学术讨论—NSAID与胃肠道损伤(2012版).ppt

非甾体类抗炎药与胃肠损害非甾体类抗炎药与胃肠损害(snhi)广东省中医院消化内科(nik)黄穗平 教授第一页，共九十二页。1NSAIDNSAID的概念的概念(ginin)(ginin)非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学(huxu)结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药 OCOCH3COOH第二页，共九十二页。2NSAIDNSAID的历史的历史(lsh)(lsh)1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（John Vane）提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为(rnwi)是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。第三页，共九十二页。3NSAID药物(yow)甲酸(ji sun)类：乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸类：布洛芬、萘普生苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类：尼美舒利COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布第四页，共九十二页。4常用(chn yn)非甾体类抗炎药第五页，共九十二页。5常用(chn yn)非甾体类抗风湿药第六页，共九十二页。6NSAID的临床(ln chun)应用世界上最常用的药物 -每天全世界有约3千万人使用 -每年的处方量达5亿临床应用广泛 -肌肉-骨骼(gg)疼痛 -风湿性疾病 -感冒、头痛 -心、脑血管病（预防）-大肠癌（预防）NSAID用量正在增加(zngji)-非处方药的增加-人口老龄化-对于其它疾病作用的认识药物副反应较多 -占住院总数5%-7%-NSAID占其中的30%第七页，共九十二页。7NSAID的副反应胃肠道粘膜肾脏毒性心血管系统肝脏毒性其他(qt):皮疹、哮喘第八页，共九十二页。8死亡(swng)人数Singh G and Ramey D.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤(snshng)而死亡人数每年达16,500子宫颈肿瘤子宫颈肿瘤(zhngli)哮喘哮喘恶恶 性黑素瘤性黑素瘤NSAIDs胃肠道损胃肠道损伤伤白血病白血病糖尿病糖尿病AIDS第九页，共九十二页。9中山(zhn shn)一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率118例内镜下粘膜正常62（53%）胃十二指肠(sh rzhchng)损伤56（47%）溃疡16（14%）球部7胃6 复合3 糜烂40（33%）球部6胃30复合4第十页，共九十二页。10症状(zhngzhung)例数黏膜损伤（%）溃疡糜烂有症状 6631（47）1120无症状 52 28（54）523总计 11856自主症状与内镜下粘膜损伤(snshng)的关系NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状(zhngzhung)不相关第十一页，共九十二页。11NSAID引起引起(ynq)的胃十二指肠损害的胃十二指肠损害疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡(swng)（并发症相关）7.62 Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-35第十二页，共九十二页。12NSAID与溃疡与溃疡(kuyng)出血出血溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄(ninlng)匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05）陈旻湖，等.新医学 199845%15%NSAID无第十三页，共九十二页。13病人数（病人数（n）临床明显损害临床明显损害Geis,et al.J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991溃疡形成溃疡形成长期服用长期服用长期服用长期服用NSAIDsNSAIDs病人胃、十二指肠病人胃、十二指肠病人胃、十二指肠病人胃、十二指肠(sh rzhchng)(sh rzhchng)损伤发生率损伤发生率损伤发生率损伤发生率第十四页，共九十二页。14NSAID胃肠道黏膜损伤(snshng)的机制直接作用胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤间接损伤COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降LO途径：脂氧酶（LO）代谢(dixi)途径被激活，花生四烯酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集第十五页，共九十二页。15NSAID对胃肠道损害(snhi)的发病机制（一）1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。PGs在保护(boh)胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。第十六页，共九十二页。16NSAID对胃肠道损害的发病(f bng)机制（二）2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩(shu su)剂，引起胃粘膜血管收缩(shu su)局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。第十七页，共九十二页。17NSAID对胃肠道损害的发病(f bng)机制（三）3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合成(hchng)，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。第十八页，共九十二页。18NSAID对胃肠道损害的发病(f bng)机制（四）4.直接作用部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要(zhngyo)原因。第十九页，共九十二页。19花生花生(hushn)四烯酸四烯酸胃胃肠道肠道肾肾血血小小板板发发炎炎部部位位巨巨噬噬细细胞胞滑滑膜膜细细胞胞内内皮皮细细胞胞传统传统(chuntng)NSAID前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理特异性抑制剂的机理(j l)COX-2特异特异性抑制剂性抑制剂COX-1(基础性基础性)COX-2(诱导性诱导性)*第二十页，共九十二页。现有现有(xin yu)的的NSAIDs：发炎发炎(f yn)、疼痛、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸二十四碳烯酸Arachidonic Acid环氧化酶环氧化酶Cyclooxygenase前列腺素前列腺素Prostaglandins保护保护(boh)胃肠粘膜胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions抗炎抗炎 antiinflammatory镇痛镇痛 analgesic胃肠粘膜损伤胃肠粘膜损伤 Gl damage胃脏损害胃脏损害 kidney damage(-)第二十一页，共九十二页。21NSAID损害损害(snhi)的系统作用的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成(hchng)中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NO第二十二页，共九十二页。22NSAID损害损害(snhi)的局部作用的局部作用 胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子(lz)转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害第二十三页，共九十二页。23NSAID损害损害(snhi)的局部作用的局部作用 胃内pH十二指肠)肠病？胶原性结肠炎出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔第二十九页，共九十二页。29胃肠道不良反应的临床表现(一)1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发(bngf)出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。第三十页，共九十二页。30胃肠道不良反应的临床表现(二)2.小肠：NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失（低蛋白血症）、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道(bodo)说萘普生对小肠的损伤可达55。在不良反应中，溃疡也是最常出现的损害。第三十一页，共九十二页。31胃肠道不良反应的临床表现(三)3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌(xjn)的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠梗阻。第三十二页，共九十二页。32食道炎第三十三页，共九十二页。33克罗恩病合并(hbng)穿孔第三十四页，共九十二页。34小肠溃疡第三十五页，共九十二页。35NSAID溃疡溃疡(kuyng)的特点的特点 GUDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血(ch xi)或穿孔为首发症状第三十六页，共九十二页。36女，63岁，骨性关节炎，服用(f yn)麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡第三十七页，共九十二页。37男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血(zh xu)夹治疗第三十八页，共九十二页。38男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何(rnh)消化道不适。内镜下发现DU第三十九页，共九十二页。39低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均(pngjn)随访45个月41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年第四十页，共九十二页。40低剂量阿斯匹灵的安全性研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的安全性所有患者胃黏膜PG水平比基线(jxin)降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25超低剂量(jling)的阿斯匹灵也不安全第四十一页，共九十二页。41COX2抑制剂的问世(wnsh)降低了NSAID相关性不良事件了吗?相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血(ch xi)住院率由15.4/万人上升至17/万人Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1415-6第四十三页，共九十二页。43塞来昔布与传统塞来昔布与传统NSAID对比对比对健康对健康(jinkng)志愿者胃粘膜的损伤志愿者胃粘膜的损伤人数人数79名名分组分组塞来昔布塞来昔布/布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬/塞来昔布塞来昔布萘普生萘普生/安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂/萘普生萘普生疗程疗程(liochng)短程短程结果结果20幽门螺杆菌（）幽门螺杆菌（）粘膜溃疡率：粘膜溃疡率：塞来昔布塞来昔布2.6布洛芬布洛芬17.9（P0.0056）交叉交叉(jioch)RCT的内窥镜结果的内窥镜结果Clin Gastroenterol Hepatol.2004Apr;2(4):290-5研究一研究一第四十四页，共九十二页。44第四十五页，共九十二页。45特异性COX-2抑制剂安全(nqun)吗?287例PU出血病人,先治愈溃疡(kuyng)及根除HP,观察六个月P0.05Chan FK,et al N Engl J Med 2002;347:2104-10第四十六页，共九十二页。46特异性COX-2抑制剂安全(nqun)吗?222例病人在观察(gunch)期末行内镜检查Chan FK,et al.Gastroenterology 2004;127:1038-43第四十七页，共九十二页。47NSAID相关(xinggun)性溃疡的治疗第五十页，共九十二页。50NSAID溃疡溃疡(kuyng)的治疗的治疗 如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈(zh y)后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗第五十一页，共九十二页。51TreatmentofNSAID-associatedgastriculcer:effectofstoppingorcontinuingNSAIDAllpatientsonranitidine150mgbidCumulativehealingrate(%)719510054*63 79NSAIDstopped(n=47)NSAIDcontinued(n=37)Weeksoftreatment*P=0.004*P=0.001LancasterSmithetal.1991;32:252第五十二页，共九十二页。52PPI与H2RA对NSAID相关溃疡(kuyng)的疗效比较第五十三页，共九十二页。53PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡(kuyng)的疗效比较第五十四页，共九十二页。54NSAID溃疡(kuyng)的治疗PPI vs 硫糖铝=98Porro B,et al.APT 1998;12:35第五十五页，共九十二页。55NSAID相关(xinggun)溃疡的预防第五十六页，共九十二页。56NSAID胃肠道损伤危险因素(美国(mi u)胃肠病学会共识意见)曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血)4-5倍年龄超过60岁5-6倍大剂量(超过常规剂量2倍)10倍同时使用糖皮质激素4-5倍同时使用抗凝剂10-15倍同时存在以上(yshng)两种因素,GI毒性明显增加Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46第五十七页，共九十二页。57什么情况什么情况(qngkung)(qngkung)需要采取预防措施需要采取预防措施?NSAID溃疡发生的高危因素 有消化性溃疡病史 高龄(golng)患者（60y）NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病第五十八页，共九十二页。58NSAIDNSAID溃疡溃疡(kuyng)(kuyng)的预防的预防对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA、胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规(chnggu)根除HpFeldman M.Uptodate 2005第五十九页，共九十二页。59GH2MPPH+K+丙谷胺丙谷胺雷尼替丁雷尼替丁哌仑西平哌仑西平PPI（proton pump inhibitor）抑制胃酸抑制胃酸(wi sun)(wi sun)分泌药物的作用机理分泌药物的作用机理壁细胞(xbo)第六十页，共九十二页。60抑酸药物抑酸药物(yow)-抗胆碱能药抗胆碱能药药理机制药理机制：阻断胃平滑肌上的胆碱能受体，能够抑制迷走神经，阻断胃平滑肌上的胆碱能受体，能够抑制迷走神经，从而减少胃酸的分泌。从而减少胃酸的分泌。由于抑制胃蠕动和延缓胃排空，由于抑制胃蠕动和延缓胃排空，当合并胃溃疡及上消化道出当合并胃溃疡及上消化道出血时不宜使用血时不宜使用；青光眼患者忌用青光眼患者忌用；前列腺肥大者慎用。；前列腺肥大者慎用。常用常用(chn yn)(chn yn)药物药物：阿托品、山莨菪碱。阿托品、山莨菪碱。第六十一页，共九十二页。61抑酸药物抑酸药物(yow)-H2H2受体阻滞剂受体阻滞剂药理机制药理机制：与组胺竞争胃壁细胞上与组胺竞争胃壁细胞上H2H2受体并与之受体并与之结合，可减少结合，可减少(jinsho)(jinsho)对各种刺激如组胺、五肽促胃对各种刺激如组胺、五肽促胃液素等所引起的胃酸分泌，从而抑制胃酸分泌。液素等所引起的胃酸分泌，从而抑制胃酸分泌。常用药物：常用药物：西米替丁（泰胃美西米替丁（泰胃美 ）、雷尼替丁、）、雷尼替丁、法莫替丁（信法丁、高舒达）及尼扎替丁等法莫替丁（信法丁、高舒达）及尼扎替丁等第六十二页，共九十二页。62H2H2受体拮抗剂的临床受体拮抗剂的临床(ln chun)(ln chun)应用应用 西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁：每次：每次150mg150mg，每日，每日2 2次，早晚饭时服次，早晚饭时服用用法莫替丁法莫替丁：口服，：口服，20mg/20mg/次，次，2 2次次d d或睡前或睡前1 1次次服服202040mg40mg；缓慢；缓慢(hunmn)(hunmn)静脉注射或静脉滴注静脉注射或静脉滴注20mg20mg，1 1日日2 2次（间隔次（间隔1212小时）。小时）。第六十三页，共九十二页。63H2H2受体拮抗剂的受体拮抗剂的副作用副作用头痛、头晕、乏力、嗜睡、恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、乏力、嗜睡、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、心率增加、血压升高、颜面潮红、月经皮疹、心率增加、血压升高、颜面潮红、月经不调、肝、肾功能损害和粒细胞减少等，不调、肝、肾功能损害和粒细胞减少等，具有抗雄性激素作用，停药后可消失具有抗雄性激素作用，停药后可消失(xiosh)(xiosh)。孕。孕妇和肝肾功能不全者慎用，妇和肝肾功能不全者慎用，哺乳妇女使用时应停止授乳。哺乳妇女使用时应停止授乳。第六十四页，共九十二页。64抑酸药物抑酸药物(yow)-质子泵抑制剂质子泵抑制剂(PPI)(PPI)药理机制：药理机制：在胃壁细胞的管池及分泌小管的细胞膜上分在胃壁细胞的管池及分泌小管的细胞膜上分布着氢布着氢-钾三磷酸腺苷酶钾三磷酸腺苷酶(ATPase)(ATPase)，该酶是介导胃酸，该酶是介导胃酸(wi sun)(wi sun)分泌的最终途径，能将细胞外的分泌的最终途径，能将细胞外的K+K+泵入细胞内，而将泵入细胞内，而将H+H+泵泵出细胞外，出细胞外，H+H+与与CLCL结合形成胃酸结合形成胃酸(wi sun)(wi sun)。质子泵抑制剂质子泵抑制剂(PPI)(PPI)通过非竞争性不可逆的对抗作用，通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制抑制胃壁细胞内的质子泵，胃壁细胞内的质子泵，产生较产生较H2H2受体阻滞剂更强更持久受体阻滞剂更强更持久的抑酸效应。的抑酸效应。第六十五页，共九十二页。65壁细胞壁细胞(xbo)泌酸机制泌酸机制G-cellECL-细胞(xbo)(xbo)食物食物(shw)(shw)释放胃泌素释放胃泌素迷走途径迷走途径释放乙酰胆硷释放乙酰胆硷ProtonProtonpumppumpH H2 2MM3 3H H+H H+释放组胺释放组胺cAMPcAMPK K+CaCa+ATPaseATPaseH2RA不能阻断餐后胃酸分泌第六十六页，共九十二页。66抑酸强度高于抑酸强度高于2 2受体拮抗剂受体拮抗剂目前最强大的抑制胃酸作用目前最强大的抑制胃酸作用(zuyng)(zuyng)的药物。的药物。第六十七页，共九十二页。67的临床的临床(ln chun)(ln chun)应用应用奥美拉唑（洛赛克）：奥美拉唑（洛赛克）：口服口服(kuf)(kuf)：20mg20mg次，次，1 12 2次次d d；静脉滴注静脉滴注,40mg/12,40mg/12小时。小时。潘托拉唑（潘立苏，泰美尼克）：潘托拉唑（潘立苏，泰美尼克）：口服：口服：40 mg40 mg次，次，1 12 2次次d d，静脉滴注静脉滴注,40mg/12,40mg/12小时。小时。第六十八页，共九十二页。68的临床的临床(ln chun)(ln chun)应用应用兰兰索索拉拉唑唑（达达克克普普隆隆）：口口服服(kuf)(kuf)，30mg30mg次次，1 12 2次次d d。雷雷贝贝拉拉唑唑（波波利利特特）：口口服服，10 10 mgmg次次，1 12 2次次d d。埃埃索索美美拉拉唑唑（耐耐信信）：口口服服，40 40 mgmg次次，1 12 2次次d d。第六十九页，共九十二页。69PPI-不良反应不良反应恶心、胀气、腹泻、便秘、上腹痛等。皮疹、ALT和胆红素升高也有发生，一般是轻微和短暂的，大多不影响治疗。长期(chngq)使用本品可能引起高胃泌素血症。严重肾功能不全及婴幼儿禁用。严重肝功能不全者慎用，必要时剂量减半。第七十页，共九十二页。70H2RA预防(yfng)NSAID溃疡的RCT研究285例长期NSAID使用者随机(su j)分为3组,24周后内镜检查Jaha AS,et al.N Eng J Med 1994;30:1435-9H2RA预防NSAID溃疡用药(yn yo)剂量比常规剂量大溃疡发生率第七十一页，共九十二页。71PPI预防阿斯匹灵引起(ynq)的溃疡并发症123例溃疡病人先行HP根除疗法,然后给予阿斯匹灵100mg/d,随访12个月,终点是出现(chxin)溃疡并发症Lai KC,et al.N Eng J Med 2002:346:2033-8第七十二页，共九十二页。72PPI预防(yfng)NSAID溃疡的RCT研究537例NSAID长期使用者随机(su j)分为3组,并在4、8、12周行胃镜检查喜克溃组因腹泻等副反应而撤药比其他两组多Graham DY,et al Arch Intern Med 2002;162:169-75第七十三页，共九十二页。73NSAID相关性GI损伤的预防112篇文章的系统(xtng)回顾药物RR95%CI降低后果(hugu)PPI0.090.02-0.47症状性溃疡Misoprostol0.570.36-0.91严重并发症0.360.20-0.67症状性溃疡选择性COX2 0.410.26-0.65症状性溃疡特异性COX2 0.490.38-0.62症状性溃疡0.550.38-0.80严重并发症H2RA无效除H2RA外,均可明显降低内镜溃疡的发生率Hooper L,et al.BMJ 2004;329:948第七十四页，共九十二页。74胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂在预防在预防NSAID相关溃疡相关溃疡(kuyng)的作用的作用第七十五页，共九十二页。75胃肠粘膜胃肠粘膜(zhn m)(zhn m)保护剂保护剂-硫糖铝硫糖铝硫酸多糖药物能通过粘附于食管粘膜表面，提供物理屏障抵御反流的胃内容物，对胃酸有温和的缓冲作用。在酸性环境下，与胃黏液络合形成保护膜，与胃蛋白酶络合，抑制其蛋白水解活性；刺激局部前列腺素的合成(hchng)；但不能杀灭幽门螺杆菌，不影响胃酸或胃蛋白酶的分泌用法：每次1.0g，34次d，饭前1小时或睡前服用。主要不良反应为便秘。第七十六页，共九十二页。76胃肠粘膜(zhn m)保护剂-铋剂胶胶体体铋铋（果果胶胶铋铋）：在酸性环境下，与蛋白质络合，形成一层保护膜；与胃蛋白酶结合使之失去活性；促进胃上皮分泌黏液和HCO3；对幽门螺杆菌有杀灭作用。100mg次，34次d。两餐之间服用。德诺德诺(枸橼酸铋钾枸橼酸铋钾)240mg次，34次d。两餐之间服用。胶胶体体酒酒石石酸酸铋铋（比比特特诺诺尔尔）：口口服服，每每次次165mg165mg，每每日日3 34 4次，儿童用量酌减。次，儿童用量酌减。长长期期服服用用铋铋剂剂可可引引起起神神经经(shnjng)(shnjng)毒毒性性。连连续续用用药药不超过不超过2 2个月。个月。用药后可引起舌苔变黑和粪便呈灰黑色。用药后可引起舌苔变黑和粪便呈灰黑色。第七十七页，共九十二页。77胃肠粘膜(zhn m)保护剂前前列列腺腺素素(PGE)(PGE)：前前列列腺腺素素E E可可促促进进上上皮皮cDNAcDNA合合成成，有有保保护护细细胞胞的的作作用用；刺激胃黏液和刺激胃黏液和HCOHCO3 3分泌，加强胃黏膜屏障。分泌，加强胃黏膜屏障。甲甲基基PGEPGE2 2150g150g溶溶于于200ml200ml水水中中口口服服，每每6h16h1次次，不不与与抗抗酸酸和和抗抗胆胆碱碱药药合用。合用。副作用有腹痛、腹泻、抑制血小板聚集、支气管收缩、血压下降等。副作用有腹痛、腹泻、抑制血小板聚集、支气管收缩、血压下降等。施维舒（替普瑞酮）：施维舒（替普瑞酮）：具有组织修复作用，特别能强化具有组织修复作用，特别能强化(qinghu)(qinghu)抗溃疡作用。抗溃疡作用。饭后饭后3030分钟内口服，每日次，每次分钟内口服，每日次，每次50mg50mg。第七十八页，共九十二页。78胃肠粘膜(zhn m)保护剂麦麦滋滋林林-S-S：成人一般(ybn)每日1.5g2.5g，分34次口服，剂量可随年龄与症状适当增减。醋氨己酸锌：醋氨己酸锌：饭后口服，每次0.150.3g，每日3次第七十九页，共九十二页。793.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年年替普瑞酮组与对照组比较替普瑞酮组与对照组比较(bjio)溃疡发生率溃疡发生率(1991-1999)*替普瑞酮治疗替普瑞酮治疗(zhlio)组组非替普瑞酮组非替普瑞酮组*p0.05,*p0.01(Fishers直接直接(zhji)概率法概率法第八十页，共九十二页。幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡(kuyng)发病中的作用第八十一页，共九十二页。81HP与NSAID的关系(gun x)独立(dl)的致溃疡因素共同存在是否有协同致病作用?NSAID使用者HP阳性是否需要根除?第八十二页，共九十二页。82HP与NSAID对胃肠黏膜损伤(snshng)的研究100例HP阳性的关节炎病人,无溃疡病史，随机分为(fn wi)HP根除组与安慰剂对照组,用diclofenac 100mg qd 六个月Chan FK,et al.Lancet 2002;359:9-13第八十三页，共九十二页。83HP与NSAID的关系(gun x)660例HP阳性的关节炎病人(bngrn)的RCT研究,基础用药为diclofenac 50mg bid 5周p:placeboo:omeprazoleLaben J et al.Gut 2002;51:329-35第八十四页，共九十二页。84HP与NSAID的关系(gun x)25个荟萃(hucu)分析的结论单独HP或NSAID溃疡可能性增加20倍HP+NSAID溃疡可能性增加61倍单独HP或NSAID出血危险性增加1.8及4.9倍HP+NSAID出血危险性增加6倍Huang JQ,et al.Lancet 2002;359:14-22第八十五页，共九十二页。85HpHp与与NSAIDNSAIDHp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素两个因素同时存在溃疡危险性明显增加 计划(jhu)长期使用NSAID者，应根除Hp 有溃疡病史者，必须根除Hp，然后给予抑酸剂预防用药 Hp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp第八十六页，共九十二页。86HP根除(gnch)指证HP阳性必须(bx)支持不明确PU早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病 中华(Zhnghu)内科杂志，2004第八十七页，共九十二页。87小结(xioji)NSAID可引起消化性溃疡及其并发症；NSAID溃疡治疗：如能停服NSAID，予抗溃疡；如必须使用，PPI是治疗溃疡的最好药物(yow)；应同时检测Hp，阳性者予根除Hp。第八十八页，共九十二页。88小结(xioji)NSAID预防：不必对所有服用NSAIDs常规预防用药。对有高危(o wi)因素患者（溃疡病史/高龄/与激素或抗凝剂同服/严重伴随病）则应预防用药。预防用药：可选择米索前列醇/PPI或大剂量H2RA，并检测HP，阳性者可同时根除HP。新的特异性COX-2抑制剂有可能最大限度减少NSAIDs的胃肠副反应。第八十九页，共九十二页。89小结(xioji)NSAID胃肠道损伤的概况及机理低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜(ninm)损伤选择性COX2抑制剂可减轻胃肠道黏膜损伤HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响NSAID胃肠道损伤的治疗与预防PPI胃黏膜保护剂中医药第九十页，共九十二页。90结语(jiy)NSAID作为一把双刃剑，抗炎、镇痛作用与致溃疡、出血等不良反应并存，所以在发挥其重要治疗作用的同时，必须同时兼顾(jing)其不良反应。目前尚未找到避免其不良反应发生的更好方法，临床上的对策包括合理用药，选用特异性或选择性COX-2抑制剂，使用中西药物胃肠保护剂，拮抗不良反应，或者采用前药或NO-NSAID等。要彻底解决NSAID的胃肠不良反应这一难题，还有待进一步研究。第九十一页，共九十二页。91内容(nirng)总结非甾体类抗炎药与胃肠损害。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布。LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4。2.消化性溃疡病史：有消化性溃疡病史者应用NSAID并发消化性溃疡的危险性比无溃疡病史者大。NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人。检测Hp，阳性者应根除Hp。H2RA预防NSAID溃疡用药(yn yo)剂量比常规剂量大。91第九十二页，共九十二页。