脑神经系统-中枢神经可塑性.ppt

中中枢枢神神经经的的可可塑塑性性第一页，共三十页。1中枢神经系可塑性概述中枢神经系可塑性概述2成年人脑新生神经元成年人脑新生神经元3神经元的凋亡神经元的凋亡4成年脑神经的再生成年脑神经的再生5中枢神经在生的研究中枢神经在生的研究(ynji)与焦与焦点点 第二页，共三十页。中中枢枢神神经经可可塑塑性性概概述述一般认为主动适应和反映外界环境各种变化，神经系统能发生结构和功能的改变，并维持一定时间的变化称为神经可塑性（plasticity），它包括了生理性和病理性两个方面。学习和记忆就是中枢神经脑可塑性的典型例证，揭示学习和记忆的奥秘是当代自然科学面临最大挑战之一。神经系统结构和功能的可塑性是神经系统的重要特征。各种可塑性的变化可在神经发育期，成年期和老年期出现。生理和病理条件(tiojin)下均可能出现。第三页，共三十页。结构可塑性：包括神经元，突触结构，神经回路等分类 宏观：学习、记忆，行为和精神活 功能(gngnng)可塑性 微观：神经递质，神经受体及离子通道 等功能(gngnng)发发育育可可塑塑性性中枢神经发育早期的可塑性最大，更易受内外界环境因素影响。中枢神经可塑性一般有一关键期，此期前神经对各种因素最敏感，此期以后则敏感程度大大降低。在此期间单位皮质的神经元突触数量最大。中枢神经系统发生在发育期或幼年期，则其功能恢复情况比同样(tngyng)损伤发生在成年期预后好许多。另外在胚胎发育期，神经回路的联系相对过量，这种过量的神经连接是形成成熟神经网络的必须基础。它决定环境因素和基因因素调控其可塑性。第四页，共三十页。突突触触传传递递的的可可塑塑性性生物遗传和后天环境因素决定中枢神经系的结构复杂程度。同一种动物可由于接受较多环境信息刺激，其神经系发育程度，突触数量，树突长度和分支及胶质细胞数量等远胜过贫乏环境生长的动物。后天的学习，训练等因素能影响改变神经和突触的组织结构和生理效能。成年神经系尽管不具备分裂增殖力，但却能产生新的树突棘，形成新的突触连接能力，主要是中枢神经可塑性的物质基础。突触可塑性的证据是英国神经生物学家Bliss证明的。对家兔的海马传入N纤维给予短暂高频刺激，可诱发增大的兴奋性突触后电位，潜伏期明显缩短，使海马结构的突触传递效能增强。这种增强现象(xinxing)可以持续数小时至数周，称为突触传递长时程增强（long term potentiation,LTP）。LTP的发现使突触可塑性和学习，记忆实验研究进入重要里程碑。学习和记忆实际上是神经学的一种功能活动。其基础是神经元的连结，即突触在形态及功能上的改变。第五页，共三十页。成成年年体体损损伤伤后后的的可可塑塑性性在神经(shnjng)损伤反应中，既有已存的突触脱失，又有神经(shnjng)出芽（sprouting）形成新的突触连接。神经损伤还可以跨突触出现远离部位的损伤。如周围神经元的损伤可引起中枢相应皮质内突触结构变化和神经回路的改建，一侧神经损伤可引发对侧相应部位突触的重排或增减。大脑皮质层具有重组（Reorganization）能力。由Merzenich等人对猴大脑皮层电生理研究证实，切断结扎正中神经和截指可引起大脑相应感觉区皮层区的重组。受损支配的区域（沉寂区）可以被完全或部分代偿。在损伤区的周围发生了重组，提示了皮层的重组能力可能是脑损伤后功能恢复的神经基础。神经系统损伤后的再生是可塑性的另一种形式。脊髓损伤后，可塑性的变化表现形式为附近未受损伤神经元轴突的侧枝出芽(lateral sprouting)最先发生；若受损神经元仍存活时，可出现再生性出芽（regenerating sprouting）。在发育神经元轴突侧枝受损伤时，其正常的其它侧枝可发新芽代偿性出芽（compensatory sprouting）。第六页，共三十页。成年人脑中的新生神经元成年人脑中的新生神经元几乎所有的人体组织能够在一生中某种程度上修复自身。如皮肤划伤后，正常情况下几天之内将愈合。骨折的病人，断骨亦将逐渐愈合。这是由于“干细胞”的作用结果。干细胞除外自身复制，也能产生许多不同种类的其它细胞，骨髓中的干细胞能产生所有血液中的各种细胞。红细胞每分钟可生成251012个。直到20世纪80年代，全世界的科学家还坚定不移地相信高等脊髓动物脑干不可能有神经元的再生。因为脑中缺乏再生神经元的干细胞。直到1997年，Eberhard Fuchs和Elizaberth Gould研究小组发现类似灵长类的树句的海马中有神经元的再生。98年又在狨猴中发现同一现象存在。这些发现使他们认为成年人脑中完全有可能存在神经元再生的现象。但却无法在人脑中直接实验(shyn)证实。Eriksson Doc.从患有舌癌和喉癌晚期病人（溴脱氧尿苷Brdu示踪的分裂细胞）脑中，第一次证实了人类成体脑中存在新生的神经元。第七页，共三十页。产生新生神经元的干细胞位于海马齿状回沟门的边界上，它们在那里不断分裂，产生与双亲实验完全一样的后代。但许多新生的神经元分裂之后即死亡了。一些则迁移到周围粒细胞层深处，一些迁移到嗅球中。99年美国Princeton大学的Elizaberth Could在Since发表了成年恒河猴脑中进入新皮层的新生NC起源于室管膜下区（Subrantricular zone SVZ）并通过皮层迁移到新皮层，在那里与周围神经元形成联系，成为发育完善的功能神经元。（SVZ产生神经干细胞 Deatsch F 1997,Neuroscince,Johansson 1999,Cell.）这一最新发现证明了人中枢神经系统具有强大(qingd)的可塑性。它使我们未来能否利用和诱导这种可塑性成为可能。诱发激活处于静止状态的神经干细胞，并使其迁移到特定的区域发育成为相应的神经元，为治疗脑损伤或神经元疾病带来了曙光。第八页，共三十页。神经元的凋亡（神经元的凋亡（Apoptosis）自然死亡是生物体内普遍现象自然死亡是生物体内普遍现象在神经系统发生发育过程中，细胞的分裂、生长、分化和细胞死亡的精确配合有着重要作用。在中枢和周围神经系统中，半数以上的神经元在发育中死亡。神经元发育过程中这种死亡认为是一种主动过程，称为程序化细胞死亡（programmed cell death,PCD）。神经元在竞争有限(yuxin)的神经营养因子（NTFS）过程中，会在特定部位和时间中按自身程序死亡。在成人中，亿万细胞/每小时死亡，发生PCD，在猫视网膜，80%视神经节细胞死亡，鸡的视网膜有40%死亡，两栖类和鱼类则没有。一般说来，在继续生长的动物中，神经元死亡不十分明显。PCD在调节细胞增殖过程中发挥重要作用，细胞的这种死亡在神经系统中也称为细胞凋亡（Apoptosis）。如染色质浓缩，核酸内切酶将核小体DNA裂解为160-180bp片段，电泳的图谱呈梯形，细胞呈泡状外形，形成有包膜的凋亡小体。细胞凋亡与细胞坏死不同，后者为细胞膨胀分解并出现炎症反应。第九页，共三十页。神经凋亡的主要原因并不是这些神经元自身有缺陷，死亡的主要原因是神经元和靶细胞群体数目必须匹配。它们之间存在着调节这种比例的机制。发育过程中，过量神经元的产生，可能是进化上选择新通路的条件。实验证明(zhngmng)，特定神经元群的靶组织存在其神经元迁移到达之前被移走，则85%-90%神经元将会死亡，在正常时则仅50%左右神经元会死亡。细胞凋亡和死亡基因有关：主要死亡的基因为ced-3和ced-4，存活的基因为ced-9，它能抑制ced-4，保护神经元及其它细胞的存活。它们可在个体发育过程中自动调控细胞的存活。细胞死亡受体和死亡配基：细胞死亡的受体主要是肿瘤坏死因子TNF/NGF受体家族成员，如TNFR1，Apo-1/P75(NTR)，DR-3/Apo-3，DR-4和DR-5等。它们通过其脑外结构域产生相应的死亡配基因子结合，触发死亡受体胞内结构域产生死亡信号，传给胞质信号分子导致细胞死亡。P75与NGF结合后，可诱导细胞凋亡产生，但NGF抗体预先处理后，便可阻止细胞凋亡出现。这说明神经系统在内源性的NGF与死亡受体结合后，能导致神经细胞凋亡。第十页，共三十页。形态学变化为3个时期：I：核仁崩解，染色质固缩成块，集于核膜，胞质浓缩，细胞体积缩小，但细胞器变化不大，如C和D图。II：核膜内陷，包被染色质块，成小球状，形成凋亡小体，如F和E图。III：死亡细胞大部分或全部形成凋亡小体，并周围出现(chxin)巨噬细胞吞噬，如G图 第十一页，共三十页。脊椎动物成体脑中神经元的再生脊椎动物成体脑中神经元的再生以往认为，高等脊椎动物的CNS在发育到胚胎期即已告完成。成年的CNS仅存有限的神经突起和神经网络的补偿性再生和修复功能。但20世纪80年代中期，美国洛克菲勒大学的Goldmann和Nottebdlm首次证明了成体鸡禽金丝雀脑中存在神经元再生的现象。他第一次否定了高等脊椎动物脑中不会有神经元再生的结论。对成体CNS的可塑性有了新的认识(rn shi)，同时推动了对哺乳动物大脑皮层神经元的起源迁移和分化过程的研究。它是一种揭示高等哺乳类CNS可塑性机制研究的极好的动物模型。第十二页，共三十页。鸡禽金丝雀对语言的掌握是通过对外界声音的刺激模仿获得的。金丝雀鸣啭学习有三个时期：年幼的金丝雀声音具有高度的不稳定性和变异性，性成熟前声音形成了成鸟具有的鸣啭模式，但偶尔仍回发出不稳定的变异声音，此期为“可塑期”，金丝雀已达性成熟，声音亦为稳定成熟期，声谱结构分析证明，它们发出的声音为极其固定的鸣啭模式，音符及短语均有明显的顺序规律。然而不可思议的是，当春天繁殖季节一过后，到夏季和早秋时，该雀的鸣啭结构发生了重新的变异，从稳定变为了不稳定，即成雀鸣啭变为幼雀的鸣啭，其中40%旧音符丢失了。直到次年的春天新繁殖季节到来，它们的鸣啭声音又变得和从前一样稳定了。金丝雀的这种随季节发生可塑性的变化(binhu)引起了人们的极大兴趣，这种声音的变化(binhu)反映了发音的神经系可塑性的变化(binhu)。在1983年，由Goldmann和Nottebdlm在金丝雀脑中发现新生的神经元变化得以了证实。第十三页，共三十页。应用3H放射自显影和荧光逆行神经示踪技术证明，发声神经核团（HVC）中向RA投射的神经元产生具有明显季节的规律。金丝雀在9-12月，其脑中新的神经元数量逐渐增加，次年1月其数量不再变化直到繁殖季节结束为止。统计表明：新增加的神经元可达50-75%，再新生的神经元80%发生在9月中旬。该现象表明：繁殖季节过后，金丝雀声音结构发生变异，不稳定时，恰是大量RA投射神经元加入到HVC发声神经核团的时间，它们参加到原有的发声神经核网络中，正是金丝雀鸣啭学习的必须物质保证。当到第二个春季繁殖季节时，新的神经元已和原有的神经元形成新的功能联系，因而新的神经元不再增加。最近美国的Goge和Eriksson在世界上首次报道了他们惊人的发现，在五位年龄57-72病人（舌癌及喉癌）脑中，发现了新生的神经元（Brud是一种溴脱氧尿苷示踪剂）。在海马的齿状回，新生神经元的密度高达100-300个/mm3，其中一个(y)病人的脑中新生神经元存活了781天。证明了人脑中损伤及死亡神经元的替换有了突破性进展。不仅对神经科学的基础理论研究还是临床医学应用前景都具有重大意义。第十四页，共三十页。第十五页，共三十页。中中 枢枢 神神 经经 再再 生生 研研 究究 的的 历历 史史 和和 焦焦 点点中枢神经损伤后再生的研究已将近一个世纪。目前虽未根本解决，但已取得了举世瞩目的进展。从近80年对中枢神经损伤再生研究历史看，大致可分为三个阶段。第一阶段：形态和组织学水平时期第一阶段：形态和组织学水平时期20世纪20年代70年代为中枢神经损伤与再生的研究启蒙时期，以形态和病理组织学研究为主。中枢神经系无Schwann细胞两种观点 疤痕形成阻碍神经纤维的通过 58年 Lia and Chambers发现侧枝生芽现象两个发现 69年 Raisman的有名神经回路网的可塑实验(shyn)这些实验结果说明了多年一些不能解释的临床现象。如脑血管瘤导致的偏瘫病人，经过一定时间，机能上有一定程度的恢复；为缓解或消除顽痛，行三叉神经脊束切断术或脊髓侧索切断术，一段时期后疼痛复发等症。第十六页，共三十页。第第二二阶阶段：细胞水平及分子水平时期段：细胞水平及分子水平时期 从80年代来，在神经系统发现多种与神经生长、发育有关的因子，称之为神经营养因子（neurotroplic factor,NTFS），指能支持神经元存活，促进其生长，分化，维持功能，受损时可保护存活促进再生的化学因子，包括NGF，CNTF，BDNF，NT3，NT4，NT5/6，GDNF等家族。从52年，Lem Monfalcini 发现NGF，开创了神经因子发现先例，它仍对神经元的保护作用引起(ynq)了人们极大兴趣。如GDNF可挽救发育中中枢神经元的自然“编程死亡”，促进神经元存活。挽救损伤后运动神经元的大量丧失。NGF促进神经断端轴突的再生，局部用BDNF可防止大鼠坐骨神经元的死亡；NT3可诱导损伤的皮质脊髓束侧枝生长出芽，挽救损伤的clarke神经元存活，阻止断离的脊髓神经元萎缩等。我们的研究亦证实了中枢脊髓受损后，内源性的NGF，BDNF，NT3和NT4均有不同程度的增加，提示中枢神经的受损修复与上述NTFS因子密切相关。可以预期随着NTFS的深入广泛研究，NTFS的获取和给药途径的改进，中枢神经损伤修复将会得到极大的改善。第十七页，共三十页。第第三三阶阶段段为什么周围神经损伤可以再生，中枢神经损伤后不能再生？为什么下运动神经元损伤可以再生，上运动神经元损伤后不能再生？这两个矛盾是解开中枢再生之迷的线索(xin su)。是疤痕妨碍纤维再生，还是中枢神经的内环境有什么特殊抑制性物质存在。81年David和Aguayo发现了成年动物神经元的轴突可以在周围神经移植物中再生，在中枢却不能。后Schwab证实了中枢神经内少突胶质细胞产生鞘质抑制因子相关蛋白。如MAG（myeliu associated glycoprotein tenascin-r tenascin-c,arretin）和Nogo等。近年来，有三个小组（瑞士、英国和美国）的研究，对Nogo抑制蛋白编码作用的研究，同时发表在2000年Nature杂志上引起了全世界的轰动，各国媒体均作了转载。建立阻断鞘质抑制因子的抗鞘质免疫法,为中枢神经损伤后轴突的再生提供了可能性，具有巨大的潜在治疗价值。第十八页，共三十页。神神经经系系统统概概论论第十九页，共三十页。神神经经系系统统概概论论第二十页，共三十页。中中枢枢神神经经的的可可塑塑性性第二十一页，共三十页。第二十二页，共三十页。第二十三页，共三十页。第二十四页，共三十页。第二十五页，共三十页。第二十六页，共三十页。第二十七页，共三十页。第二十八页，共三十页。神神经经系系统统概概论论第二十九页，共三十页。内容(nirng)总结中 枢 神 经 的 可 塑 性。对家兔的海马传入N纤维给予短暂高频刺激，可诱发增大的兴奋性突触后电位，潜伏期明显缩短，使海马结构的突触传递效能增强。然而不可思议的是，当春天(chntin)繁殖季节一过后，到夏季和早秋时，该雀的鸣啭结构发生了重新的变异，从稳定变为了不稳定，即成雀鸣啭变为幼雀的鸣啭，其中40%旧音符丢失了第三十页，共三十页。