学术讨论—精神药理基础-精华版.pptx

辽宁省精神卫生辽宁省精神卫生(wishng)(wishng)中心中心贺连生贺连生精神药理(yol)基础1第一页，共一百二十六页。主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容中枢神经系统中枢神经系统(xtng)(xtng)神经生化基础神经生化基础中枢神经递质和受体中枢神经递质和受体抗精神病药作用机制抗精神病药作用机制抗抑郁药作用机制抗抑郁药作用机制2第二页，共一百二十六页。第一节中枢神经系统(xtng)(xtng)的生化基础3第三页，共一百二十六页。中枢(zhngsh)(zhngsh)神经递质 定义定义定义定义(dngy)(dngy)：是中枢神是中枢神是中枢神是中枢神经系统神经元进行信经系统神经元进行信经系统神经元进行信经系统神经元进行信息交流和相互作用的息交流和相互作用的息交流和相互作用的息交流和相互作用的化学物质化学物质化学物质化学物质 中枢神经递质所应具有中枢神经递质所应具有中枢神经递质所应具有中枢神经递质所应具有的的的的基本条件：基本条件：基本条件：基本条件：-神经元内生物合成神经元内生物合成神经元内生物合成神经元内生物合成(hchng)(hchng)-末梢囊泡贮存末梢囊泡贮存末梢囊泡贮存末梢囊泡贮存-末梢释放末梢释放末梢释放末梢释放-作用于受体作用于受体作用于受体作用于受体-失活与移除失活与移除失活与移除失活与移除4第四页，共一百二十六页。递质 胆胆胆胆 碱碱碱碱 类类类类：乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱(ACh)单单单单 胺胺胺胺 类类类类：-吲吲吲吲 哚哚哚哚 胺胺胺胺：5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)-儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺：多巴胺：多巴胺：多巴胺：多巴胺(DA),(DA),去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)(NE)组组组组 胺胺胺胺 类类类类：组胺组胺组胺组胺(z n)(z n)(z n)(z n)(H)(H)氨基酸类氨基酸类：-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等、谷氨酸等、谷氨酸等、谷氨酸等 肽肽肽肽 类类类类：内啡肽、内啡肽、内啡肽、内啡肽、P P物质、前列腺素等物质、前列腺素等物质、前列腺素等物质、前列腺素等5第五页，共一百二十六页。神经(shnjng)(shnjng)传递的三维描述 空间：空间：空间：空间：-神经元内电传递（解剖性）神经元内电传递（解剖性）神经元内电传递（解剖性）神经元内电传递（解剖性）-神经元间递质传递（化学性、扩散性）神经元间递质传递（化学性、扩散性）神经元间递质传递（化学性、扩散性）神经元间递质传递（化学性、扩散性）时间：时间：时间：时间：-快信号（快信号（快信号（快信号（GABAGABA、GLUGLU）-慢信号（慢信号（慢信号（慢信号（NENE、5HT5HT、肽类）、肽类）、肽类）、肽类）功能功能功能功能(gngnng)(gngnng)(gngnng)(gngnng)：-电冲动在突触转变为化学信号（递质释放电冲动在突触转变为化学信号（递质释放电冲动在突触转变为化学信号（递质释放电冲动在突触转变为化学信号（递质释放,第一信使）第一信使）第一信使）第一信使）-递质通过受体将信息传递给第二信使，引发效应递质通过受体将信息传递给第二信使，引发效应递质通过受体将信息传递给第二信使，引发效应递质通过受体将信息传递给第二信使，引发效应6第六页，共一百二十六页。神经递质受体 是位于神经元细胞膜表面的蛋白是位于神经元细胞膜表面的蛋白是位于神经元细胞膜表面的蛋白是位于神经元细胞膜表面的蛋白 它们感受它们感受它们感受它们感受(gnshu)(gnshu)神经元附近的相应神经递质或药神经元附近的相应神经递质或药神经元附近的相应神经递质或药神经元附近的相应神经递质或药物物物物 起到传递信息、引起效应的作用起到传递信息、引起效应的作用起到传递信息、引起效应的作用起到传递信息、引起效应的作用7第七页，共一百二十六页。受体的有关(yugun)(yugun)概念 激动剂：激动剂：激动剂：激动剂：与受体有较强亲和力，也有较强内与受体有较强亲和力，也有较强内与受体有较强亲和力，也有较强内与受体有较强亲和力，也有较强内 在活性（模拟内源性配体）在活性（模拟内源性配体）在活性（模拟内源性配体）在活性（模拟内源性配体）拮抗剂：拮抗剂：拮抗剂：拮抗剂：与受体亲和力强，但缺乏内在与受体亲和力强，但缺乏内在与受体亲和力强，但缺乏内在与受体亲和力强，但缺乏内在(nizi)(nizi)活活活活性性性性 部分激动剂：部分激动剂：部分激动剂：部分激动剂：只能引起较弱的生理效应，却只能引起较弱的生理效应，却只能引起较弱的生理效应，却只能引起较弱的生理效应，却 能拮抗激动剂的部分生理效应能拮抗激动剂的部分生理效应能拮抗激动剂的部分生理效应能拮抗激动剂的部分生理效应8第八页，共一百二十六页。多巴胺受体部分多巴胺受体部分(b fen)(b fen)激动的原理激动的原理完全完全完全完全(wnqun)(wnqun)激动剂激动剂激动剂激动剂 (多巴多巴多巴多巴胺胺胺胺)拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂 (氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇)部分部分(b fen)激动剂激动剂(阿立哌唑阿立哌唑)受体完全激活受体完全激活无受体活性无受体活性部分受体活性部分受体活性9第九页，共一百二十六页。受体作用(zuyng)(zuyng)方式 受体与神经递质的三种作用方式受体与神经递质的三种作用方式非酶反应的非酶反应的非酶反应的非酶反应的空间变构：空间变构：空间变构：空间变构：离子通道离子通道离子通道离子通道-受体复合物，或称配体门受体复合物，或称配体门受体复合物，或称配体门受体复合物，或称配体门控通道；快反应方式控通道；快反应方式控通道；快反应方式控通道；快反应方式通过通过通过通过(tnggu)(tnggu)(tnggu)(tnggu)GG蛋白媒介的蛋白媒介的蛋白媒介的蛋白媒介的酶促反应：酶促反应：酶促反应：酶促反应：GG蛋白偶联受体，蛋白偶联受体，蛋白偶联受体，蛋白偶联受体，GsGs激活作用和激活作用和激活作用和激活作用和GiGi抑制作用；慢反应方式抑制作用；慢反应方式抑制作用；慢反应方式抑制作用；慢反应方式受体酶受体酶受体酶受体酶10第十页，共一百二十六页。非酶反应(fnyng)(fnyng)的空间变构（离子通道）(c7f16)(c7f16)11第十一页，共一百二十六页。G蛋白媒介(miji)(miji)的酶促反应 信息信息(xnx)(xnx)(xnx)(xnx)从细胞外通过细胞膜进入细胞内，需要从细胞外通过细胞膜进入细胞内，需要通过三个关键部位通过三个关键部位：接收器：接收器：接收器：接收器：受体受体受体受体转送器：转送器：转送器：转送器：GG蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（GPTGPT偶联蛋白）偶联蛋白）偶联蛋白）偶联蛋白）放大器：放大器：放大器：放大器：腺苷酸环化酶，磷脂酶腺苷酸环化酶，磷脂酶腺苷酸环化酶，磷脂酶腺苷酸环化酶，磷脂酶C C或鸟苷酸环或鸟苷酸环或鸟苷酸环或鸟苷酸环 化化化化酶等酶等酶等酶等（第二信使系统）（第二信使系统）（第二信使系统）（第二信使系统）12第十二页，共一百二十六页。G蛋白(dnbi)(dnbi)媒介的酶促反应(c2f19)13第十三页，共一百二十六页。受体动力学 长期使用阻断受体的药物，可使受体数目增加长期使用阻断受体的药物，可使受体数目增加长期使用阻断受体的药物，可使受体数目增加长期使用阻断受体的药物，可使受体数目增加(zngji)(zngji)、敏感性升高、敏感性升高、敏感性升高、敏感性升高上调作用上调作用上调作用上调作用 长期使用激活受体的药物，则可使其数目减少、敏长期使用激活受体的药物，则可使其数目减少、敏长期使用激活受体的药物，则可使其数目减少、敏长期使用激活受体的药物，则可使其数目减少、敏感性下降感性下降感性下降感性下降下调作用下调作用下调作用下调作用14第十四页，共一百二十六页。跨膜信号转导 信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及突触信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及突触信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及突触信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及突触后神经元化学信号转变为电信号后神经元化学信号转变为电信号后神经元化学信号转变为电信号后神经元化学信号转变为电信号 突触后神经元跨膜转导涉及突触后神经元跨膜转导涉及突触后神经元跨膜转导涉及突触后神经元跨膜转导涉及(shj)(shj)(shj)(shj)受体识别、信号转导和细胞内受体识别、信号转导和细胞内受体识别、信号转导和细胞内受体识别、信号转导和细胞内效应等效应等效应等效应等3 3个环节个环节个环节个环节 受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C C、酪氨、酪氨、酪氨、酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等，它们进一步调酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等，它们进一步调酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等，它们进一步调酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等，它们进一步调节细胞内信使物质的浓度，从而影响各种细胞内代谢过程节细胞内信使物质的浓度，从而影响各种细胞内代谢过程节细胞内信使物质的浓度，从而影响各种细胞内代谢过程节细胞内信使物质的浓度，从而影响各种细胞内代谢过程 15第十五页，共一百二十六页。第二信使系统(xtng)(xtng)第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到 第二信使主要有环核苷酸（第二信使主要有环核苷酸（第二信使主要有环核苷酸（第二信使主要有环核苷酸（cAMPcAMP、cGMPcGMP）、钙离子、）、钙离子、）、钙离子、）、钙离子、磷脂肌醇产物（磷脂肌醇产物（磷脂肌醇产物（磷脂肌醇产物（IPIP3 3、DAGDAG）以及花生）以及花生）以及花生）以及花生(hu shn)(hu shn)(hu shn)(hu shn)酸代谢产酸代谢产酸代谢产酸代谢产物物物物16第十六页，共一百二十六页。蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)磷酸化磷酸化 第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶，催化第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶，催化第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶，催化第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶，催化ATPATP磷酸磷酸磷酸磷酸(ln sun)(ln sun)(ln sun)(ln sun)基团向蛋白质转移基团向蛋白质转移基团向蛋白质转移基团向蛋白质转移 每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活有关每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活有关每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活有关每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活有关 cAMPcAMP依赖的蛋白激酶（依赖的蛋白激酶（依赖的蛋白激酶（依赖的蛋白激酶（PKAPKA）、）、）、）、cGMPcGMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶（PKGPKG）、钙）、钙）、钙）、钙/钙调素依赖的蛋白激酶（钙调素依赖的蛋白激酶（钙调素依赖的蛋白激酶（钙调素依赖的蛋白激酶（CaMKCaMK）以及钙）以及钙）以及钙）以及钙/磷脂磷脂磷脂磷脂酰丝氨酸依赖的蛋白激酶酰丝氨酸依赖的蛋白激酶酰丝氨酸依赖的蛋白激酶酰丝氨酸依赖的蛋白激酶C C（PKCPKC）等）等）等）等4 4种蛋白激酶使蛋白质的丝种蛋白激酶使蛋白质的丝种蛋白激酶使蛋白质的丝种蛋白激酶使蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化氨酸和苏氨酸残基磷酸化氨酸和苏氨酸残基磷酸化氨酸和苏氨酸残基磷酸化 另一类蛋白激酶，酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪氨另一类蛋白激酶，酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪氨另一类蛋白激酶，酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪氨另一类蛋白激酶，酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪氨酸残基磷酸化酸残基磷酸化酸残基磷酸化酸残基磷酸化 17第十七页，共一百二十六页。蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)磷酸化磷酸化 大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异调节大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异调节大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异调节大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异调节而产生各种各样的细胞效应而产生各种各样的细胞效应而产生各种各样的细胞效应而产生各种各样的细胞效应 蛋白蛋白蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)(dnbi)(dnbi)磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共通路磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共通路磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共通路磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共通路 蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们相应的蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们相应的蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们相应的蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们相应的底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱磷酸转变为磷底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱磷酸转变为磷底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱磷酸转变为磷底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱磷酸转变为磷酸化，蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质变回脱磷酸状态酸化，蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质变回脱磷酸状态酸化，蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质变回脱磷酸状态酸化，蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质变回脱磷酸状态 18第十八页，共一百二十六页。核内第三核内第三(d sn)(d sn)信使信使 蛋白激酶引起细胞瞬时反应（兴奋或抑制），也可以激蛋白激酶引起细胞瞬时反应（兴奋或抑制），也可以激蛋白激酶引起细胞瞬时反应（兴奋或抑制），也可以激蛋白激酶引起细胞瞬时反应（兴奋或抑制），也可以激活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应 第三信使是一类核蛋白质，能与靶基因的特异第三信使是一类核蛋白质，能与靶基因的特异第三信使是一类核蛋白质，能与靶基因的特异第三信使是一类核蛋白质，能与靶基因的特异(ty)(ty)(ty)(ty)序列序列序列序列结合，调节其转录水平，因此也可称为结合，调节其转录水平，因此也可称为结合，调节其转录水平，因此也可称为结合，调节其转录水平，因此也可称为DNADNA结合蛋白，结合蛋白，结合蛋白，结合蛋白，发挥着转录因子或转录调节因子的作用发挥着转录因子或转录调节因子的作用发挥着转录因子或转录调节因子的作用发挥着转录因子或转录调节因子的作用 即刻早期基因（即刻早期基因（即刻早期基因（即刻早期基因（immediate-early gene,IEGimmediate-early gene,IEG）又称）又称）又称）又称“核内第三信使核内第三信使核内第三信使核内第三信使”，主要包括：，主要包括：，主要包括：，主要包括：c-fosc-fos和和和和c-junc-jun家族、家族、家族、家族、c-c-mycmyc家族和家族和家族和家族和egregr家族家族家族家族 19第十九页，共一百二十六页。血脑屏障对物质(wzh)(wzh)的选择性通过 自由通过：自由通过：葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、OO2 2和和COCO2等正常等正常等正常等正常(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)代谢物代谢物代谢物代谢物 容易通过：容易通过：脂溶性物质及血浆蛋白结合物，脂溶性物质及血浆蛋白结合物，脂溶性物质及血浆蛋白结合物，脂溶性物质及血浆蛋白结合物，如类固醇激素、甲状腺素、如类固醇激素、甲状腺素、如类固醇激素、甲状腺素、如类固醇激素、甲状腺素、Ca2+2+、CO等等等等 不能通过：不能通过：神经递质神经递质神经递质神经递质(NE,DA,5-HT,GABA,(NE,DA,5-HT,GABA,GLU)GLU)、乳酸及多数药物、乳酸及多数药物、乳酸及多数药物、乳酸及多数药物20第二十页，共一百二十六页。第二节中枢(zhngsh)(zhngsh)神经递质和受体21第二十一页，共一百二十六页。中枢(zhngsh)(zhngsh)神经递质和受体多巴胺多巴胺五羟色胺五羟色胺去甲去甲(q ji)(q ji)肾上腺素肾上腺素肾上腺素能受体肾上腺素能受体胆碱能受体胆碱能受体组胺组胺(z n)(z n)受体受体22第二十二页，共一百二十六页。一、多巴胺Dopamine,DA23第二十三页，共一百二十六页。DA神经元 胞体主要集中在中脑和黑质胞体主要集中在中脑和黑质胞体主要集中在中脑和黑质胞体主要集中在中脑和黑质 DADA的投射的投射的投射的投射(tush)(tush)(tush)(tush)通路有明确的通路有明确的通路有明确的通路有明确的 4 4 条，并且功能相条，并且功能相条，并且功能相条，并且功能相对高级、专一对高级、专一对高级、专一对高级、专一24第二十四页，共一百二十六页。多巴胺通路(tngl)(tngl)25第二十五页，共一百二十六页。多巴胺通路(tngl)(tngl)的功能l l黑质纹状体系统黑质纹状体系统黑质纹状体系统黑质纹状体系统运动协调运动协调运动协调运动协调l l中脑边缘系统中脑边缘系统中脑边缘系统中脑边缘系统情感活动情感活动情感活动情感活动l l中脑皮质中脑皮质中脑皮质中脑皮质(pzh)(pzh)系统系统系统系统精神理智精神理智精神理智精神理智l l结节漏斗系统结节漏斗系统结节漏斗系统结节漏斗系统神经内分泌神经内分泌神经内分泌神经内分泌26第二十六页，共一百二十六页。多巴胺通路(tngl)(tngl)与抗精神病药 黑质纹状体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路EPSEPS 中脑边缘中脑边缘中脑边缘中脑边缘(binyun)(binyun)(binyun)(binyun)通路通路通路通路抗精神病作用抗精神病作用抗精神病作用抗精神病作用 中脑皮质通路中脑皮质通路中脑皮质通路中脑皮质通路复杂的作用复杂的作用复杂的作用复杂的作用 结节漏斗通路结节漏斗通路结节漏斗通路结节漏斗通路催乳素分泌催乳素分泌催乳素分泌催乳素分泌27第二十七页，共一百二十六页。DA的代谢(dixi)(dixi)酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴（多巴（多巴（多巴（DOPADOPA）多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺（多巴胺（多巴胺（多巴胺（DADA）单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶（MAOMAO）高香草酸（高香草酸（高香草酸（高香草酸（HVAHVA）28第二十八页，共一百二十六页。多巴胺受体的亚型 药理学分类药理学分类药理学分类药理学分类(fn li)(fn li)(fn li)(fn li)为：为：为：为：D D1 1和和和和D D2 2 克隆技术分类为：克隆技术分类为：克隆技术分类为：克隆技术分类为：D D1 1、D D2 2、D D3 3、D D4 4和和和和D D5 5D D1 1类受体包括类受体包括类受体包括类受体包括D D1 1及及及及D D5 5受体受体受体受体D D2 2类受体包括类受体包括类受体包括类受体包括D D2 2、D D3 3及及及及D D4 4受体受体受体受体29第二十九页，共一百二十六页。多巴胺受体亚型的脑区内(q ni)(q ni)分布 脑内脑内脑内脑内D D2 2含量远远高于含量远远高于含量远远高于含量远远高于D D3 3、D D4 4，且分布广泛，且分布广泛，且分布广泛，且分布广泛 脑内脑内脑内脑内D D3 3、D D4 4主要分布在中脑主要分布在中脑主要分布在中脑主要分布在中脑(zhngno)(zhngno)(zhngno)(zhngno)边缘系中，边缘系中，边缘系中，边缘系中，是抗精神病药的主要作用部位是抗精神病药的主要作用部位是抗精神病药的主要作用部位是抗精神病药的主要作用部位30第三十页，共一百二十六页。多巴胺假说(ji shu)(ji shu)原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶DADA功能降低功能降低功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状 继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下DADA系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、DADA功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进(kngjn)(kngjn)(kngjn)(kngjn)引起阳性症状引起阳性症状引起阳性症状引起阳性症状31第三十一页，共一百二十六页。多巴胺受体与抗精神病药的临床(ln chun)(ln chun)效应 D D1 1受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞(z zh)(z zh)(z zh)(z zh)对抗对抗对抗对抗EPSEPS、抑制、抑制、抑制、抑制TDTD D D2 2受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞抗阳性症状、止吐，抗阳性症状、止吐，抗阳性症状、止吐，抗阳性症状、止吐，引起引起引起引起EPSEPS、泌乳、泌乳、泌乳、泌乳 D D3 3受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状 D D4 4受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状32第三十二页，共一百二十六页。与抗精神病药EPS有关(yugun)(yugun)的受体 导致导致导致导致(dozh)(dozh)(dozh)(dozh)EPS EPS 黑质纹状体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路D D2 2受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 对抗对抗对抗对抗EPS EPS M M1 1、D D1 1、5-HT5-HT2 2 阻断作用阻断作用阻断作用阻断作用33第三十三页，共一百二十六页。多巴胺受体与其他(qt)(qt)精神疾病的关系 中脑边缘通路的伏隔核是成瘾物质作用的主要或中脑边缘通路的伏隔核是成瘾物质作用的主要或中脑边缘通路的伏隔核是成瘾物质作用的主要或中脑边缘通路的伏隔核是成瘾物质作用的主要或最终部位（犒赏通路）最终部位（犒赏通路）最终部位（犒赏通路）最终部位（犒赏通路）中脑边缘通路的多巴胺功能亢进与躁狂状态有关中脑边缘通路的多巴胺功能亢进与躁狂状态有关中脑边缘通路的多巴胺功能亢进与躁狂状态有关中脑边缘通路的多巴胺功能亢进与躁狂状态有关 多巴胺引起多巴胺引起多巴胺引起多巴胺引起(ynq)(ynq)(ynq)(ynq)唤醒，激活感觉，提高动力增加唤醒，激活感觉，提高动力增加唤醒，激活感觉，提高动力增加唤醒，激活感觉，提高动力增加性欲，当多巴胺功能降低时引起性欲，当多巴胺功能降低时引起性欲，当多巴胺功能降低时引起性欲，当多巴胺功能降低时引起(ynq)(ynq)(ynq)(ynq)思睡、人格思睡、人格思睡、人格思睡、人格解体、兴趣减退、性欲减退、精神运动性阻滞。解体、兴趣减退、性欲减退、精神运动性阻滞。解体、兴趣减退、性欲减退、精神运动性阻滞。解体、兴趣减退、性欲减退、精神运动性阻滞。34第三十四页，共一百二十六页。二、5-羟色胺5-Hydroxytryptamine,5-HT Serotonin,血清素血清素35第三十五页，共一百二十六页。5-HT神经元 胞体主要集中于脑干的胞体主要集中于脑干的胞体主要集中于脑干的胞体主要集中于脑干的中缝核中缝核中缝核中缝核 投射弥散，投射弥散，投射弥散，投射弥散，有上行纤维和下行纤维，可分出有上行纤维和下行纤维，可分出有上行纤维和下行纤维，可分出有上行纤维和下行纤维，可分出5 5条条条条通路通路通路通路 其它神经递质，如其它神经递质，如其它神经递质，如其它神经递质，如GABAGABA、P P物质、脑啡肽、物质、脑啡肽、物质、脑啡肽、物质、脑啡肽、TRHTRH常与常与常与常与5-HT5-HT共存共存共存共存于中缝核于中缝核于中缝核于中缝核 5-HT5-HT和和和和NENE分布分布分布分布(fnb)(fnb)(fnb)(fnb)广泛，前者以广泛，前者以广泛，前者以广泛，前者以抑制稳定抑制稳定抑制稳定抑制稳定为主，为主，为主，为主，而后者以而后者以而后者以而后者以兴奋激活兴奋激活兴奋激活兴奋激活为主为主为主为主36第三十六页，共一百二十六页。5-HT的代谢(dixi)(dixi)色氨酸色氨酸色氨酸色氨酸 色氨酸羟化酶色氨酸羟化酶色氨酸羟化酶色氨酸羟化酶5-5-羟色氨酸羟色氨酸羟色氨酸羟色氨酸 5-5-色氨酸脱色氨酸脱色氨酸脱色氨酸脱羧酶羧酶羧酶羧酶5-5-羟色胺（羟色胺（羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT）单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶（MAOMAO）5-5-羟吲哚羟吲哚羟吲哚羟吲哚(yn du)(yn du)(yn du)(yn du)乙酸（乙酸（乙酸（乙酸（5-HIAA5-HIAA）37第三十七页，共一百二十六页。5-HT受体的功能(gngnng)(gngnng)5-HT1 5-HT1A1A低下时出现焦虑及抑郁低下时出现焦虑及抑郁低下时出现焦虑及抑郁低下时出现焦虑及抑郁-抗焦虑药丁螺环酮是抗焦虑药丁螺环酮是抗焦虑药丁螺环酮是抗焦虑药丁螺环酮是5-HT5-HT1A1A的部分激动剂的部分激动剂的部分激动剂的部分激动剂-抗抑郁药通过抑制抗抑郁药通过抑制抗抑郁药通过抑制抗抑郁药通过抑制5-HT5-HT再摄取，提高再摄取，提高再摄取，提高再摄取，提高(t go)(t go)(t go)(t go)5-HT5-HT功功功功能能能能 5-HT5-HT1B1B阻滞与镇静和抗躁狂作用有关阻滞与镇静和抗躁狂作用有关阻滞与镇静和抗躁狂作用有关阻滞与镇静和抗躁狂作用有关38第三十八页，共一百二十六页。5-HT受体的功能(gngnng)(gngnng)5-HT2 5-HT5-HT2A是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点点点点阴性阴性阴性阴性(ynxng)(ynxng)(ynxng)(ynxng)症状与症状与症状与症状与5-HT5-HT2A2A功能亢进可能有关功能亢进可能有关功能亢进可能有关功能亢进可能有关阻滞阻滞阻滞阻滞5-HT5-HT2A2A可以减少可以减少可以减少可以减少EPSEPS致幻剂致幻剂致幻剂致幻剂LSDLSD与与与与5-HT5-HT2A2A有高度选择性结合有高度选择性结合有高度选择性结合有高度选择性结合阻滞阻滞阻滞阻滞5-HT5-HT2A2A可增高可增高可增高可增高5-HT5-HT1A1A兴奋性，改善抑郁及焦兴奋性，改善抑郁及焦兴奋性，改善抑郁及焦兴奋性，改善抑郁及焦虑虑虑虑 5-HT5-HT2C2C与与与与5-HT5-HT2A许多功能类似许多功能类似许多功能类似许多功能类似苯丙胺类兴奋剂与苯丙胺类兴奋剂与苯丙胺类兴奋剂与苯丙胺类兴奋剂与5-HT5-HT2C2C有高亲和力有高亲和力有高亲和力有高亲和力导致肥胖导致肥胖导致肥胖导致肥胖39第三十九页，共一百二十六页。5-HT受体的功能(gngnng)(gngnng)5-HT3 5-HT5-HT3 3 拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂能提高记忆力，这可能能提高记忆力，这可能能提高记忆力，这可能能提高记忆力，这可能(knng)(knng)与增加与增加与增加与增加AchAch的释出有的释出有的释出有的释出有关关关关抗焦虑的作用，有助于治疗药物依赖及酒依赖抗焦虑的作用，有助于治疗药物依赖及酒依赖抗焦虑的作用，有助于治疗药物依赖及酒依赖抗焦虑的作用，有助于治疗药物依赖及酒依赖外周作用为外周作用为外周作用为外周作用为抑制呕吐抑制呕吐抑制呕吐抑制呕吐40第四十页，共一百二十六页。精神分裂症DA和5-HT假说(ji shu)(ji shu)之间的联系 5-HT5-HT2A2A拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使DADA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状阴性症状阴性症状阴性症状(zhngzhung)(zhngzhung)(zhngzhung)(zhngzhung)5-HT5-HT2A2A拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使PCPPCP诱发的诱发的诱发的诱发的DADA功能紊乱恢复功能紊乱恢复功能紊乱恢复功能紊乱恢复 5-HT5-HT2A2A拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体DADA释放轻度增加减少释放轻度增加减少释放轻度增加减少释放轻度增加减少EPSEPS 5-HT5-HT2A2A/D/D2 2平衡拮抗作用特点是非经典抗精神病药的标志平衡拮抗作用特点是非经典抗精神病药的标志平衡拮抗作用特点是非经典抗精神病药的标志平衡拮抗作用特点是非经典抗精神病药的标志 SDAsSDAs通过选择性通过选择性通过选择性通过选择性阻断纹状体、前额叶阻断纹状体、前额叶阻断纹状体、前额叶阻断纹状体、前额叶5-HT5-HT2A2A来增加来增加来增加来增加DADA释放释放释放释放41第四十一页，共一百二十六页。5-HT功能不足的症状(zhngzhung)(zhngzhung)表现抑郁情绪抑郁情绪焦虑焦虑惊恐发作惊恐发作(fzu)(fzu)恐怖症恐怖症强迫症强迫症对食物的渴求或贪食症对食物的渴求或贪食症42第四十二页，共一百二十六页。拟5-HT功能(gngnng)(gngnng)临床效应精神精神(jngshn)(jngshn)系统系统 -精神迟钝，焦虑失眠精神迟钝，焦虑失眠神经系统神经系统 -锥体外系反应锥体外系反应，肌阵挛，头痛肌阵挛，头痛躯体躯体 -心率减慢，厌食，恶心呕吐，胃肠不适呕吐心率减慢，厌食，恶心呕吐，胃肠不适呕吐生殖系统生殖系统 -性功能障碍性功能障碍43第四十三页，共一百二十六页。三、去甲(q ji)(q ji)肾上腺素Norepinephrine，NE44第四十四页，共一百二十六页。NENE的代谢的代谢(dixi)(dixi)酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸 酪氨酸羟酪氨酸羟酪氨酸羟酪氨酸羟化酶化酶化酶化酶 DOPADOPA D D H H 多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶 NE NE DA DA MAOMAO、COMTCOMT MAOMAO MHPG MHPG HVAHVA45第四十五页，共一百二十六页。肾上腺素能受体 、两型，两型，两型，两型，1 1和和和和 2 2，1 1和和和和 2 2亚型亚型亚型亚型46第四十六页，共一百二十六页。NENE功能不足功能不足(bz)(bz)的症状表现的症状表现难以将注意力集中难以将注意力集中(jzhng)(jzhng)在目标行为上在目标行为上工作记忆障碍工作记忆障碍信息加工过程缓慢信息加工过程缓慢抑郁的情感抑郁的情感注意障碍注意障碍精神运动迟滞精神运动迟滞疲乏疲乏47第四十七页，共一百二十六页。拟肾上腺素能临床(ln chun)(ln chun)效应焦虑失眠焦虑失眠 -NE 激动激动 1 1网状上行系统网状上行系统警醒警醒白天焦白天焦虑晚上失眠虑晚上失眠恶化阳性恶化阳性(yngxng)(yngxng)症状，改善阴性症状症状，改善阴性症状 -NE 激动激动 1 1 边缘系统边缘系统D2 阳性症状阳性症状 -NE 激动激动 1 1 改善认知改善认知 激动激动 情感活跃（长期服心情感活跃（长期服心得安易抑郁）得安易抑郁）导致癫痫导致癫痫心血管副作用心血管副作用 -心率加快，血压升高心率加快，血压升高48第四十八页，共一百二十六页。DA在CNS中的作用(zuyng)(zuyng)经经DA调节的大脑功能调节的大脑功能情绪情绪认知认知(rn zh)(rn zh)运动功能运动功能动机动机驱动力驱动力攻击性攻击性愉快感愉快感Kaplan HI,Sadock BJ.In:Synopsis of Psychiatry:Behavioral Sciences,Clinical Psychiatry.8th ed.1998:chap 3.Hardman JG,et al.In:Goodman&Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.9th ed.1996.Nigrostriatal systemSubstantia nigraVentral tegmental areaMesolimbic systemTuberoinfundibularsystem49第四十九页，共一百二十六页。Kaplan HI,Sadock BJ.In:Synopsis of Psychiatry:Behavioral Sciences,Clinical Psychiatry.8th ed.1998:chap 3.Hardman JG,et al.In:Goodman&Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.9th ed.1996.Nemeroff CB.Sci Am 1998;278:42-49.5-HT5-HT和和NENE在在CNSCNS中的作用中的作用(zuyng)(zuyng)经经5-HT和和NE调节调节(tioji)(tioji)的各种脑功能的各种脑功能情绪情绪情绪情绪睡眠睡眠睡眠睡眠认知认知认知认知调节交感神经系统调节交感神经系统调节交感神经系统调节交感神经系统感觉知觉感觉知觉感觉知觉感觉知觉温度调节温度调节温度调节温度调节伤害感受伤害感受伤害感受伤害感受食欲食欲食欲食欲性行为性行为性行为性行为Dorsal raph nucleiCaudal raph nucleiLocus ceruleusLateral tegmental NE cell system50第五十页，共一百二十六页。三个主要单胺递质的相关三个主要单胺递质的相关(xinggun)(xinggun)表现表现5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺5-HT5-HT欣 快高 兴多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺DADA去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素NENE焦虑易激怒冲 动警 觉动 机精 力食欲性欲攻击性心境情绪认知功能51第五十一页，共一百二十六页。四、抗肾上腺素 1受体52第五十二页，共一百二十六页。抗 1受体效应(xioyng)(xioyng)1、精神和内分泌效应、精神和内分泌效应镇静效应镇静效应 -氯丙嗪氯丙嗪阻断阻断 1 1网状上行系统网状上行系统镇静抗焦虑镇静抗焦虑效应效应抗阳性症状抗阳性症状 -药物药物 阻断阻断 1 1 边缘系统边缘系统D2 抗阳性抗阳性症状症状 色素沉着色素沉着 -氯丙嗪氯丙嗪阻断阻断 1 1下丘脑漏斗通路下丘脑漏斗通路(tngl)(tngl)增加增加黑色素分泌黑色素分泌皮肤、眼、内脏色素沉着皮肤、眼、内脏色素沉着53第五十三页，共一百二十六页。抗 1受体效应(xioyng)(xioyng)2、对血管平滑肌效应、对血管平滑肌效应(xioyng)(xioyng)l 鼻塞鼻塞 -利醅酮利醅酮阻断阻断 1 1扩张血管平滑肌扩张血管平滑肌鼻粘膜充鼻粘膜充血血直立性低血压直立性低血压 -药物药物 阻断阻断 1 1 舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌低血压低血压 阴茎勃起阴茎勃起 -氯丙嗪氯丙嗪阻断阻断 1 1 舒张阴茎海绵体小梁平滑舒张阴茎海绵体小梁平滑肌肌引起海绵体充血引起海绵体充血偶致阴茎异常勃起偶致阴茎异常勃起 踝部水肿踝部水肿 -药物药物 阻断阻断 1 1 踝部血管扩张踝部血管扩张血浆外渗血浆外渗54第五十四页，共一百二十六页。抗 1受体效应(xioyng)(xioyng)3、非血管平滑肌效应、非血管平滑肌效应降低心肌收缩力降低心肌收缩力 -奋乃静安全奋乃静安全(nqun)(nqun)加快肠蠕动加快肠蠕动延迟射精延迟射精 -阿米替林阿米替林阻断阻断 1 1输精管蠕动能力下降输精管蠕动能力下降至尿至尿 道球部时间延长道球部时间延长射精延迟射精延迟尿失禁尿失禁 -氯丙嗪氯丙嗪阻断阻断 1 1松弛膀胱内括约肌松弛膀胱内括约肌尿失尿失禁禁55第五十五页，共一百二十六页。五、乙酰胆碱Acetylcholine,ACh 1 156第五十六页，共一百二十六页。