第十一章药理.ppt

第十一章第十一章 肾上腺素受体阻断肾上腺素受体阻断(z dun)(z dun)药药（adrenoceptor blocking drugs）第一页，共五十一页。能阻断肾上腺素受体，其能阻断肾上腺素受体，其本身不激动本身不激动或或较少激较少激动动肾上腺素受体，从而拮抗去甲肾上腺素能神肾上腺素受体，从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。经递质或肾上腺素受体激动药的作用。对于整体对于整体(zhngt)动物，它们的作用强度取决于机动物，它们的作用强度取决于机体的去甲肾上腺素能神经张力。体的去甲肾上腺素能神经张力。肾上腺素受体阻断肾上腺素受体阻断(z dun)(z dun)药药第二页，共五十一页。对对和和肾上腺素受体选择性的不同肾上腺素受体选择性的不同(b tn)，分为：，分为：第三页，共五十一页。第一节第一节 肾上腺素受体阻断肾上腺素受体阻断(z dun)(z dun)药药第四页，共五十一页。肾上腺素作用(zuyng)的翻转肾上腺素作用的翻转：肾上腺素作用的翻转：受体阻断药与肾上腺素合用时，将肾上腺素的受体阻断药与肾上腺素合用时，将肾上腺素的升压升压(shn y)(shn y)作用翻转为降压作用的现象。作用翻转为降压作用的现象。第五页，共五十一页。受体阻断药与肾上腺素合用时，肾上腺受体阻断药与肾上腺素合用时，肾上腺素素激动激动(jdng)受体作用被阻断受体作用被阻断，只表现激动只表现激动受体作用受体作用，所以能激动，所以能激动受体血管收缩作用受体血管收缩作用被取消，而激动被取消，而激动受体血管舒张作用得以充受体血管舒张作用得以充分地表现出来，将肾上腺素对血管的升压分地表现出来，将肾上腺素对血管的升压作用翻转为降压。作用翻转为降压。机制机制(jzh)：第六页，共五十一页。分类分类1.1.按对受体的选择性：按对受体的选择性：对对1 1和和 2 2无选择性无选择性：酚妥拉明、酚苄明：酚妥拉明、酚苄明 选择性阻断选择性阻断(z dun)(z dun)1 1受体受体：哌唑嗪哌唑嗪 选择性阻断选择性阻断2 2受体受体：育亨宾育亨宾2.2.按作用持续时间：按作用持续时间：短效类短效类：酚妥拉明：酚妥拉明 长效类长效类：酚苄明酚苄明第七页，共五十一页。（一）短效一）短效 受体阻断药受体阻断药 属于属于竞争性竞争性 受体阻断药受体阻断药本类药物以氢键本类药物以氢键(qn jin)(qn jin)、离子键与范德华引、离子键与范德华引力与受体结合力与受体结合结合力弱，易解离，作用温和，维持时间短结合力弱，易解离，作用温和，维持时间短一一 1 1、2 2受体阻断受体阻断(z dun)(z dun)药药酚妥拉明酚妥拉明（phentolamine）第八页，共五十一页。【体内(t ni)过程】生物生物(shngw)利用度低，口服效果仅为注射给药利用度低，口服效果仅为注射给药的的20%。口服后口服后30分钟血药浓度达峰值，作用维持分钟血药浓度达峰值，作用维持约约36小时；肌内注射作用维持小时；肌内注射作用维持3045分分钟。钟。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。第九页，共五十一页。【药理作用】作用作用(zuyng)机机制制第十页，共五十一页。1 1、血管扩张、血管扩张(kuzhng)(kuzhng)，血压下降，血压下降 阻断血管平滑肌阻断血管平滑肌 1 1受体受体直接舒张血管平滑肌直接舒张血管平滑肌可翻转可翻转ADAD的升压作用的升压作用 2 2 心脏：心脏：兴奋心脏：兴奋心脏：收缩力增强、心率加快及心排出量增加收缩力增强、心率加快及心排出量增加 血管舒张、血压下降而反射性兴奋交感神经血管舒张、血压下降而反射性兴奋交感神经 阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜 2 2受体，受体，促进促进NANA释放释放有时可致心律失常有时可致心律失常第十一页，共五十一页。3 3、具有拟胆碱和组胺、具有拟胆碱和组胺(z n)(z n)样作用样作用 胃肠道平滑肌张力增加、胃酸分泌增加胃肠道平滑肌张力增加、胃酸分泌增加 皮肤潮红皮肤潮红 增加唾液腺、汗腺的分泌增加唾液腺、汗腺的分泌第十二页，共五十一页。1 1外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病(jbng)(jbng)如肢端动脉痉挛性病如肢端动脉痉挛性病(雷诺氏病雷诺氏病)、血栓、血栓(xushun)(xushun)闭塞性脉管炎及冻伤后遗闭塞性脉管炎及冻伤后遗症。症。【临床【临床(ln chun)(ln chun)应用】应用】第十三页，共五十一页。2 2静脉滴注静脉滴注NANA外漏外漏 酚妥拉明酚妥拉明510mg+10ml生理盐水浸润注射。生理盐水浸润注射。3 3抗休克抗休克扩张血管，降低扩张血管，降低(jingd)外周阻力，增加血液灌外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；增加心输出量注，改善微循环；增加心输出量；降低肺循环阻力，防止肺水肿发生降低肺循环阻力，防止肺水肿发生；用药前必需补足血容量。用药前必需补足血容量。第十四页，共五十一页。4 4嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤所引起的高血压及高血压危象嗜铬细胞瘤所引起的高血压及高血压危象 嗜铬细胞瘤的诊断：酚妥拉明可使血压下降嗜铬细胞瘤的诊断：酚妥拉明可使血压下降(危险危险,易引起严重低血压易引起严重低血压)5.5.充血性心力衰竭充血性心力衰竭机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加荷，心输出量增加(zngji)(zngji)，心肌氧耗降低，心，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。力衰竭减轻。辅助用药。辅助用药。第十五页，共五十一页。6 6药源性高血压药源性高血压拟交感胺过量拟交感胺过量(gu(guling)ling)引起的高血压引起的高血压药源性高血压危象药源性高血压危象7.7.其他其他新生儿持续性肺动脉高压新生儿持续性肺动脉高压诊治阳痿诊治阳痿第十六页，共五十一页。【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】低血压消化道症状：腹痛、腹泻、呕吐、诱发溃疡(kuyng)静脉给药可产生严重的心动过速、心律失常、诱发或加剧心绞痛。冠心病、胃炎和胃十二指肠溃疡病人慎用。第十七页，共五十一页。妥拉唑林妥拉唑林（tolazolinetolazoline）对对受体阻断作用与酚妥拉明相似，但受体阻断作用与酚妥拉明相似，但较弱；较弱；而组胺样作用和拟胆碱作用较强而组胺样作用和拟胆碱作用较强。口服和注射都易吸收，大部分以原形从肾小管口服和注射都易吸收，大部分以原形从肾小管排泄。口服吸收较慢，排泄较快，效果远不及排泄。口服吸收较慢，排泄较快，效果远不及注射给药。注射给药。主要用于血管痉挛性疾病的治疗，局部浸润注主要用于血管痉挛性疾病的治疗，局部浸润注射用以处理射用以处理(chl)去甲肾上腺素静脉滴注时药液去甲肾上腺素静脉滴注时药液外漏外漏。不良反应与酚妥拉明相同，但发生率较。不良反应与酚妥拉明相同，但发生率较高。高。第十八页，共五十一页。(二二)长效类长效类 受体阻断受体阻断(z dun)(z dun)药药 酚酚苄苄明明(phenoxybenzamine，苯苯苄苄胺胺)【体内过程】口口服服有有20%20%30%30%吸吸收收。因因刺刺激激性性强强，不不作作肌肌内内或或皮皮下下注射，注射，仅作静脉注射仅作静脉注射。起效较慢，静脉注射起效较慢，静脉注射1 1小时后达最大效应。小时后达最大效应。脂溶性高，大剂量用药可积蓄于脂肪组织中，然后缓慢释放。脂溶性高，大剂量用药可积蓄于脂肪组织中，然后缓慢释放。1212小小时时排排泄泄50%50%，2424小小时时排排泄泄80%80%，一一周周后后尚尚有有少少量量存存留留在体内。在体内。第十九页，共五十一页。酚苄明进入体内后，以酚苄明进入体内后，以共价键共价键与与受体牢固结合，受体牢固结合，对对受体阻断作用强而持久，属受体阻断作用强而持久，属非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药。特点特点(tdin)(tdin)：作用缓慢，强大，持久，一次用药：作用缓慢，强大，持久，一次用药可维持可维持3 3 4 4天。天。【药理作用】1、舒张血管，外周阻力、舒张血管，外周阻力，血压，血压，作，作 用强度取决于肾上腺素能神经用强度取决于肾上腺素能神经(shnjng)张力：张力：静卧、血容量正常者，舒张压轻微静卧、血容量正常者，舒张压轻微；高血压或低血容量者，血压显著高血压或低血容量者，血压显著。第二十页，共五十一页。2、加快、加快(ji kui)心率：心率：由于由于血压下降所引起反射作用血压下降所引起反射作用，加上，加上阻阻 断突触前断突触前2受体受体作用和作用和对摄取对摄取1，摄取，摄取2 的抑制的抑制作用。作用。3、较弱的抗、较弱的抗5-HT和抗组胺作用。和抗组胺作用。第二十一页，共五十一页。用于外周血管痉挛性疾病用于外周血管痉挛性疾病感染性休克感染性休克治疗嗜铬细胞瘤治疗嗜铬细胞瘤治疗良性治疗良性(lin xn)前列腺增生前列腺增生【临床(ln chun)应用】第二十二页，共五十一页。常见的有体位性低血压、心悸和鼻塞；常见的有体位性低血压、心悸和鼻塞；口服可致恶心口服可致恶心(xn)，呕吐及嗜睡，疲乏等；，呕吐及嗜睡，疲乏等；静脉注射或用于休克时必须缓慢，充分补静脉注射或用于休克时必须缓慢，充分补液和密切监护。液和密切监护。【不良反应】第二十三页，共五十一页。二、1受体阻断(z dun)药1.对动脉和静脉上的1受体有较高的选择性阻断作用；2.对突触前膜2受体作用极小，降压时不会引起NA释放增多；3.在扩张血管、降低(jingd)外周阻力、血压降低(jingd)的同时，加快心率的作用较弱。临床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及坦洛新等，主要用于原发性高血压病和良性前列腺增生的治疗。第二十四页，共五十一页。为什么哌唑嗪用于治疗为什么哌唑嗪用于治疗(zhlio)原发性高血压，原发性高血压，而酚妥拉明则不？而酚妥拉明则不？第二十五页，共五十一页。三、2受体阻断药 育亨宾育亨宾（yohimbineyohimbine）为选择性2受体阻断药。育亨宾主要用作实验(shyn)研究中的工具药并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。第二十六页，共五十一页。第二节 肾上腺素受体阻断(z dun)药受体阻断药受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药或肾上腺素受体激动药竞争竞争受体，从而拮受体，从而拮抗其抗其型拟肾上腺素的作用。型拟肾上腺素的作用。它们与激动剂呈典型它们与激动剂呈典型(dinxng)(dinxng)的的竞争性拮抗竞争性拮抗，部分药还有部分药还有受体阻断作用受体阻断作用。第二十七页，共五十一页。【分类】【分类】根据对受体的选择性，药物可分为根据对受体的选择性，药物可分为(fn wi)：1.1、2受体阻断药，如受体阻断药，如普萘洛尔普萘洛尔。2.选择性选择性1受体阻断药，如受体阻断药，如阿替洛尔阿替洛尔。3.兼有兼有受体阻断作用的受体阻断作用的受体阻断药，受体阻断药，如如拉贝洛尔拉贝洛尔。第二十八页，共五十一页。【药理作用与机制(jzh)】1 1受体阻断受体阻断(z dun)(z dun)作用作用:（1 1）心血管：心血管：阻断心脏阻断心脏 1 1受体受体心率心率，心收缩力，心收缩力，心，心输出量输出量，血压稍，血压稍。对正常人影响不明显，。对正常人影响不明显，交感神经张力增高或运动时心肌抑制作用明显。交感神经张力增高或运动时心肌抑制作用明显。心收缩力心收缩力,心率减慢心率减慢 心肌氧耗量心肌氧耗量；（射血时间延长、舒张末期容积增大（射血时间延长、舒张末期容积增大心肌氧耗量心肌氧耗量但但总效应总效应心肌氧耗量心肌氧耗量 心肌氧耗量心肌氧耗量）第二十九页，共五十一页。抑制窦房结的自律性，心房及房室传导抑制窦房结的自律性，心房及房室传导(chundo)(chundo)使冠状血管血流量降低。使冠状血管血流量降低。阻断阻断 2 2受体和代偿性交感反射，使肝、肾、骨受体和代偿性交感反射，使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度骼肌、冠脉血流量都有不同程度第三十页，共五十一页。（2 2）外周阻力与血压：外周阻力与血压：短短期期应应用用：由由于于血血管管(xugun)(xugun)2 2受受体体的的阻阻断断和和代代偿性交感反射，引起血管收缩和外周阻力增加。偿性交感反射，引起血管收缩和外周阻力增加。长期应用：长期应用：总外周阻力可恢复至原来水平。总外周阻力可恢复至原来水平。受受体体阻阻断断药药对对正正常常人人血血压压影影响响不不明明显显，而而对对高血压患者具有降压作用。高血压患者具有降压作用。本类药物用于治疗高血压病，疗效可靠，但其降压机制复杂，可能涉本类药物用于治疗高血压病，疗效可靠，但其降压机制复杂，可能涉及药物对多系统及药物对多系统受体阻断受体阻断(z dun)的结果。的结果。第三十一页，共五十一页。受体阻断药降低血压涉及的作用机制：心脏：降低心肌收缩力及心输出量，减慢心率;肾脏：使肾素分泌减少，降低血浆血管紧张素水平，导致血管张力下降及血容量减少；交感神经(jiogn-shnjng)末梢突触前膜：减少去甲肾上腺素的分泌（抑制正反馈）;中枢：阻断兴奋神经元的受体，使外周交感神经张力下降，血压下降；改变压力感受器的敏感性；增加前列环素的合成。第三十二页，共五十一页。阻断2受体，使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力。对正常人影响较小。在支气管哮喘患者，有时可诱发(yuf)或加重哮喘的急性发作。（3 3）支气管平滑肌：支气管平滑肌：第三十三页，共五十一页。糖代谢：可消除(xioch)拟交感胺药所致的血糖升高；普萘洛尔能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复；受体阻断药往往会掩盖低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时发现。（4 4）代谢代谢(dixi)(dixi)：脂肪代谢：非选择性受体阻断(z dun)药可减少游离脂肪酸自 脂肪组织的释放。血浆VLDL，TG，HDL第三十四页，共五十一页。（5）肾素：肾素：1受体阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放；其作用部位可能在肾小球球旁器细胞(xbo)的受体上（在人为1受体）。第三十五页，共五十一页。2 2内在内在(nizi)(nizi)拟交感活性拟交感活性 （ISA)ISA)有些受体阻断药在与受体结合时，除阻断作用外，会产生较弱的受体激动效应，即ISA。ISA通常被受体阻断所掩盖。有内在拟交感活性的-R受体阻断药用于临床，其效力(xio l)不低于无内在拟交感活性的-R受体阻断药，但可使HR、支气管收缩的不良反应发生率减少。第三十六页，共五十一页。3 3膜稳定作用：膜稳定作用：抑制细胞膜对离子的通透性具有(jyu)局麻药（神经细胞）及奎尼丁样作用（心肌细胞）4 4其他作用：其他作用：抗血小板聚集(jj)、降低眼内压 第三十七页，共五十一页。1 1吸收吸收 脂溶性高的药物如普普萘萘洛洛尔尔、美美托托洛洛尔尔等口服易吸收，但首过消除明显，生物(shngw)利用度低；而水溶性高的药物如阿阿替替洛洛尔尔，口服吸收差，但首过消除较低，生物利用度较高。由于肝脏代谢功能的个体差异较大，故首过消除大的药物其血浆浓度的个体差异也较大。【体内(t ni)过程】第三十八页，共五十一页。2 2分布分布 进入血液的受体阻断药可分布到全身(qun shn)各组织。高脂溶性的普普奈奈洛洛尔尔和中脂溶性的美托洛尔美托洛尔可进入血脑屏障。3 3消除消除 脂溶性高的受体阻断药主要在肝脏代谢，脂溶性低的受体阻断药如阿阿替替洛洛尔尔和纳纳多多洛尔洛尔主要以原形从肾脏排泄。第三十九页，共五十一页。1.心律失常心律失常2.心绞痛和心肌梗死心绞痛和心肌梗死3.高血压：作为高血压：作为(zuwi)基础药物基础药物4.心力衰竭（扩张型心肌病）心力衰竭（扩张型心肌病）5.其他：其他：甲状腺机能亢进、嗜铬细胞瘤、青光眼等甲状腺机能亢进、嗜铬细胞瘤、青光眼等【临床临床(ln chun)应应用】用】第四十页，共五十一页。【不良反应与禁忌证】1 1、心血管、心血管 抑制心脏(xnzng)功能：阻断心脏的1受体使心功能 全面抑制，引起心功能不全，房室传导阻滞 或停博。外周血管收缩和痉挛：阻断血管平滑肌上的 2受体引起四肢发冷，皮肤苍白发绀、双足 剧痛甚至脚趾溃烂，坏死。较严重较严重(ynzhng)的不良反应包括：的不良反应包括：第四十一页，共五十一页。2 2诱发诱发(yuf)(yuf)或加重支气管哮喘：或加重支气管哮喘：阻断支气管平滑肌上的 2受体使支气管收 缩。选择性 1受体阻断药美托洛尔及具有 ISA的吲哚洛尔对支气管收缩作用弱。第四十二页，共五十一页。3 3反跳现象：反跳现象：长期应用(yngyng)受体阻断药突然停药后，常使原来的病症加重，如血压上升，严重心律失常甚至急性心肌梗死或猝死，称为停药反跳（rebound）。原因：由于长期用药后，受体数目上调，对内源性儿茶酚胺敏感性增高的结果，所以应逐渐减量停药。第四十三页，共五十一页。一 1、2受体阻断(z dun)药 1A1A类类 无内在无内在(nizi)(nizi)活性的活性的 1 1、2 2受体阻断药受体阻断药普萘洛尔普萘洛尔（propranolol,心得安）心得安）受体阻断作用较强，选择性低，无受体阻断作用较强，选择性低，无ISAISA。HR HR，心收缩力，心收缩力、心输出量、心输出量，冠脉流量，冠脉流量，心肌耗，心肌耗 氧量氧量，血压下降，血压下降，但支气管阻力有一定程度增高。，但支气管阻力有一定程度增高。用于治疗心律失常用于治疗心律失常(xn l sh chn)(xn l sh chn)、心绞痛、高血压、甲、心绞痛、高血压、甲状腺功能状腺功能 亢进等。亢进等。第四十四页，共五十一页。噻吗洛尔（timolol，噻吗心安）对1、2受体的阻断作用比普萘洛尔强。无膜稳定作用及内在拟交感活性。减少睫状体房水的生成，降低眼内压，常用(chn yn)于治疗青光眼（疗效优于传统降眼压药）。本品本品0.1%0.5%疗效与毛果芸香碱疗效与毛果芸香碱1%4%相相近近(xin jn)，无缩瞳和调节痉挛作用，无缩瞳和调节痉挛作用第四十五页，共五十一页。吲哚(yn du)洛尔(pindolol)受体阻断作用比普萘洛尔强。有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管扩张，有利于高血压病的治疗。对静息(jn x)心率和心肌收缩功能的抑制作用弱。引起心肺功能的损害少。1B1B类类 有内在有内在(nizi)(nizi)活性的活性的 1 1、2 2受体阻断药受体阻断药第四十六页，共五十一页。二 1受体阻断(z dun)药(可用于DM）为长效心脏选择性1受体阻断药，无内在拟交感活性对2受体阻断作用较弱，对血管和支气管的影响较小。降压效果比较好，维持(wich)时间比较长，每天给药一次。用于高血压、心绞痛、心律失常。阿替洛尔(atenolol)第四十七页，共五十一页。三 和受体阻断剂1、1、2受体的竞争性阻断药阻断作用：受体1受体（510倍）具有内在拟交感活性（2）适应于中度(zhn d)至重度高血压、心绞痛，静滴可用于高血压危象拉贝洛尔(labetalol)第四十八页，共五十一页。卡维地洛卡维地洛(carvedilol)(carvedilol)1、1、2受体阻断药阻断作用：受体1受体（10倍）具有(jyu)抗氧化作用用于轻、中度高血压，充血性心衰第四十九页，共五十一页。阿罗(lu)洛尔（arotinolol）非选择性、受体阻断药剂(yoj)阻断作用：受体 受体（8倍）用于高血压、心绞痛、室上性心动过速第五十页，共五十一页。内容(nirng)总结第十一章。胃肠道平滑肌张力增加、胃酸分泌增加。3、较弱的抗5-HT和抗组胺作用。对正常人影响不明显，交感神经张力增高或运动时心肌抑制作用明显。在支气管哮喘患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。抑制心脏(xnzng)功能：阻断心脏(xnzng)的1受体使心功能。阻断支气管平滑肌上的 2受体使支气管收。本品0.1%0.5%疗效与毛果芸香碱1%4%相近，无缩瞳和调节痉挛作用。对2受体阻断作用较弱，对血管和支气管的影响较小第五十一页，共五十一页。