脑缺血-再灌注损伤的研究进展.ppt

脑缺血-再灌注(gunzh)损伤的研究进展温州医学院药学院药理学教研室陈醒言第一页，共一百零六页。n脑血管病是临床常见病、多发病，是目前公认的死亡率较高的脑血管病是临床常见病、多发病，是目前公认的死亡率较高的病种之一病种之一,是首位致残因素。其发病率、病死率及致残率有逐是首位致残因素。其发病率、病死率及致残率有逐年上升的趋势，其中缺血性脑血管病占绝大部分。年上升的趋势，其中缺血性脑血管病占绝大部分。n缺血性脑血管病尤其脑缺血后的再灌注损伤，危害极大。缺血再灌缺血性脑血管病尤其脑缺血后的再灌注损伤，危害极大。缺血再灌注损伤是指各种原因造成的组织血液灌注量减少使细胞发生缺血性注损伤是指各种原因造成的组织血液灌注量减少使细胞发生缺血性损伤的组织恢复血液再灌注后，部分细胞功能代谢障碍损伤的组织恢复血液再灌注后，部分细胞功能代谢障碍(zhng i)(zhng i)及结及结构破坏反而加重的现象。构破坏反而加重的现象。n对脑血管病发病机制的探讨，以及如何更好地对其进行治疗和对脑血管病发病机制的探讨，以及如何更好地对其进行治疗和康复，一直是我们努力探求的问题。康复，一直是我们努力探求的问题。n近年来随着神经影像学、神经遗传学、神经分子生物学、血管内近年来随着神经影像学、神经遗传学、神经分子生物学、血管内介入治疗、新药研制等的迅猛发展，随着脑血管病治疗模式观念介入治疗、新药研制等的迅猛发展，随着脑血管病治疗模式观念的转变和微创治疗的引入，使我们对脑血管病诊断、治疗以及康的转变和微创治疗的引入，使我们对脑血管病诊断、治疗以及康复的认识有了进一步拓展。复的认识有了进一步拓展。第二页，共一百零六页。一一.缺血性脑血管病：缺血性脑血管病：A.A.短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作(fzu)(fzu)(transient ischemic attack,TIA)(transient ischemic attack,TIA)B.B.脑梗塞脑梗塞(cerebral infarction)(cerebral infarction)（脑血栓（脑血栓,cerebral thrombosis,cerebral thrombosis）(脑栓塞脑栓塞,cerebral embolism),cerebral embolism)脑血管病临床(ln chun)(ln chun)上可分为第三页，共一百零六页。二二.出血性脑血管疾病：出血性脑血管疾病：A.脑出血脑出血(cerebralhemorrhage)非外伤性脑实质内的出血，多发于高血压，非外伤性脑实质内的出血，多发于高血压，脑动脉硬化，起病急，病情严重，死亡率高。脑动脉硬化，起病急，病情严重，死亡率高。B.蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血subarachnoidhemorrage,SAH，主要为脑底或脑表面血管破裂主要为脑底或脑表面血管破裂(pli)，血液流入蛛，血液流入蛛网膜下腔，引起剧烈头痛和脑膜刺激症。网膜下腔，引起剧烈头痛和脑膜刺激症。第四页，共一百零六页。n脑卒中是脑部血液脑卒中是脑部血液(xuy)供应障碍引起的脑血管病供应障碍引起的脑血管病,也也称为中风称为中风,脑部动脉血管的粥样硬化是致病的主要原脑部动脉血管的粥样硬化是致病的主要原因。因。n脑卒中的发病率，死亡率和致残率都很高，我国城脑卒中的发病率，死亡率和致残率都很高，我国城乡脑卒中年发病率约为乡脑卒中年发病率约为120-180/10120-180/10万，年死亡率约万，年死亡率约为为60-120/1060-120/10万。万。n目前脑血管病已成为我国最主要的病死原因之一目前脑血管病已成为我国最主要的病死原因之一第五页，共一百零六页。脑缺血的危险(wixin)因素：能导致脑血管病发生的因素为脑血管病危险因素，能导致脑血管病发生的因素为脑血管病危险因素，现有的流行病学调查现有的流行病学调查(dioch)资料表明资料表明,高血压、心脏高血压、心脏病、糖尿病和高脂血症病、糖尿病和高脂血症等是脑血管病的主要危险等是脑血管病的主要危险因素因素,而年龄、性别、种族、高盐、肥胖、炎症、而年龄、性别、种族、高盐、肥胖、炎症、血液流变学异常、吸烟、嗜酒、口服避孕药、精血液流变学异常、吸烟、嗜酒、口服避孕药、精神紧张等都被列为脑血管病的相关危险因素。神紧张等都被列为脑血管病的相关危险因素。第六页，共一百零六页。n 目前研究目前研究(ynji)(ynji)还证实，遗传因素在脑血管病的还证实，遗传因素在脑血管病的发病中起重要作用发病中起重要作用,故有人将高血压家族史、卒中故有人将高血压家族史、卒中家族史也列为危险因素，已阐明，家族史也列为危险因素，已阐明，脑血管病是遗脑血管病是遗传因素和环境因素共同作用而引起的一种临床综传因素和环境因素共同作用而引起的一种临床综合征。合征。第七页，共一百零六页。n 脑血管病遗传方式的遗传学特征基本上可分为脑血管病遗传方式的遗传学特征基本上可分为两大类两大类:一类是对有卒中症状遗传性的研究一类是对有卒中症状遗传性的研究(即单即单基因卒中基因卒中););单基因卒中在青年中多见单基因卒中在青年中多见,是由于单基是由于单基因的缺陷因的缺陷导致心脏导致心脏(xnzng)(xnzng)栓子、大动脉病变、血液栓子、大动脉病变、血液学异常、线粒体异常、离子通道异常以及结缔组学异常、线粒体异常、离子通道异常以及结缔组织异常等织异常等,从而引起卒中。从而引起卒中。第八页，共一百零六页。n 另一类是对卒中本身的遗传学特征的研究（即另一类是对卒中本身的遗传学特征的研究（即多基因病变）。因为引起脑血管病的高血压、高多基因病变）。因为引起脑血管病的高血压、高脂血症、糖尿病等危险因素脂血症、糖尿病等危险因素,其发生同样有遗传因其发生同样有遗传因素参与素参与,同时另有一些基因还直接参与了脑血管病同时另有一些基因还直接参与了脑血管病的形成的形成,这样这样在脑血管病的每一步病理过程中在脑血管病的每一步病理过程中都可都可能存在遗传的影响能存在遗传的影响(yngxing)(yngxing),符合多基因遗传的特点。符合多基因遗传的特点。多基因卒中在中老年中多见。多基因卒中在中老年中多见。第九页，共一百零六页。n当脑血流量减少到当脑血流量减少到15-20ml/100g/min,15-20ml/100g/min,脑功能出现障碍，此时的脑血流值称为功能损伤性脑缺血阈脑功能出现障碍，此时的脑血流值称为功能损伤性脑缺血阈值。只要增加脑血流量，脑功能仍可恢复。值。只要增加脑血流量，脑功能仍可恢复。其损伤是可逆的。其损伤是可逆的。n如脑血流量继续减少到如脑血流量继续减少到10-12ml/100g/min10-12ml/100g/min 细胞细胞(xbo)(xbo)膜的离子泵受损，细胞膜的离子泵受损，细胞(xbo)(xbo)内外离子平衡遭破坏，内外离子平衡遭破坏，就会引起细胞就会引起细胞(xbo)(xbo)水肿，死亡等一系列水肿，死亡等一系列不可逆性损伤不可逆性损伤。此时的脑。此时的脑血流阈值称为形态损害性缺血阈值。血流阈值称为形态损害性缺血阈值。缺血性脑血管疾病的病理缺血性脑血管疾病的病理(bngl)生理生理第十页，共一百零六页。n脑的不同部位对缺血的耐受脑的不同部位对缺血的耐受(nai shu)(nai shu)能力是不一样的：能力是不一样的：如海马如海马CA1CA1区，新皮层第区，新皮层第3,5,63,5,6层神经元和小脑浦层神经元和小脑浦肯野细胞对缺血缺氧特别敏感，称为选择性缺血肯野细胞对缺血缺氧特别敏感，称为选择性缺血易损细胞。易损细胞。第十一页，共一百零六页。n局部脑缺血区可分为中心区和周边区局部脑缺血区可分为中心区和周边区n周边区的血流量往往介于周边区的血流量往往介于(ji y)(ji y)功能性损伤和形态功能性损伤和形态损害性缺血阈值之间，称为损害性缺血阈值之间，称为缺血半暗带缺血半暗带（ischemic penumbra)ischemic penumbra)脑缺血半暗带理论(lln)第十二页，共一百零六页。n半暗区半暗区仍可从非阻塞血管得到部分血液供应，神仍可从非阻塞血管得到部分血液供应，神经细胞经细胞(shnjnxbo)仅功能受损，其形态结构尚完整，仅功能受损，其形态结构尚完整，只要增加该区血流，就可恢复其功能，此外治疗只要增加该区血流，就可恢复其功能，此外治疗药物也能随血流进入半暗区，发挥治疗作用，因药物也能随血流进入半暗区，发挥治疗作用，因此在治疗和恢复神经系统功能上半暗带有重要意此在治疗和恢复神经系统功能上半暗带有重要意义。义。第十三页，共一百零六页。脑缺血-再灌注(gunzh)损伤：缺血后脑组织的供氧中断，神经细胞随即出现能量耗竭、缺血后脑组织的供氧中断，神经细胞随即出现能量耗竭、糖酵解引发乳酸堆积、细胞内外的离子稳态遭破坏、神经糖酵解引发乳酸堆积、细胞内外的离子稳态遭破坏、神经介质的异常释放、一氧化氮和兴奋性氨基酸的毒性作用以介质的异常释放、一氧化氮和兴奋性氨基酸的毒性作用以及再灌流后氧自由基对脑细胞的进一步损害及再灌流后氧自由基对脑细胞的进一步损害(snhi)(snhi)。这些病。这些病理、生化改变一环扣一环倾泻而至，形成瀑布效应，对脑理、生化改变一环扣一环倾泻而至，形成瀑布效应，对脑的损害的损害(snhi)(snhi)是多环节的。是多环节的。第十四页，共一百零六页。离子离子(lz)稳态遭破坏稳态遭破坏兴奋性氨基酸的神经毒作用兴奋性氨基酸的神经毒作用自由基的生成与损伤自由基的生成与损伤炎症反应和细胞因子的作用炎症反应和细胞因子的作用NO对缺血性脑损伤的双重作用对缺血性脑损伤的双重作用细胞凋亡基因的激活细胞凋亡基因的激活脑缺血再灌注损伤(snshng)的机制：第十五页，共一百零六页。Ca2+稳态被破坏(phui)n脑缺血后，能量生成匮乏，钙泵功能失调(shtio)，线粒体损伤，细胞膜去极化，大量的Gu释放，激活NMDA受体，导致Ca2+内流，激活Ca2+依赖性蛋白酶，诱导细胞死亡。n激活NOS，进而产生自由基，损伤线粒体，激活中性蛋白酶（calpain）破坏细胞骨架。n激活磷脂酶A2和磷脂酶C，使膜磷脂降解，产生大量游离脂肪酸和AA，后者进而产生TXA2、白三烯，加重细胞损害。n脑血管平滑肌，内皮细胞CA2+内流增加，前者可致血管痉挛，延迟再灌使梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，内皮间隙扩大，血脑屏障破坏，产生血管源性水肿。第十六页，共一百零六页。兴奋性氨基酸n兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(ExcitativeAminoAcid,EAA)在在缺血再灌注引起的神经元死亡中起到重要的作用缺血再灌注引起的神经元死亡中起到重要的作用n最近研究表明：缺血期间最近研究表明：缺血期间(qjin)谷氨酸的释放至少谷氨酸的释放至少有三种方式：有三种方式：1、缺血早期是、缺血早期是Ca2+依赖的突触释放依赖的突触释放2、兴奋性氨基酸转运体的逆转运、兴奋性氨基酸转运体的逆转运3、容量依赖性通道的激活、容量依赖性通道的激活第十七页，共一百零六页。n兴奋性毒性作用：兴奋性毒性作用：主要包括两个方面：主要包括两个方面：缺血后缺血后Glu首先激活与首先激活与AMPA受体受体偶联的偶联的Na+通通道，引起道，引起Na+内流内流，导致，导致(dozh)细胞毒性脑水肿；细胞毒性脑水肿；细胞内细胞内Na+增高使浆膜去极化进而开启电压依增高使浆膜去极化进而开启电压依赖性赖性Ca2+通道，同时谷通道，同时谷Glu激活激活NMDA受体受体门门控控Ca2+通道，以及通道，以及IP3使细胞内内质网（使细胞内内质网（Ca2+库）贮存的库）贮存的Ca2+释放增加，导致细胞内游离释放增加，导致细胞内游离Ca2+超载超载，激发一系列瀑布样病理生理过程，进，激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步导致神经元的死亡。一步导致神经元的死亡。第十八页，共一百零六页。n脑缺血发生后脑缺血发生后NONO立即迅速短暂升高立即迅速短暂升高515min515min达高峰达高峰,60min,60min下降到原有水平下降到原有水平.在在MCAOMCAO后后10-20min10-20min全脑全脑NOSNOS的活性增高的活性增高,持续性局部持续性局部(jb)(jb)脑缺血后数小时至数天脑缺血后数小时至数天内内,NO,NO继发性增高。继发性增高。nNONO对脑缺血有双重作用：对脑缺血有双重作用：nNONO能激活鸟苷酸环化酶使能激活鸟苷酸环化酶使cGMPcGMP增多，扩张血管，改善增多，扩张血管，改善脑缺血损伤。脑缺血损伤。nNONO可通过与超氧阴离子生成过氧亚硝酸根离子，损伤可通过与超氧阴离子生成过氧亚硝酸根离子，损伤细胞膜，降低细胞膜，降低ATPATP酶活性，产生神经毒性。酶活性，产生神经毒性。一氧化氮（nitric oxide，NO）第十九页，共一百零六页。n早期增加早期增加NONO通过通过NO/cGMPNO/cGMP途径扩张脑血管，增加途径扩张脑血管，增加脑血流量，抗血小板聚集脑血流量，抗血小板聚集(jj)(jj)，对脑起保护作用，对脑起保护作用,是生物体内存在的一种自我是生物体内存在的一种自我保护机制保护机制；n而缺血后期由炎症细胞，吞噬细胞诱导产生大而缺血后期由炎症细胞，吞噬细胞诱导产生大量量iNOSiNOS由此产生的由此产生的NONO的过度释放则起着细胞毒的过度释放则起着细胞毒性作用，导致性作用，导致DNADNA损伤，引起损伤，引起细胞死亡细胞死亡及启动及启动细细胞凋亡胞凋亡第二十页，共一百零六页。一氧化氮神经毒性作用机制一氧化氮神经毒性作用机制1.1.通过超氧自由基起细胞毒性作用通过超氧自由基起细胞毒性作用2.2.使各种含铁使各种含铁-硫的酶失活硫的酶失活(线粒体中的泛醌氧化线粒体中的泛醌氧化(ynghu)(ynghu)还原酶还原酶,琥珀酸氧化琥珀酸氧化(ynghu)(ynghu)还原酶还原酶,顺乌头酸氧化顺乌头酸氧化(ynghu)(ynghu)还原酶等均为还原酶等均为含有含有Fe-SFe-S中心的蛋白质中心的蛋白质,NO,NO极易与极易与FeFe结合形成结合形成Fe-NO,Fe-NO,使之失活使之失活,抑制线粒体呼吸抑制线粒体呼吸.3.3.引起蛋白质的引起蛋白质的ADP-ADP-核糖化核糖化4.4.引起引起DADA大量释放而引起神经毒作用大量释放而引起神经毒作用第二十一页，共一百零六页。自由基（free radicals，FR）n人体内的自由基主要有超氧阴离子（人体内的自由基主要有超氧阴离子（O2-）、羟）、羟自由基（自由基（OH-）、一氧化氮自由基（）、一氧化氮自由基（NO）、烷自）、烷自由基、烷氧基和烷过氧基、脂质过氧化物自由基由基、烷氧基和烷过氧基、脂质过氧化物自由基等。等。n脑缺血再灌注时，线粒体氧化磷酸化脱偶联，产脑缺血再灌注时，线粒体氧化磷酸化脱偶联，产生大量自由基。大量自由基与脂质、蛋白质、及生大量自由基。大量自由基与脂质、蛋白质、及核酸发生反应，引起一系列过氧化损伤，如破坏核酸发生反应，引起一系列过氧化损伤，如破坏细胞膜结构、干扰细胞膜结构、干扰(gnro)和抑制蛋白质的合成，导和抑制蛋白质的合成，导致许多重要酶系的失活，致许多重要酶系的失活，Na+泵、泵、Ca2+泵、谷氨泵、谷氨酸释放等造成细胞死亡。酸释放等造成细胞死亡。第二十二页，共一百零六页。免疫炎症(ynzhng)反应n以往认为，脑是免疫特许器官，缺乏对损伤产生以往认为，脑是免疫特许器官，缺乏对损伤产生炎症反应的能力，但近年随着分子生物学和分子炎症反应的能力，但近年随着分子生物学和分子免疫学的发展，发现白细胞浸润所致的炎性反应免疫学的发展，发现白细胞浸润所致的炎性反应在脑缺血再灌注损伤的发生在脑缺血再灌注损伤的发生(fshng)、发展中起重要、发展中起重要作用。脑缺血再灌注损伤时，氧自由基等信使激作用。脑缺血再灌注损伤时，氧自由基等信使激活炎性细胞因子，使白细胞和血管内皮细胞表面活炎性细胞因子，使白细胞和血管内皮细胞表面的黏附分子表达上调，中性粒细胞向微血管内皮的黏附分子表达上调，中性粒细胞向微血管内皮细胞移动和黏附，致使中性粒细胞在缺血脑组织细胞移动和黏附，致使中性粒细胞在缺血脑组织中浸润引起损伤。中浸润引起损伤。第二十三页，共一百零六页。细胞(xbo)凋亡（apoptosis）n细胞凋亡是维持机体内环境稳定、由基因调控细胞凋亡是维持机体内环境稳定、由基因调控(dio kn)(dio kn)的细的细胞自主动有序的死亡，是机体代谢的主动过程，它涉及到一胞自主动有序的死亡，是机体代谢的主动过程，它涉及到一系列基因的激活、表达和调控系列基因的激活、表达和调控(dio kn)(dio kn)。细胞凋亡的调控。细胞凋亡的调控(dio(dio kn)kn)基因包括了基因包括了BCLBCL、CED CED、ICE ICE（IL-1IL-1）及）及P53P53等等.n脑缺血后出现的能量耗竭、乳酸堆积、一氧化氮和兴奋性氨基酸脑缺血后出现的能量耗竭、乳酸堆积、一氧化氮和兴奋性氨基酸的毒性作用以及再灌流后氧自由基的增加，都是激活细胞凋亡调的毒性作用以及再灌流后氧自由基的增加，都是激活细胞凋亡调控基因的不利因素，其结果是控基因的不利因素，其结果是加快了细胞正常死亡的进程加快了细胞正常死亡的进程第二十四页，共一百零六页。其他(qt)n热休克蛋白 HSP70的过度表达能保护神经细胞，其机制可能是HSP能抑制caspase的活化和NF-B。脑缺血后HSP32能持续表达产生抗氧化应激作用。n细胞因子 脑缺血/缺氧刺激炎症因子的基因表达，NF-B、PAF、TNF-、IL-1、内皮细胞粘附分子大量表达，脑部炎症反应十分明显。n补体(bt)可通过多种途径导致脑损害n多巴胺 多巴胺及其代谢产物均具有神经损伤作用第二十五页，共一百零六页。第二十六页，共一百零六页。n脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理过程,包括缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤,其始动因素是脑组织缺血缺氧,但再灌注后所造成的损伤不仅于此,更与自由基损伤、细胞内Ca2+超载、白细胞积聚、炎性细胞因子的损伤、兴奋性氨基酸的神经毒性作用、缺血区的代谢障碍以及水电解质紊乱、基因表达异常等因素有关(yugun)。而且,这些因素或环节互为因果或相互影响,最终导致神经细胞损伤、凋亡、坏死及脑水肿。其中,自由基连锁反应是脑缺血再灌注损伤的核心环节,而钙超载则可能是导致神经元死亡的最后通路。第二十七页，共一百零六页。脑缺血再灌注损伤的治疗(zhlio)研究第二十八页，共一百零六页。目前临床应用的药物种类繁多，但疗效并不令人满意。主要治疗策目前临床应用的药物种类繁多，但疗效并不令人满意。主要治疗策略有以下略有以下(yxi)(yxi)几种：几种：抗炎症抗炎症(ynzhng)治疗治疗 自由基清除剂自由基清除剂 兴奋性氨基酸受体拮抗剂兴奋性氨基酸受体拮抗剂 离子通道阻断剂离子通道阻断剂 选择性脑血管扩张药选择性脑血管扩张药 五、五、脑保护剂脑保护剂 六、基因治疗六、基因治疗 二、抗凝治疗二、抗凝治疗(zhlio)三、抗血小板药三、抗血小板药四、降低脑水肿和颅内压药四、降低脑水肿和颅内压药 一、溶栓一、溶栓第二十九页，共一百零六页。n急性期的治疗(zhlio)首先应尽早恢复缺血区的血液供应，使脑血流达到缺血阈值以上，阻止缺血性损害的发展。改善缺血区的血供可以保护缺血半暗带，使梗死区不致扩大，以利于神经功能的代偿和康复。第三十页，共一百零六页。早期溶栓治疗早期溶栓治疗仍受到临床关注，它是疏通血管、缩小梗死仍受到临床关注，它是疏通血管、缩小梗死灶、减轻脑水肿最有效的治疗方法之一，溶栓治疗重要的一灶、减轻脑水肿最有效的治疗方法之一，溶栓治疗重要的一点是严格掌握好治疗时间窗（发病点是严格掌握好治疗时间窗（发病6 6小时以内），严格掌握好小时以内），严格掌握好适应证，即适应证，即CTCT片上无低密度灶和出血灶患者、无出血倾向、片上无低密度灶和出血灶患者、无出血倾向、无手术、抗凝和血凝异常无手术、抗凝和血凝异常(ychng)(ychng)的病史。的病史。第三十一页，共一百零六页。目前临床使用的溶栓药物有以下几种：链激酶目前临床使用的溶栓药物有以下几种：链激酶（SKSK）、尿激酶（）、尿激酶（UKUK）、组织型纤溶酶原）、组织型纤溶酶原(mi yun)(mi yun)激激活剂（活剂（tPAtPA）和重组组织型纤溶酶原）和重组组织型纤溶酶原(mi yun)(mi yun)激活激活物（物（rtPArtPA）、甲氧苯甲酰化纤维蛋白溶酶原）、甲氧苯甲酰化纤维蛋白溶酶原(mi(mi yun)yun)-链激酶激活剂复合物（链激酶激活剂复合物（APSACAPSAC）、重组单链尿）、重组单链尿激酶型纤溶酶原激酶型纤溶酶原(mi yun)(mi yun)激活物（激活物（rscuPArscuPA）。）。第三十二页，共一百零六页。链激酶是链激酶是 溶血性链球菌产生的一种酶，分子量溶血性链球菌产生的一种酶，分子量45000-4800045000-48000，半衰期，半衰期3030分钟，不增加激活纤溶酶分钟，不增加激活纤溶酶原，首先与纤溶酶原结合形成复合物，再激活纤溶原，首先与纤溶酶原结合形成复合物，再激活纤溶酶原。酶原。特点：特点：引起短暂高纤溶酶血症，耗竭血中引起短暂高纤溶酶血症，耗竭血中a2a2抗纤溶酶抗纤溶酶对血块选择性差，易引起出血对血块选择性差，易引起出血(ch xi)(ch xi)对人体有抗原性对人体有抗原性目前国内外已少用目前国内外已少用链激酶（SKSK）第三十三页，共一百零六页。n1951年由年由Wiuiams发现发现n由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸精氨酸560-颉氨酸颉氨酸561的肽键断裂转变的肽键断裂转变(zhunbin)为为纤溶酶，产生纤溶作用。纤溶酶，产生纤溶作用。n半衰期半衰期16分钟分钟尿激酶（Urokinase,UK）第三十四页，共一百零六页。n是一种单链丝氨酸蛋白酶，又称前尿激酶（是一种单链丝氨酸蛋白酶，又称前尿激酶（pro-UK)pro-UK)n分子量：分子量：10001000道尔顿道尔顿n正常存在人尿液和血液中，现可用基因重组技术产生正常存在人尿液和血液中，现可用基因重组技术产生n特点：特点：n溶栓活性较强溶栓活性较强n对纤维蛋白有特异亲和力，能在局部有效对纤维蛋白有特异亲和力，能在局部有效(yuxio)(yuxio)地地使纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解纤维蛋白较少产使纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解纤维蛋白较少产生纤溶状态生纤溶状态n 无抗原性，价格昂贵无抗原性，价格昂贵单链尿激酶型纤溶酶原(mi yun)(mi yun)激活剂-scu-PA-scu-PA（沙芦普酶）第三十五页，共一百零六页。组织(zzh)型纤溶酶原激活剂(t-PA)对血液循环中纤维蛋白原的降解作用弱，与血栓对血液循环中纤维蛋白原的降解作用弱，与血栓上的纤维蛋白结合力较强，对血栓的纤溶活性强，上的纤维蛋白结合力较强，对血栓的纤溶活性强，出血副反应较少。临床应用出血副反应较少。临床应用(yngyng)的是通过重组的是通过重组技术生产的技术生产的rt-PA,即阿替普酶（即阿替普酶（Alteplase)第三十六页，共一百零六页。对于急性缺血性梗死发病3小时内，无溶栓禁忌症者，推荐静脉内使用rt-PA（A级推荐）或UK。rt-PA 0.9mg/Kg（最大用量90 mg），UK100-150万IU。10%静脉推注1分钟，其余(qy)静脉点滴=1小时。治疗后，前24小时内不得使用抗凝药或阿斯匹林。24小时后CT显示无出血，可行抗血小板和/或抗凝治疗。梗死发作后3-6小时，不推荐常规rt-PA、UK静脉给药，若应用可在特殊影象（PWI、DWI）指导下应用。不推荐使用链激酶进行静脉溶栓治疗 第三十七页，共一百零六页。n抗凝治疗的效果，临床仍有争议，目前使用药物抗凝治疗的效果，临床仍有争议，目前使用药物(yow)(yow)有法华令、低分子肝素钠有法华令、低分子肝素钠(LMWHS)(LMWHS)、藻酸双酯、藻酸双酯钠（钠（PSSPSS）等，适应于有心脏疾病或进展性卒中）等，适应于有心脏疾病或进展性卒中患者，治疗应在大型医院且在有经验的医生指导患者，治疗应在大型医院且在有经验的医生指导下进行。下进行。抗凝治疗(zhlio)(zhlio)第三十八页，共一百零六页。1 1、不推荐缺血性卒中后全部使用肝素、低分子、不推荐缺血性卒中后全部使用肝素、低分子肝素或肝素肝素或肝素类物物质。（。（I I 级证据）据）2 2、有些情况可以使用肝素，如房、有些情况可以使用肝素，如房颤、其他有高危、其他有高危再栓塞危再栓塞危险的心源性病因的心源性病因(bngyn)(bngyn)、动脉脉夹层或高度或高度狭窄。（狭窄。（IV IV 级证据）据）肝肝 素素抗凝治疗(zhlio)第三十九页，共一百零六页。抗血小板治抗血小板治疗(zhlio)1 1、不能、不能进行溶栓治行溶栓治疗者，在排除者，在排除脑出血性疾病的前提下，出血性疾病的前提下，应尽快尽快给予阿斯匹林（予阿斯匹林（300mg/d300mg/d）（）（A A级推荐），推荐推荐），推荐剂量范量范围（5050325mg325mg）。静脉溶栓）。静脉溶栓2424小小时后，加用阿斯匹林、后，加用阿斯匹林、氯吡格雷、抵克吡格雷、抵克力得。力得。2 2、对于急性缺血性卒中，阿斯匹林是唯一于急性缺血性卒中，阿斯匹林是唯一经过证实的抗血小板的抗血小板制制剂。一旦。一旦脑梗死梗死诊断明确，若不能断明确，若不能rt-PArt-PA或肝素治或肝素治疗，应尽尽快快给予（缺血性卒中予（缺血性卒中发生后生后4848小小时内）。推荐使用阿斯匹林内）。推荐使用阿斯匹林（5050325mg325mg），），持持续至二至二级预防措施制定。可以减少早期防措施制定。可以减少早期再缺血的危再缺血的危险，而无早期出血并，而无早期出血并发症的大危症的大危险，并可改善，并可改善长期期预后。后。3 3、阿斯匹林能增加、阿斯匹林能增加rt-PArt-PA的出血，并抑制的出血，并抑制rt-PArt-PA的溶栓效的溶栓效应。尽管。尽管4848小小时内服用内服用(f yn)(f yn)阿斯匹林有一定的阿斯匹林有一定的疗效，但最好效，但最好还是在是在rt-rt-PAPA结束后再束后再应用。用。第四十页，共一百零六页。n19541954年发现可延长出血时间年发现可延长出血时间n19711971年发现对年发现对PGPG合成有抑制作用合成有抑制作用 现广泛用于血栓现广泛用于血栓(xushun)(xushun)栓塞性疾病栓塞性疾病作用：抗血栓形成作用：抗血栓形成 改善受损血管内皮功能，可明显增加动粥患者血管对乙酰改善受损血管内皮功能，可明显增加动粥患者血管对乙酰胆碱的扩血管效应胆碱的扩血管效应 保护低密度脂蛋白免遭氧化保护低密度脂蛋白免遭氧化阿司匹林(s p ln)Asprin第四十一页，共一百零六页。n神经保护治疗的目的在于减轻缺血后的细胞损伤，延迟细胞死亡，以争取时间恢复脑灌注，延长治疗时神经保护治疗的目的在于减轻缺血后的细胞损伤，延迟细胞死亡，以争取时间恢复脑灌注，延长治疗时间窗。神经保护剂，目前正处在不同的研究，试验阶段，其种类繁多间窗。神经保护剂，目前正处在不同的研究，试验阶段，其种类繁多(fndu)，现主要归纳为如下几，现主要归纳为如下几种：种：钙结抗剂钙结抗剂n自由基清除剂兴奋性氨基酸拮抗剂白细胞黏附抑自由基清除剂兴奋性氨基酸拮抗剂白细胞黏附抑制剂其他制剂其他神经(shnjng)保护剂第四十二页，共一百零六页。钙离子(lz)拮抗剂n主要是尼莫地平。该药抑制钙离子内流至细胞内，保护神经细胞免于死亡。剂量1-2mg，静脉滴注(jn mi d zh)每日一次，共10-14天，头1-2天应用时应注意直立性低血压的发生。第四十三页，共一百零六页。一种新型抗钙药一种新型抗钙药药理作用：药理作用：1.1.选择性扩张脑血管及冠脉血管选择性扩张脑血管及冠脉血管 2.2.增加脑血流量增加脑血流量 3.3.改善脑组织对葡萄糖的利用率改善脑组织对葡萄糖的利用率 4.4.减轻脑缺血后迟发性神经细胞损伤减轻脑缺血后迟发性神经细胞损伤作用作用(zuyng)(zuyng)机制：机制：通过抑制血管平滑肌收缩机制中的最后阶段通过抑制血管平滑肌收缩机制中的最后阶段肌球蛋肌球蛋白轻链磷酸化白轻链磷酸化法舒地尔（法舒地尔（HA1077,AT-877)：第四十四页，共一百零六页。丁咯地尔（丁咯地尔（Buflomedil)药代动力学：药代动力学：口服后口服后1.5-41.5-4小时达血药峰值小时达血药峰值(fn zh)(fn zh)。生物利用度。生物利用度50-80%50-80%。2424小时内，小时内，80%80%药物由尿排泄。清除半衰期药物由尿排泄。清除半衰期2.32.3小时。小时。肝，肾疾病患者，老年人宜减少剂量。肝，肾疾病患者，老年人宜减少剂量。药理作用：药理作用：1 1）阻断）阻断 肾上腺素能受体，使血管平滑肌舒张，改善肾上腺素能受体，使血管平滑肌舒张，改善供氧；供氧；2 2）改善红细胞变形性；）改善红细胞变形性；3 3）抑制血小板聚集。）抑制血小板聚集。第四十五页，共一百零六页。北京协和医院神经科曾用丁咯地尔（活脑灵）治疗(zhlio)17例急性脑梗塞患者。全部经头颅CT或MRI证实，除外脑出血。用法：丁咯地尔100mg200mg(24支)，加盐水或5%葡萄糖500ml静滴，每日一次，共4天。14天为一疗程。治疗前后评定神经功能缺损分值。结果：治疗一周后，神经功能缺损评分较治疗前平均提高3.5分，二周后平均提高7分，尤其是中度缺损的患者平均提高8分，治疗中未见毒副反应。认为丁咯地尔起效较快，疗效肯定，作用温和，又无毒副反应，值得推广应用。第四十六页，共一百零六页。自由基清除剂自由基清除剂：自由基清除剂：由于缺血后再灌注，细胞脂质过由于缺血后再灌注，细胞脂质过氧化增强，产生大量氧自由基，加重了神经元的氧化增强，产生大量氧自由基，加重了神经元的进一步损害进一步损害(snhi)。故临床上常使用自由基清除剂。故临床上常使用自由基清除剂进行治疗，常用的有维生素进行治疗，常用的有维生素E、维生素、维生素C、糖皮质、糖皮质激素、松果体激素、雌激素、铁络合剂、依达拉激素、松果体激素、雌激素、铁络合剂、依达拉奉、奉、U101033E、依布硒林，超氧化物歧化酶、依布硒林，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（）、谷胱甘肽氧化酶（GSHPX）等。）等。第四十七页，共一百零六页。n生育粉，SOD,PEG-SOD,Tirilazad 等均可减轻缺血，特别是再灌注后的脑损伤。PEG-SOD 易通过血脑屏障，半衰期长，比其他(qt)自由基清除剂具有更好的脑保护作用。创伤后4小时内使用，可明显改善严重脑外伤病人的预后。第四十八页，共一百零六页。n去铁胺（Deferoxamine）是目前认为生成自由基的重要铁离子介导的脂质过氧化反应的强力抑制剂，但尚未应用于临床。n金纳多（Ginaton）是银杏叶提取物，含银杏黄酮（24%）和萜类（6%），有清除自由基作用。美国观察600例治疗一年的Alzheimer痴呆患者，用量4080mg，每日三次，疗效虽弱但肯定(kndng)，不过未用于缺血性脑血管病。第四十九页，共一百零六页。兴奋性氨基酸（EAA）拮抗剂nEAA受体有多个亚型：受体有多个亚型：离子型（离子型（ionotropic）：）：NMDA、AMPA、KA受受体体n非离子型：代谢型非离子型：代谢型（metabotropic）L-AP4受体受体nNMDA受体受体三部分组成，三部分组成，Glu结合部位，离子通道和调控结合部位，离子通道和调控(diokn)部位。部位。NMDA受体拮抗剂按其作用方式和受体拮抗剂按其作用方式和部位的不同可分为：部位的不同可分为：非竟争性拮抗剂和竟争性拮非竟争性拮抗剂和竟争性拮抗剂。抗剂。nNMDA受体上有甘氨酸、多胺结合位点。受体上有甘氨酸、多胺结合位点。第五十页，共一百零六页。兴奋性氨基酸（EAA）拮抗剂1.NMDA1.NMDA受体阻断受体阻断(z dun)(z dun)药：药：竞争性竞争性NMDANMDA受体拮抗剂：受体拮抗剂：SelfotelSelfotel（CGS19755CGS19755）非竞争性非竞争性NMDANMDA受体拮抗剂：受体拮抗剂：MK801MK801、地佐西平、地佐西平、CerestatCerestat等等2.2.甘氨酸位点拮抗剂：甘氨酸位点拮抗剂：GavestinelGavestinel（GV150526AGV150526A）3.AMPA3.AMPA受体阻断药：受体阻断药：YM90KYM90K、LY-293558LY-293558、LY-300169LY-300169等等4.4.谷氨酸释放抑制剂：谷氨酸释放抑制剂：苯妥英钠、拉莫三嗪等。苯妥英钠、拉莫三嗪等。5.GABA 5.GABA 受体激动剂：受体激动剂：muscimolmuscimol第五十一页，共一百零六页。nMK-801MK-801：是此类中与离子亲合性最高的一个。体是此类中与离子亲合性最高的一个。体外实验亲合常数为外实验亲合常数为1nmol-10nmol/L.1nmol-10nmol/L.是最先通过是最先通过niv 0.1mg/kg MK-801iv 0.1mg/kg MK-801可减少缺血引起的坏死体积达可减少缺血引起的坏死体积达32%,32%,25umol-50umol/L25umol-50umol/L可明显减少在培养的大鼠海马脑片上低氧引可明显减少在培养的大鼠海马脑片上低氧引起的暴发性癫痫波；起的暴发性癫痫波；n腹腔给予腹腔给予MK-801 3mg/kg MK-801 3mg/kg 可显著减少用吡啶硫胺引起的维生素可显著减少用吡啶硫胺引起的维生素B1B1缺缺乏对大鼠丘脑，乳头体和室周区造成乏对大鼠丘脑，乳头体和室周区造成(zo chn)(zo chn)的急性病理损伤。的急性病理损伤。n临床试验因可引起临床试验因可引起精神不良反应精神不良反应而限制其使用而限制其使用。第五十二页，共一百零六页。苯环(bn hun)(bn hun)利定（phencyclidine,PCP）n PCPPCP是非竟争性是非竟争性NMDANMDA受体拮抗剂的原型药，受体拮抗剂的原型药，是一个传统的麻醉剂，虽然能使大鼠局部脑是一个传统的麻醉剂，虽然能使大鼠局部脑缺血引起的梗死体积大为减少，并能减轻全缺血引起的梗死体积大为减少，并能减轻全脑缺血引起的大脑皮层脑缺血引起的大脑皮层(dno-pcng)(dno-pcng)神经元坏死。神经元坏死。但因可引起较强的精神分裂症，所以无临床但因可引起较强的精神分裂症，所以无临床治疗价值。治疗价值。第五十三页，共一百零六页。二甲(r ji)(r ji)金金刚胺n低亲合性低亲合性NMDANMDA受体通道受体通道(tngdo)(tngdo)阻断剂，阻断剂，PCPPCP的胺类衍生物苯基环的胺类衍生物苯基环己胺类这类拮抗剂因其毒性降低，成为较有希望的治疗剂。己胺类这类拮抗剂因其毒性降低，成为较有希望的治疗剂。镁离子（镁离子（MgMg2+2+）：）：n以电压依赖性方式阻断以电压依赖性方式阻断NMDANMDA受体的离子通道，细胞外受体的离子通道，细胞外Mg Mg+表现为非竟争性表现为非竟争性NMDANMDA拮抗剂。拮抗剂。MgCLMgCL2 2和和MgSOMgSO4 4在中脑血管栓塞和全在中脑血管栓塞和全脑缺血模型上都显示了神经保护作用。脑缺血模型上都显示了神经保护作用。第五十四页，共一百零六页。2 2 非NMDANMDA受体（又称AMPA/KAAMPA/KA受体）拮抗剂 n这类受体复合体含有一门控性的钠和钾通道，也这类受体复合体含有一门控性的钠和钾通道，也可直接触发某些神经原上的钙内流。因而加剧这可直接触发某些神经原上的钙内流。因而加剧这些神经原在缺血后的死亡。因此此类拮抗剂发展些神经原在缺血