酮(%)、2丁烯醛(%)。从结果中看出，其挥发油中有机酸和酯类化合物含量较高，不饱和化合物含量较高。脂肪酸、氨基酸、矿物质类桔梗和其种子中含有脂肪酸软脂酸、亚油酸、硬脂酸、亚麻酸、油酸、棕榈酸等，还含有Cu，Zn，Mn，Co，Ni，Sr，Fe，V等多种无机元素。桔梗根中含有16种以上的氨基酸，包括8种必需氨基酸，占氨基酸总量的%，总氨基酸含量高达%，其中包括一种-氨基丁酸，它是一种神经传导的化学物质，在人脑能量代谢过程中起到了重要作用36。皂苷类桔梗根中所含主要有效成分为皂苷类，已发现的皂苷类成分近40种。何美莲等7依据皂苷元母核化学结构的变化规律将桔梗的皂苷类成分归纳为桔梗酸(platcodic acid)类、桔梗二酸(platcogenic acid)类和远志酸(polygalacic acid)类3种主要类型。桔梗酸(platycodic acid)类已发现由该苷元衍生出的桔梗皂苷有15种：桔梗皂苷D (platycodin D, 2)、桔梗皂苷A (platycodin A, 3)、桔梗皂苷B (platycodin B, 4)、去芹菜糖桔梗皂苷D (deapioplatycodin D, 5)、桔梗皂苷D2 (platycodin D2, 6)、2O乙酰基桔梗皂苷D2 (2Oacetylplatycodin D2, 7)、3O乙酰基桔梗皂苷D2 (3OacetylplatycodinD2, 8)、桔梗皂苷D3 (platycodin D3, 9)、去芹菜糖桔梗皂苷D3 (deapioplatycodin D3, 10)。属于次生苷的有：3OD吡喃葡萄糖基桔梗皂苷元甲酯(3ODglucopyranosyl platycodigenin methylester, 14)、3-O-D-昆布二糖基桔梗皂苷元甲酯(3ODlaminaribiosyl platycodigenin methylester, 15)、3OD龙胆二糖基桔梗皂苷元甲酯(3ODgentiobiosyl platycodigenin methylester,16)。桔梗二酸(platycogenic acid)类现已知有8种：桔梗二酸A (platycogenic acid A, 17)、桔梗二酸B (platycogenic acid B, 18)、桔梗二酸A苷甲酯(methylplatycogenate A, 19)、2O甲基桔梗二酸A苷甲酯(methyl 2Omethylplatycogenate A, 20)、3OD吡喃葡萄糖基桔梗二酸A二甲酯(dimethyl 3ODglucopyranosyl platycogenate A, 21)和2-O-甲基-3-O-D-吡喃葡萄糖基桔梗二酸A二甲酯(dimethyl 2-O-methyl-3-O-D-glucopyranosyl platycogenate A, 22)。另有2种桔梗二酸内酯类：3-O-D-吡喃葡萄糖基桔梗二酸A内酯(platyconic acid A lactone, 23)和3-O-B-D-吡喃葡萄糖基桔梗二酸A内酯甲酯(3ODglucopyranosyl platycogenin A lactone methylester, 24)。远志酸(polygalacic acid)类：远志皂苷D (polygalacin D, 26)、2-O-乙酰基远志皂苷D (2Oacetylpolygalacin D, 27)、3-O-乙酰基远志皂苷D (3-O-aeetylpolygalacin D, 28)、远志皂苷D2 (polygalacinD2, 29)、2O乙酰基远志皂苷D2 (2Oacetylpolygalacin D2, 30)、3O乙酰基远志D2 (3-O-acetylpolygalacin D2, 31)、platycoside A-D(3235)、G3(36)、3-O-D-吡喃葡萄糖基远志酸甲酯(methyl3ODglucopyranosyl polygalacate, 37)以及3O昆布二糖基远志酸甲酯(methyl3Olaminaribiosyl polygalacate, 38)、苷元桔梗酸C (platycogenic acid C, 39)。酚类化合物从桔梗的地上部分鉴别出12种酚酸类化合物及其衍生物8。从桔梗根的石油醚提取物中分离得到2种具有抗氧化活性的酚类化合物9。黄酮类化合物较早于20世纪80年代初从桔梗的地上部分分离得到9种黄酮类成分，并在其花中分离得到一种花色素飞燕草素二咖啡酰芦丁醇糖苷(platyconin)10，最近又从地上部分得到4种黄酮，以芹菜素-7-O-葡萄糖苷(apigenin 7Oglueoside)为主，还含有木樨草素(1uteolin)、芹菜素(apigenin)等8。从桔梗种子中分离得到5种黄酮类化合物：黄杉素(2R, 3R)-taxifolin；(2R, 3R)-黄杉素7OL吡喃鼠李糖基-(16)D吡喃葡萄糖苷(flavor-platycoside)；槲皮素7O葡萄糖苷(quercetin 7Oglucoside)；槲皮素7O芸香糖苷(quercetin 7-O-rutinoside)；木樨草素7O葡萄糖苷(1uteolin 7-O-glucoside)11。聚炔类化合物从桔梗的须根中鉴别出2种聚炔类化合物lobetyol和1obetyolin，从其培养物中还鉴别出另一种聚炔类化合物lobetyolinin12。这些聚炔类化合物被作为桔梗植物化学分类的重要依据标准13。其他成分桔梗根中含-菠菜甾醇(-Spinastero1)及其葡萄糖苷，7-豆甾烯醇等多种甾醇和白桦脂醇(betulin)。另外从桔梗根中分离到多糖类成分，如菊糖，以及含有由大量果糖组成的桔梗聚糖14。从桔梗的种子中分离得到一种甲基丁醇的苷：grandoside(3dmethyl1butanol 1ODglucopyranosyl(12)Dglucopyranoside)11。陈飞等15研究发现，桔梗含有较多的淀粉粒，此为首次发现。实验方法：用刀片刮取桔梗原药材断面的粉末，分别用稀甘油和碘试液制片，置镜下观察，并用显微测微尺测量淀粉粒的大小。结果：粉末中含有较多淀粉粒，为单粒，呈卵圆形或圆球形，直径25 m(最长处)，脐点圆点状或星芒状，加碘试液显蓝紫色。2 药理作用抗炎镇痛作用桔梗的7种皂苷成分进行抗炎作用研究表明，2O乙酰基远志皂苷D、桔梗皂苷A、桔梗皂苷D和远志皂苷D能抑制iNOS和COX2。桔梗皂苷对iNOS和COX-2的抑制作用是通过阻止NF- B(核转录因子B)的活性。减少iNOS和COX-2基因表达来实现16。桔梗水提物对脂多糖(LPS)诱导的人肺腺癌细胞(A549)中NFKB p65转位有抑制作用，也能降低NF-B抑制因子IKB的表达。同时，A549中TNF-、iNOs、环氧合酶2(COX2)的基因表达也受到抑制。因此，桔梗对急性肺炎的治疗作用可能是通过调节NF-B活性和炎症相关基因的表达来实现17。桔梗对各种炎症模型均有较强的抗炎作用主要是抑制前列腺素E2(PGE2)通路、NO分泌有关。PD浓度为l0mmol/L和30mmol/L时，能抑制大鼠促癌物12O十四烷酰佛波醇l3乙酯(TPA)诱导的腹腔巨噬细胞中PGE2产生18。在镇痛作用研究中采用甩尾法实验，脑室内注射桔梗皂苷D时的镇疼作用与用药剂量呈正相关，其产生的镇疼效果至少持续1h。进一步研究结果表明，桔梗皂苷D产生的镇疼效果与脊椎上的GABA(A)、GABA(B)(-氨基丁酸)、NMDA和non-NMDA(N-甲基D天门冬氨酸)受体有关，其镇疼作用由于刺激减弱了去甲肾上腺素和五羟色胺通路，与吗啡通路无关19。进一步研究发现，桔梗皂苷D给脑室或膜内注射给药时，在甩尾、扭体和福尔马林等不同类型疼痛模型实验中均显示了较强的镇疼作用，其作用主要在中枢神经系统，不受鸦片受体影响20。祛痰镇咳作用用麻醉犬灌服桔梗水煎剂1 g/kg，呼吸道黏液分泌量显着增加；对麻醉猫也有明显的祛痰作用；小鼠酚红实验法，桔梗25 g/kg灌服后气管洗出液的酚红浓度远远大于对照组及氯化铵组；用豚鼠气管刺激法，桔梗皂苷15mg/kg有镇咳作用，粗制桔梗皂苷腹腔注射对豚鼠镇咳的ED50为 mg/kg21。桔梗皂苷D和D3(单体皂苷)在体内和体外均能增加大鼠和小鼠呼吸道黏蛋白的释放。在体外实验中，桔梗皂苷D和D3浓度为200 mg/L时，大鼠气管上皮细胞(RTSE细胞)黏蛋白的分泌分别增加%,%，而阳性药黏蛋白促分泌素ATP则增加243%；对小鼠气管上皮细胞(HTSE细胞)实验结果与RTSE类似，并呈剂量相关。在体内实验中，20 mg/L桔梗皂苷D3对大鼠黏蛋白释放的增加作用比浓度均为200 mg/L的ATP和氨溴索(Ambroxole)的作用更强22。免疫调节作用对非特异性免疫应答的影响桔梗水提物可显着刺激小鼠腹腔巨噬细胞增生，抑制细胞增殖，剂量依赖性的促进一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子(TNF)的产生，同时对白介素(IL)1和IL-6也有升高作用。逆转录多聚酶链反应(RTPCR)证明，NO和TNF 产生的增加分别与iNOs mRNA及INFmRNA的升高有关23。瞬时表达分析表明，其作用机制可能是通过NF-B的反式激活，上凋iNOs和TNF- 的表达来实现24。桔梗皂苷D(PD)和D3 (PD3)可抑制RAW 细胞株释放NO，升高该细胞株中TNF 的分泌和TNF mRNA的表达25。与之相反，桔梗多糖能诱导鼠巨噬细胞株中NO的产生和iNOs mRNA表达，通过TLR4/NFkB信号通路产生作用26，其具体的分子机制与其活化有丝分裂原活化蛋白激酶(CMAPKs)和激活蛋白1(AP1)有关。桔梗多糖也可诱导TNF的释放27。对特异性免疫应答的影响桔梗多糖有免疫增强作用，能显着提高多克隆抗体IgM的产生和B细胞的增殖，用胸腺依赖性抗原绵羊红细胞(sRBCs)免疫后，小鼠腹腔给予桔梗多糖能提高B细胞中IgM抗体的产生。然而，桔梗多糖并不影响T细胞的增殖、Thl细胞的IL-2表达或Th2细胞的IL-4表达28。肝保护作用桔梗对多种药物性肝损伤模型都有治疗作用。桔梗水提物能抑制四氯化碳诱导的肝毒性，其机制可能与阻断肝药酶对四氯化碳的生物激活以及清除氧自由基有关29；桔梗水提物减轻四氯化碳诱导的肝纤维化进程，其主要作用机制为抑制肝部炎症和激活肝星状细胞30；同时，桔梗皂苷提取物对过氧化叔丁醇造成的肝毒性有保护作用，这与其清除氧自由基和保护细胞免受氧化应激反应有关31。另外，桔梗水提物能保护对乙酰氨基酚引起的肝损伤，这与其阻断肝药酶对乙酰氨基酚的生物激活密切相关32。改善胰岛素抵抗作用桔梗可明显降低肥胖非胰岛素依赖型糖尿病肥胖Zucker大鼠血清脂质和空腹血清胰岛素水平。研究表明，饲喂含有桔梗的饲料4周后，肥胖大鼠血清甘油三酯的含量明显降低；同时，在口服葡萄糖耐受试验中，服用桔梗能明显降低肥胖大鼠血清甘油三酯和血清胰岛素含量，葡萄糖含量在服后30 min后显着降低，且其原葡萄糖载体-4-蛋白水平有上升的趋势33。调血脂和抗肥胖作用桔梗可影响血清和肝脏中的脂质代谢。研究结果证实，高脂血症大鼠饲喂含桔梗的饲料3周后，能显着降低血清和肝脏脂肪浓度，与模型组比较，可显着降低血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)浓度，升高高密度脂蛋白(HDL)的浓度，同时降低肝脏TC、TG的浓度34。桔梗具有抗肥胖作用，桔梗皂苷类成分通过抑制胰脂肪酶活性来抑制对食物脂肪的吸收。以胰脂肪酶的相对活性为指标，通过体外实验研究表明，桔梗总皂苷显示出抑制胰脂肪酶活性35。一种基于1,2甘油二酯的多步比色法体外测定胰脂肪酶活性，结果桔梗皂苷D能以一种竞争的方式抑制胰脂肪酶的活性36。桔梗总皂苷和桔梗皂苷D，A，C均能不同程度抑制胰脂肪酶活性。当用含有桔梗水提取物的高脂肪饲料饲喂小鼠时，小鼠体重和子宫周围脂肪质量与对照组比较均明显下降。因而认为桔梗的抗肥胖作用可能是由于桔梗皂苷类成分抑制胰脂肪酶活性，从而抑制对食物脂肪的吸收37。抗氧化作用桔梗石油醚部分具有抑制脂质过氧化，清除强氧化剂1二苯基2苦肼基自由基(DPPH)、超氧化物和NO自由基的抗氧化作用，而后者的作用强度与二丁基羟基甲苯(BHT)和丁基羟基甲氧苯(BHA)相当38，39。3 临床应用治疗呼吸系统疾病在临床上以桔梗为主药组成方剂治疗急性上呼吸道感染、急性气管-支气管炎、慢性支气管炎、支气管哮喘、病毒性肺炎、肺脓疡、肺脓肿、肺结核、肺癌、纵隔肿瘤、肺梗死、肺心病等，均取得较好的疗效40。据记载，桔梗流浸膏(每毫升相当于1g生药)治疗咳嗽痰多；桔梗 g，枇杷叶 g，甘草 g，治疗支气管炎、咳嗽；桔梗、山豆根、麦冬各9 g,水煎服，治疗咽喉肿痛、扁桃体炎(南京药学院中草药学)；桔梗一两半，甘草二两，以水三升，煮取一升，分温再服，治疗肺痈，咳而胸满，振寒脉数，咽干不渴，时出浊唾腥臭，久久吐脓如米粥者(金匮要略桔梗汤)。治疗流行性出血热用桔梗、川贝母、巴豆(去皮去油)，各3 g，共研磨成细粉，治疗219例危重型出血热严重急性肾衰患者。NPN迅速上升，高血容量综合症加剧，及并发心衰、肺水肿患者，1次/d，服1 g/次；体弱正衰者，1次/d， g/次。结果治愈199例(%)，死亡20例(%)。对照组采用西医保守疗法(非透析疗法)，治疗219例，治愈151例，(%)，死亡68例(%)。两组疗效比较有非常显着性差异(P)。死亡病例中，对照组死于尿毒症40例，死于心衰合并肺水肿28例；中医药治疗组死于尿毒症，心衰合并肺水肿各10例41。治疗变异性心绞痛本病难治性冠心病心绞痛，按中医辨证为寒湿结胸，采用温肺泻实，涤痰破结之治则，用桔梗、贝母、巴豆，按331比例粉碎，以吸烟的方法治疗12例。用时取药末装小旱烟锅内，点火吸烟，每次13锅，3次/d，可连续治疗，均取得较好的疗效41。治疗治疗食道炎用桔梗汤治疗放射性食管炎128例，治愈87例，好转30例，无效11例，总有效率达%。其中，由食道癌放疗引起的，治愈50倒，好转18例，无效7例；由肺癌放疗引起的，治愈28例，好转7例，无效3例；由纵膈肿瘤放疗引起的，治愈9例。好转5例，无效1例。由纵膈肿瘤放疗引起的疗效最好，肺癌次之，食道癌较差。提示与距离食道远近，所受的照射剂量有关，与中药的疗效关系不大42。治疗治疗食道炎(桔梗、甘草、黄芩、陈皮等)治疗食道炎患者126例，痊愈103例，显效8例，总有效率%43。治疗其它疾病治疗梅毒病，用桔梗解毒汤和搜风解毒散两者交替使用，治疗对青霉素类药物耐药或过敏的梅毒病人16例。结果显效9例；有效5例；无效2例。总有效率%44。治疗大便干燥，取桔梗饮片250 g，每用10g泡水代茶饮，饮之数日，恢复正常排便。提示，桔梗中含有皂苷类成分，经水浸润后出现许多皂沫样泡沫，有渍浊去污之功能45。除此之外，桔梗还可用于癃闭、水肿、痢疾、郁证、血淤等46。4 结语目前对桔梗的化学和生物活性研究比较广泛，但对临床的应用研究还不够深入，大多还在传统的呼吸系统疾病上研究的较多。对桔梗的生物活性研究现状看，多数生物活性的研究还停留在水提取物或总皂苷的研究。将生物活性研究与临床应用相结合，将生物活性研究与化学成分研究相结合，探索桔梗疗效的物质基础将是未来研究的方向和重点之一。桔梗中所含的主要有效成分桔梗皂苷类型多样、结构复杂，而且性质不稳定，易发生降解及异构化。因此，可利用这一性质，用新鲜桔梗在一定的温度、湿度、pH条件下，或外加某些特种酶可使桔梗发酵，产生新的次生代谢成分改变其原有性能，增强或产生新的功效，扩大药用范围。在我国，桔梗的药用资源非常丰富，南北各省区均有出产，对桔梗进一步研究，有助于桔梗资源的高效利用。1 国家药典委员会,中国药典，部S.北京：化学工业出版社，2005：196.2 丁长江,卫永第,安占元,等. 桔梗中挥发油化学成分分析J.白求恩医科大学学报,1996,22(5)：471.3 宁荣满,程建华.桔梗人参与人参及桔梗中脂肪酸成分比较J.黑龙江医药,1999,12(3):161.4 Li YJ，Xie LQ. 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