第三章、外周神经系统用药外周神经系统可以分为传入神.ppt

第三章、外周神经系统用药第三章、外周神经系统用药外周神经系统可以分为：传入外周神经系统可以分为：传入神经和传出神经，传出神经又神经和传出神经，传出神经又可以分为运动神经可以分为运动神经(支配骨骼肌支配骨骼肌运动运动)和植物神经，后者进一步和植物神经，后者进一步分成分成(fn chn)(fn chn)(fn chn)(fn chn)交感神经和副交感神交感神经和副交感神经。经。第一页，共九十一页。外周神经系统外周神经系统(shnjngxt(shnjngxt ng)ng)传入神经传入神经传入神经传入神经(chunr-shnjng)(chunr-shnjng)（眼）（眼）（眼）（眼）传出神经传出神经传出神经传出神经(chunch-shnjng)(chunch-shnjng)运动神经运动神经植物神经植物神经交感神经和副交感神经交感神经和副交感神经交感神经和副交感神经交感神经和副交感神经第二页，共九十一页。植物神经主要支配心脏、血管、植物神经主要支配心脏、血管、腺体与各种平滑肌的活动，故又称为腺体与各种平滑肌的活动，故又称为“内脏神经内脏神经”。根据所释放的递质不。根据所释放的递质不同，可以同，可以(ky)(ky)(ky)(ky)分为胆碱能神经和肾上腺分为胆碱能神经和肾上腺素能神经。素能神经。第三页，共九十一页。肾上腺素能神经在调节血压，肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。肾平滑肌张力等起很重要作用。肾上腺素能效应上腺素能效应(xioyng)(xioyng)(xioyng)(xioyng)都以都以a-a-，b-b-受受体为中介。体为中介。第四页，共九十一页。受体受体 分布分布 兴奋结果兴奋结果 用途用途 a-a-受体受体 皮肤，粘皮肤，粘膜，内脏膜，内脏和腺体和腺体 a)a)引起血管、子引起血管、子宫收缩宫收缩;b);b)外周外周阻力增加，血压升阻力增加，血压升高高 a)a)止血止血b)b)升压、升压、抗休克抗休克 b b1 1-受受体体 心脏心脏 心肌兴奋，收缩力增心肌兴奋，收缩力增加，心率加快，排血加，心率加快，排血量增加，血压增加量增加，血压增加心脏骤停心脏骤停(一般不一般不用用)b b2 2-受受体体 支气管支气管 支气管平滑肌松弛、支气管平滑肌松弛、扩张血管扩张血管 平喘、改平喘、改善微循环善微循环 第五页，共九十一页。第三节、拟肾上腺素药第三节、拟肾上腺素药 指一类与肾上腺素能受体兴奋时作指一类与肾上腺素能受体兴奋时作用用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)相似的药物，即激动剂相似的药物，即激动剂(agonists)(agonists)。通过兴奋交感神经而发挥。通过兴奋交感神经而发挥作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)，故又称拟交感神经药。多数，故又称拟交感神经药。多数分子都有邻苯二酚分子都有邻苯二酚(儿茶酚儿茶酚)和有机胺两和有机胺两部分结构，又称为儿茶酚胺药部分结构，又称为儿茶酚胺药（catacholaminescatacholamines）。）。第六页，共九十一页。第七页，共九十一页。根据根据(gnj)(gnj)(gnj)(gnj)肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂对对a a-和和b b-受体的不同选择性，兴奋受体的不同选择性，兴奋a a-受体受体,用于升高血压和抗休克。用于升高血压和抗休克。兴奋兴奋b b1 1-受体，用于强心和抗休克利受体，用于强心和抗休克利尿。兴奋尿。兴奋b b2 2-受体，用于平喘，改善受体，用于平喘，改善微循环，防止早产。微循环，防止早产。第八页，共九十一页。18991899年发现年发现肾上腺素肾上腺素(adrenaline)(adrenaline)，又名副肾。系肾上腺髓质分泌的重要激素。又名副肾。系肾上腺髓质分泌的重要激素。进而发现进而发现去甲肾上腺素去甲肾上腺素，当肾上腺素能神，当肾上腺素能神经兴奋时，末梢和髓质释放的递质主要是经兴奋时，末梢和髓质释放的递质主要是N NA A 。后者在体内经苯乙胺。后者在体内经苯乙胺N-N-甲基转移酶甲基转移酶作用甲基化生成作用甲基化生成Adr Adr。以后。以后(yhu)(yhu)(yhu)(yhu)又发现了又发现了多巴胺多巴胺(Dopamine)(Dopamine)。三者对传出神经系统的。三者对传出神经系统的功能起着主要的影响作用。功能起着主要的影响作用。第九页，共九十一页。交感神经节后神经元的化学交感神经节后神经元的化学递质主要为去甲肾上腺素递质主要为去甲肾上腺素,生物生物合成有下列酶的参与合成有下列酶的参与:酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶多巴胺多巴胺betabeta羟化酶。羟化酶。在在N-N-甲基转移酶的催化甲基转移酶的催化(cu hu)(cu hu)下下形成肾上腺素。形成肾上腺素。第十页，共九十一页。第十一页，共九十一页。肾上腺素肾上腺素 性质性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气氧化生成气氧化生成肾上腺红肾上腺红，进而成棕色聚合物。，进而成棕色聚合物。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化，应避加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化，应避光和与空气接触。光和与空气接触。本本品用于过敏品用于过敏性休克、心脏性休克、心脏(xnzng)(xnzng)(xnzng)(xnzng)骤停和支气骤停和支气管哮喘的急救。管哮喘的急救。第十二页，共九十一页。第十三页，共九十一页。肾上腺素可以兴奋肾上腺素可以兴奋a-a-和和b-b-受受体，用于休克和心脏骤停支气管体，用于休克和心脏骤停支气管哮喘的急救，制止鼻黏膜和牙龈哮喘的急救，制止鼻黏膜和牙龈出血；易被消化液分解出血；易被消化液分解(fnji)(fnji)(fnji)(fnji)，不宜，不宜口服。成盐酸盐注射。口服。成盐酸盐注射。第十四页，共九十一页。去甲肾上腺素可以兴奋去甲肾上腺素可以兴奋(xngfn)(xngfn)(xngfn)(xngfn)a-a-受体受体,用于休克抗低血压；用于休克抗低血压；DopamineDopamine兴奋兴奋(xngfn)(xngfn)(xngfn)(xngfn)多巴胺能受多巴胺能受体和体和b b1 1-受体，用于强心、利受体，用于强心、利尿，常用于休克的治疗。其尿，常用于休克的治疗。其代谢途径代谢途径反映了它们间的关系反映了它们间的关系(P(P7979)。第十五页，共九十一页。拟肾上腺素药的一般代谢过程拟肾上腺素药的一般代谢过程 拟肾上腺素药物的代谢有相似性，拟肾上腺素药物的代谢有相似性，以去甲肾上腺素为例，主要以去甲肾上腺素为例，主要(zhyo)(zhyo)经单胺氧经单胺氧化酶化酶(Monoamineoxidase(Monoamineoxidase，MAO)MAO)催化氧催化氧化，脱氨生成中间体醛化合物，还可以化，脱氨生成中间体醛化合物，还可以经儿茶酚经儿茶酚O-O-甲基转移酶，甲基转移酶，COMT)COMT)催化得到催化得到中间体甲氧基化合物。代谢的顺序可能中间体甲氧基化合物。代谢的顺序可能不同，但最终产物是相同的。不同，但最终产物是相同的。第十六页，共九十一页。合成合成(hchng)(hchng)(hchng)(hchng)：生成肾上腺素酮生成肾上腺素酮第十七页，共九十一页。结构改造结构改造除除adrenalineadrenaline和和norepinephrinenorepinephrine外外还有去氧肾上腺素还有去氧肾上腺素（phenylephrinephenylephrine），间羟胺），间羟胺（metaraminolmetaraminol），和），和甲氧明甲氧明（methoxaminemethoxamine）。结构很相近。结构很相近。药理作用均以激动药理作用均以激动alfaalfa受体为主。受体为主。血管血管(xugun)(xugun)(xugun)(xugun)收缩，血压升高，治疗休收缩，血压升高，治疗休克。克。第十八页，共九十一页。第十九页，共九十一页。多巴胺（多巴胺（dopaminedopamine）是）是肾上肾上腺素和去甲肾上腺素的生物前体，腺素和去甲肾上腺素的生物前体，兴奋兴奋alfaalfa和和betabeta受体，对心脏受体，对心脏beta1beta1受体的激动作用受体的激动作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)很强，很强，因此，用于心功能不全和各种类因此，用于心功能不全和各种类型的休克。它的型的休克。它的N N取代物取代物-多巴多巴酚丁胺（酚丁胺（dobutaminedobutamine）亦是亦是beta1beta1受体的激动剂。受体的激动剂。第二十页，共九十一页。第二十一页，共九十一页。这些这些(zhxi)(zhxi)(zhxi)(zhxi)内源性生物胺均口服无内源性生物胺均口服无效。以后又相继发现了一些外源性类效。以后又相继发现了一些外源性类似物。如似物。如麻黄素麻黄素(Ephedrine)(Ephedrine)：也称：也称苯苯异丙胺类拟肾上腺素药异丙胺类拟肾上腺素药 ，是此类药物研，是此类药物研究的另一个先导化合物。究的另一个先导化合物。口服有效口服有效，时，时效长，易通过血脑屏障。效长，易通过血脑屏障。第二十二页，共九十一页。麻黄碱麻黄碱(Ephedrine)(Ephedrine)是存在于麻黄等是存在于麻黄等植物中的一种生物碱，为肾上腺素受体激植物中的一种生物碱，为肾上腺素受体激动剂，能兴奋动剂，能兴奋和和受体，与肾上腺素比受体，与肾上腺素比较，激动作用弱而持久。因没有酚羟基，较，激动作用弱而持久。因没有酚羟基，性质稳定，口服有效，有松弛平滑肌、收性质稳定，口服有效，有松弛平滑肌、收缩缩(shu su)(shu su)血管、升血压、兴奋中枢神经的作血管、升血压、兴奋中枢神经的作用。用于支气管哮喘的平喘、且效力持久，用。用于支气管哮喘的平喘、且效力持久，也用于低血压等的治疗。现已合成多种麻也用于低血压等的治疗。现已合成多种麻黄碱衍生物。黄碱衍生物。第二十三页，共九十一页。麻黄碱分子中有两个手性碳原子，麻黄碱分子中有两个手性碳原子，碳带有醇羟基，此醇羟基在激动剂碳带有醇羟基，此醇羟基在激动剂与受体相互结合时是通过形成氢键而与受体相互结合时是通过形成氢键而发挥作用的，其立体发挥作用的，其立体(lt)(lt)特异性很高。特异性很高。四个光学异构体中只有四个光学异构体中只有(-)-(-)-麻黄碱麻黄碱(1R(1R，2S)2S)有显著活性。属有显著活性。属R R构型，左旋构型，左旋体。体。第二十四页，共九十一页。（-）-麻黄碱（1R，2S）（+）-麻黄碱（1S，2R）（-）-伪麻黄碱（1R，2R）（+）-伪麻黄碱（1S，2S）第二十五页，共九十一页。第二十六页，共九十一页。盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)麻黄碱麻黄碱 Ephedrine Ephedrine Hydrochloride Hydrochloride 化学名为化学名为(1R(1R，2S)-2-2S)-2-甲胺基甲胺基-1-1-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸醇盐酸(yn sun)(yn sun)盐，具挥发性。本品盐，具挥发性。本品遇碱后，析出游离的麻黄碱。伪麻黄碱遇碱后，析出游离的麻黄碱。伪麻黄碱(Pseudoephedrine)(Pseudoephedrine)作用比麻黄碱稍弱，但副作用比麻黄碱稍弱，但副作用也低。临床常用的苯异丙胺类的药物除麻作用也低。临床常用的苯异丙胺类的药物除麻黄碱外，还有间羟胺黄碱外，还有间羟胺(Metaraminol)(Metaraminol)、甲、甲 氧明氧明(Methoxamine)(Methoxamine)等。等。第二十七页，共九十一页。沙丁胺醇沙丁胺醇又叫舒喘宁，由于疗效又叫舒喘宁，由于疗效(lioxio)(lioxio)(lioxio)(lioxio)肯定，安全肯定，安全可靠，作用时间长，剂型齐全，属于重可靠，作用时间长，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。镑炸弹药物。N-N-取代基增加，使取代基增加，使受受体效应变弱，体效应变弱，受体效应变强。受体效应变强。可可能是能是受体与受体与N N相结合的旁边有一个相结合的旁边有一个亲脂性的口袋。可容纳较大的烷基。亲脂性的口袋。可容纳较大的烷基。第二十八页，共九十一页。沙丁胺醇沙丁胺醇第二十九页，共九十一页。沙丁胺醇沙丁胺醇是一个是一个N N位被较大取代基位被较大取代基取代的例子取代的例子(l zi)(l zi)(l zi)(l zi)。受体效应变强的取代基是叔丁受体效应变强的取代基是叔丁基（基（2 2，），异丙基（一般的，），异丙基（一般的，如异丙肾上腺素，如异丙肾上腺素，isoproterenolisoproterenol）。）。2 2起平喘作用，起平喘作用，1 1有心脏毒性。有心脏毒性。这是不同的取代基对亚型选择性造成的。这是不同的取代基对亚型选择性造成的。第三十页，共九十一页。沙丁胺醇沙丁胺醇是典型是典型(dinxng)(dinxng)(dinxng)(dinxng)的的22受体激受体激动剂。类似的还有：动剂。类似的还有：奥西那林奥西那林orciprenalineorciprenaline，特布他林特布他林terbutalineterbutaline，克仑特罗克仑特罗clenbuterolclenbuterol等。等。第三十一页，共九十一页。第三十二页，共九十一页。还有两个增大还有两个增大(zn d)(zn d)(zn d)(zn d)N N取代侧链的药物：取代侧链的药物：沙甲胺醇（沙甲胺醇（salmefamolsalmefamol）沙美特罗（沙美特罗（salmeterolsalmeterol）。）。长而无极性的侧链也使作用强而持长而无极性的侧链也使作用强而持久，为目前治疗哮喘夜间发作和哮久，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。喘维持治疗的理想药物。第三十三页，共九十一页。第三十四页，共九十一页。以后相继问世大量苯乙胺类、异以后相继问世大量苯乙胺类、异苯丙胺类衍生物，这些药物许多性质苯丙胺类衍生物，这些药物许多性质稳定，口服稳定，口服(k(k uf)uf)有效，选择性强。研有效，选择性强。研究者们对它们的构效关系作了详细研究者们对它们的构效关系作了详细研究。究。第三十五页，共九十一页。SARSAR(P85)(P85):a.a.苯环与氨基间隔苯环与氨基间隔(jin g)(jin g)(jin g)(jin g)两个碳两个碳 (苯乙胺结构苯乙胺结构)，作用最强；氨基，作用最强；氨基的存在，使该药在生理的存在，使该药在生理pHpH下高度下高度电离。电离。第三十六页，共九十一页。b.b.氨基上取代基的大小对氨基上取代基的大小对/-的选的选择性有显著择性有显著(xinzh)(xinzh)(xinzh)(xinzh)影响，取代基越大，影响，取代基越大，b b2 2-效应越强。如效应越强。如b b2 2-激动剂往往都有叔丁激动剂往往都有叔丁基。基。N N取代基由甲基到叔丁基，取代基由甲基到叔丁基，受受体作用减弱，体作用减弱，受体作用增强，受体作用增强，22受体的选择性提高。受体的选择性提高。第三十七页，共九十一页。c.c.-羟基（羟基（与苯环相邻与苯环相邻(xin ln)(xin ln)的的碳）碳）的存在，对激动剂的活性有的存在，对激动剂的活性有重要影响；左重要影响；左(R R)大于右大于右(S S),),所所以这类药物此处均为以这类药物此处均为R R-型型(包括麻包括麻黄素（黄素（1 1R R,2,2S S)。无羟基时，外无羟基时，外周拟肾上腺素作用显著减弱，周拟肾上腺素作用显著减弱，中中枢神经作用显著增强。枢神经作用显著增强。第三十八页，共九十一页。d.d.苯环苯环-OH-OH的存在一般使活性增强，的存在一般使活性增强，而且而且3-OH3-OH比比4-OH4-OH更重要；多数更重要；多数3,4-3,4-dioldiol口服可以被口服可以被COMTCOMT甲基化而失活，甲基化而失活，所以所以(suy)(suy)(suy)(suy)口服无效；口服无效；3,5-diol3,5-diol，4-OH,4-OH,3-CH3-CH2 2OHOH，4-OH4-OH，或其它原子取代，可，或其它原子取代，可以口服而长效，如以口服而长效，如沙丁胺醇沙丁胺醇，克仑特罗，克仑特罗等。等。第三十九页，共九十一页。e.a-Ce.a-C上引入甲基，即苯异丙胺类，上引入甲基，即苯异丙胺类，外周拟肾上腺素作用减弱，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢神中枢神经作用增强。经作用增强。由于甲基的位阻，不由于甲基的位阻，不易被易被MAOMAO氧化，稳定性增加氧化，稳定性增加(zngji)(zngji)(zngji)(zngji)，作，作用时间增加用时间增加(zngji)(zngji)(zngji)(zngji)，但活性下降，毒，但活性下降，毒性增加性增加(zngji)(zngji)(zngji)(zngji)。除麻黄素外，还有。除麻黄素外，还有甲氧甲氧明明等。等。第四十页，共九十一页。f.f.碳链无甲基和羟基的药碳链无甲基和羟基的药物物(yow)(yow)(yow)(yow)有强心和利尿作用有强心和利尿作用（多巴胺）。（多巴胺）。第四十一页，共九十一页。如何增强肾上腺素能药物的如何增强肾上腺素能药物的受体受体激动作用？激动作用？A A 延长延长(ynchng)(ynchng)苯环与氨基间的碳链苯环与氨基间的碳链B B 把酚羟基甲基化把酚羟基甲基化 C C 去掉苯环上的酚羟基去掉苯环上的酚羟基 D D 在在-氮上引如甲基氮上引如甲基E E 在氨基上以较大的烷基取代在氨基上以较大的烷基取代 第四十二页，共九十一页。第四节：组胺第四节：组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂(Histamine H1-receptor antagonists)(Histamine H1-receptor antagonists)组胺（组胺（HistamineHistamine）是由组胺酸脱羧酶）是由组胺酸脱羧酶（histidine edecarboxylasehistidine edecarboxylase）催化使组胺）催化使组胺酸（酸（histidinehistidine）脱羧形成的。组胺是体）脱羧形成的。组胺是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成复状复合物存在程，通常与肝素蛋白质形成复状复合物存在(cnzi)(cnzi)于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。胞间液中释放组胺。第四十三页，共九十一页。第四十四页，共九十一页。L L-Histidine-Histidine 分布分布于肺、胃肠道和于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物如食物(shw)(shw)(shw)(shw)，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等等)时，时，释放释放组胺，肝素，蛋白水解酶，组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应；等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作作用用而产生的生理反应。而产生的生理反应。第四十五页，共九十一页。组胺与组胺各种受体亚型作用可产组胺与组胺各种受体亚型作用可产生下列效应：生下列效应：H1H1：肠道、子宫、支气管等平滑：肠道、子宫、支气管等平滑(pnghu)(pnghu)肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁参肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁参透压增加，产生水肿和痒感。透压增加，产生水肿和痒感。H2H2：胃酸增加，溃疡形成。：胃酸增加，溃疡形成。H3H3：作用机制不明。：作用机制不明。我们只讨论我们只讨论H1H1受体的作用。受体的作用。第四十六页，共九十一页。组胺与受体作用后具体的反应是组胺与受体作用后具体的反应是:H1 H1 兴奋平滑肌后支气管痉挛性收兴奋平滑肌后支气管痉挛性收缩，缩，产生哮喘，（给与动物组胺可产生哮喘，（给与动物组胺可做花粉做花粉(hufn)(hufn)(hufn)(hufn)病和哮喘动物模型）；胃病和哮喘动物模型）；胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平滑肌肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平滑肌收缩致腹痛。收缩致腹痛。第四十七页，共九十一页。H1-H1-受体和受体和H2-H2-受体：受体：扩张扩张(kuzhng)(kuzhng)(kuzhng)(kuzhng)血管血管(兴奋各处的血管平兴奋各处的血管平滑肌的滑肌的)，致血压下降而休克；，致血压下降而休克；微血管的通透性增加，血浆水分微血管的通透性增加，血浆水分外渗，如荨麻疹引起组织水肿。外渗，如荨麻疹引起组织水肿。第四十八页，共九十一页。19101910年发现组胺引起的肌体年发现组胺引起的肌体变化与变态反应的症状相似，变化与变态反应的症状相似，启发人们寻找组胺拮抗剂以防启发人们寻找组胺拮抗剂以防治变态反应，瘙痒治变态反应，瘙痒(soyng)(soyng)(soyng)(soyng)，接触性，接触性皮炎，过敏性哮喘和休克等。皮炎，过敏性哮喘和休克等。第四十九页，共九十一页。与组胺受体相对应，抗组胺药分为：与组胺受体相对应，抗组胺药分为：H1-H1-受体拮抗剂受体拮抗剂 用于治疗变态反应性用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎疾病如过敏性哮喘，鼻炎(b yn)(b yn)(b yn)(b yn)和荨麻疹和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。以及晕动症如晕车、船等。H2-H2-受体拮抗剂受体拮抗剂 用于胃溃疡的治疗，用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗溃疡药，在与质子泵抑制剂一起构成抗溃疡药，在消化系统药物中介绍。消化系统药物中介绍。第五十页，共九十一页。抗组胺药可阻断组胺释放，也抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。第一代可阻断组胺与受体结合。第一代抗组胺药由于脂溶性很高，通过抗组胺药由于脂溶性很高，通过血脑屏障进入血脑屏障进入(jnr)(jnr)中枢，产生中枢中枢，产生中枢抑制的副作用。另外对抑制的副作用。另外对H1H1受体的受体的针对性也不强，出现了抗其他神针对性也不强，出现了抗其他神经递质的副作用。经递质的副作用。第五十一页，共九十一页。按化学结构按化学结构(jigu)(jigu)分分6 6类：类：1 1、乙二胺类、乙二胺类2 2、氨基醚类、氨基醚类3 3、丙胺类、丙胺类4 4、三环类、三环类5 5、哌嗪类、哌嗪类6 6、哌啶类。、哌啶类。第五十二页，共九十一页。组胺组胺(z n)(z n)(z n)(z n)H1-H1-受体拮抗剂抗过敏药受体拮抗剂抗过敏药(Antiallergic Drugs)(Antiallergic Drugs)的结构的结构通式通式第五十三页，共九十一页。芬苯扎胺，phenbezamine乙二胺类第五十四页，共九十一页。结构改造又有很多类似结构改造又有很多类似(li s)(li s)(li s)(li s)药物，如芳环药物，如芳环改杂环成美吡拉敏改杂环成美吡拉敏第五十五页，共九十一页。乙二胺中的两个氮可分别构成乙二胺中的两个氮可分别构成(guchng)(guchng)(guchng)(guchng)杂环，仍为有效的抗组胺药，杂环，仍为有效的抗组胺药，克立咪唑克立咪唑等。等。四氢吡四氢吡咯咯咪唑咪唑(m zu)第五十六页，共九十一页。氨基氨基(nj)(nj)(nj)(nj)醚类醚类 将前一类的氮以氧替换，将前一类的氮以氧替换，即为本类药物。主要有即为本类药物。主要有苯海拉苯海拉明明(Diphenyldramine)(Diphenyldramine)以及它的以及它的类似物。类似物。第五十七页，共九十一页。第五十八页，共九十一页。二甲氨基乙基被甲基哌啶置换，成二苯拉二甲氨基乙基被甲基哌啶置换，成二苯拉林。是杂环取代林。是杂环取代(qdi)(qdi)(qdi)(qdi)中特别有效的例子。中特别有效的例子。第五十九页，共九十一页。氯马斯汀是氯马斯汀是氨基氨基(nj)(nj)(nj)(nj)醚类中第一个非镇静性抗醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用大，起效快，临床用富马酸盐组胺药，作用大，起效快，临床用富马酸盐治疗过敏性鼻炎，湿疹，支气管哮喘。治疗过敏性鼻炎，湿疹，支气管哮喘。次甲基上引入甲基二甲氨基(nj)为2-（N-甲基吡咯烷基取代）第六十页，共九十一页。3 3 丙胺类丙胺类 将上述将上述(shngsh)(shngsh)(shngsh)(shngsh)的的O O或或N N更换成碳原子后更换成碳原子后即为本类。代表药物有即为本类。代表药物有氯苯那敏氯苯那敏(Chlorpheniramine)(Chlorpheniramine)，其马来酸盐称为扑尔，其马来酸盐称为扑尔敏敏(Chlor-Trimeton)(Chlor-Trimeton)。这一结构变异显示这一结构变异显示,受体拮抗剂的结受体拮抗剂的结构专一性很低构型活性高，扑尔敏为构专一性很低构型活性高，扑尔敏为外消旋体。外消旋体。第六十一页，共九十一页。第六十二页，共九十一页。代谢以N-去甲基，N-去二甲基，N-氧化物等为主，马来酸被羟化为酒石酸。与枸橼酸醋酐在水浴(shu y)中加热，显红紫，为各类叔胺的反应。马来酸与高锰酸钾在稀硫酸中反应，成二羟基丁二酸（酒石酸），红色消失。第六十三页，共九十一页。丙胺类结构变化的成功丙胺类结构变化的成功(chnggng)(chnggng)之一，是不之一，是不饱和键引入后形成的类似物。饱和键引入后形成的类似物。吡咯他敏（吡咯他敏（pyrrobutaminepyrrobutamine）曲普利啶（曲普利啶（triprolidinetriprolidine）阿伐斯汀（阿伐斯汀（acrivastineacrivastine）（tingting）第六十四页，共九十一页。引入不对称引入不对称(duchn)(duchn)双键，以反式活性为高。双键，以反式活性为高。第六十五页，共九十一页。特别是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性特别是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统增加，难以进入中枢神经系统(xtng)(xtng)。选择性。选择性阻断受体的作用更强。阻断受体的作用更强。第六十六页，共九十一页。4 4 三环类三环类 将两个芳环通过桥如将两个芳环通过桥如-O-,-C-,-O-,-C-,-CH=CH-,-CH2-X-CH=CH-,-CH2-X-相连，即三环类。吩相连，即三环类。吩噻嗪类的异丙嗪噻嗪类的异丙嗪(Promethazine)(Promethazine)也是也是抗组胺药，但由于同时作用抗组胺药，但由于同时作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)于多于多巴胺受体，更多表现为抗精神病作用巴胺受体，更多表现为抗精神病作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)。第六十七页，共九十一页。再以再以-CH-CH=CH-(=CH-(与与S S相似相似(xin s)(xin s)(xin s)(xin s)扩扩环，氮侧链改为派啶，得环，氮侧链改为派啶，得赛庚定赛庚定(Cycloheptadine)(Cycloheptadine)。第六十八页，共九十一页。其它还有其它还有-CH2CH2-CH2CH2-，以及芳杂环，以及芳杂环的更换。我们把这种原理称为的更换。我们把这种原理称为(chn(chn(chn(chn wi)wi)wi)wi)电子等排原理电子等排原理(isosterism)(isosterism)。第六十九页，共九十一页。用噻吩环代替用噻吩环代替(dit)(dit)苯环得酮替苯环得酮替芬芬（KetotifenKetotifen），），治疗哮喘和支气治疗哮喘和支气管痉挛。管痉挛。第七十页，共九十一页。用吡啶用吡啶(bdng)(bdng)环代替环代替苯环得阿扎他定苯环得阿扎他定（AzatadineAzatadine）第七十一页，共九十一页。再引入再引入ClCl，N N侧链改为氨基侧链改为氨基(nj)(nj)甲酸甲酸乙酯，成乙酯，成氯雷他定（氯雷他定（LoratadineLoratadine）第七十二页，共九十一页。哌嗪类哌嗪类 两个氮原子自成环系，即哌嗪类。两个氮原子自成环系，即哌嗪类。代表药物如代表药物如西替利嗪西替利嗪(Cetirizine)(Cetirizine)。是是哌嗪类抗组胺类药物的典型代表。哌嗪类抗组胺类药物的典型代表。该药该药19871987年比利时上市，作用年比利时上市，作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)强而持久，强而持久，并无镇静作用并无镇静作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)。第七十三页，共九十一页。第七十四页，共九十一页。它是安定它是安定(ndng)(ndng)(ndng)(ndng)药药羟嗪的主要代谢物，羟嗪的主要代谢物，第七十五页，共九十一页。哌啶类和哌啶类和其它其它(qt)(qt)(qt)(qt)结构新的拮抗剂结构新的拮抗剂 哌啶类哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第一个上市的是主要类型。第一个上市的是特非那定特非那定(Terfenadine)(Terfenadine)，由于与抗菌药联用时可，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，产生严重的心脏病，19981998年撤消。此药在年撤消。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色。重要的角色。第七十六页，共九十一页。敏迪，江苏扬州制药厂敏迪，江苏扬州制药厂第七十七页，共九十一页。阿斯咪唑阿斯咪唑(m zu)(m zu)(m zu)(m zu)(Astemizole(Astemizole，息斯，息斯敏敏)也因心脏毒性于也因心脏毒性于19991999年撤消。年撤消。第七十八页，共九十一页。咪唑斯汀咪唑斯汀（MizolastineMizolastine）19981998年上市年上市(shng sh)(shng sh)(shng sh)(shng sh)，国内名，国内名皿治林皿治林（MizollenMizollen）。）。目前尚未表现出目前尚未表现出心脏毒性。心脏毒性。第七十九页，共九十一页。第八十页，共九十一页。第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的酯类和以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。以利多卡因为代表的酰胺类为主。构效关系不明显。构效关系不明显。局麻药局麻药(myo)(myo)发展提供了从天然发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的活性产物入手进行药化研究的经典例证。经典例证。第八十一页，共九十一页。18601860年年NiemannNiemann从树叶中提取到一种从树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（生物碱，命名为可卡因（C ocaine C ocaine），），18841884年作为局麻药应用。有兴奋年作为局麻药应用。有兴奋(xngfn)(xngfn)中枢的作用，已成为国际上五种中枢的作用，已成为国际上五种主要的毒品之一。主要的毒品之一。第八十二页，共九十一页。第八十三页，共九十一页。天然天然(tinrn)(tinrn)产物可卡因到水产物可卡因到水解产物爱康宁，说明侧链苯甲解产物爱康宁，说明侧链苯甲酸酯是活性基团。酸酯是活性基团。1890 1890年首先合成了对氨基苯年首先合成了对氨基苯甲酸乙酯，苯佐卡因甲酸乙酯，苯佐卡因（BenzocaineBenzocaine），后又合成了），后又合成了一系列氨代烷基酯局麻药。一系列氨代烷基酯局麻药。第八十四页，共九十一页。第八十五页，共九十一页。普鲁卡因普鲁卡因(p l k yn)(p l k yn)（ProcaineProcaine）氨代烷基氨代烷基酯酯第八十六页，共九十一页。利多卡因（利多卡因（LidocaineLidocaine），苯甲酸），苯甲酸酰胺酯类，苯环与羰基酰胺酯类，苯环与羰基(tn j)(tn j)间插入间插入氮而去掉酯键。氮而去掉酯键。第八十七页，共九十一页。“卡因，卡因，Caine”Caine”是局麻药是局麻药(myo)(myo)的中文名后缀。的中文名后缀。第八十八页，共九十一页。第三章、外周神经系统药物第三章、外周神经系统药物(yow)(yow)肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂：掌握肾：掌握肾上腺素，去甲肾上腺素，沙丁胺上腺素，去甲肾上腺素，沙丁胺醇，多巴胺和麻黄素，掌握麻黄醇，多巴胺和麻黄素，掌握麻黄素的构型；了解构效关系以及如素的构型；了解构效关系以及如何提高选择性的常规办法。何提高选择性的常规办法。第八十九页，共九十一页。组胺组胺H1-H1-受体拮抗剂受体拮抗剂：掌握：掌握(zhngw)(zhngw)(zhngw)(zhngw)苯海拉明，西替立嗪，扑尔苯海拉明，西替立嗪，扑尔敏和噻庚定；熟悉克立咪唑；简敏和噻庚定；熟悉克立咪唑；简单了解其他类如：特非那定，阿单了解其他类如：特非那定，阿斯咪唑和氯雷他定。斯咪唑和氯雷他定。第九十页，共九十一页。内容(nirng)总结第三章、外周神经系统用药外周神经系统可以分为：传入神经和传出神经，传出神经又可以分为运动神经(支配骨骼肌运动)和植物神经，后者进一步分成交感神经和副交感神经。根据所释放的递质不同，可以分为胆碱能神经和肾上腺素能神经。与枸橼酸醋酐在水浴中加热(ji r)，显红紫，为各类叔胺的反应。马来酸与高锰酸钾在稀硫酸中反应，成二羟基丁二酸（酒石酸），红色消失。特别是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统第九十一页，共九十一页。