学术讨论—胃癌分型.docx

众所周知胃癌在我国十分常见，然而胃癌还可分为不同的类型，不同类型的治疗措施各不相同。早期胃癌是指局限而深度不超过粘膜下层的胃癌，且不论其有无局部淋巴结转移。进展期胃癌深度超过粘膜下层，已侵入肌层者称中期，已侵及浆膜层或浆膜层外组织者称晚期。胃癌可发生于胃的任何部位，半数以上发生于胃窦部、胃小弯及前后壁，其次在贲门部，胃体区相对较少。一、具体形态分型胃的任何部位皆可发生胃癌，胃窦部最常见(488%525%)，大弯、小弯、前壁、后壁皆可受累，其次是贲门部(161%206%)，胃体部和累及全胃者相对较少(7%166%)。胃癌多为单发，少数也可多发。胃癌发病起始于黏膜上皮层，多为单中心发生，少数为多中心发生。后者也多因相距不远逐渐发展融合成一个癌灶，偶形成双癌。癌灶逐渐发展，同时向水平方向和深层浸润和扩散，逐渐累及胃壁各层甚至周围脏器，也可通过多种途径转移。病期早期对疗效和预后的影响很大。按照胃癌侵犯胃壁的深浅，被分为早期胃癌与进展期胃癌。侵犯深度不超过黏膜下层者称早期胃癌，侵至肌层者称中期胃癌，侵及浆膜及浆膜以外者称晚期胃癌，中、晚期胃癌合称进展期胃癌。(1)早期胃癌：是指癌组织局限于胃黏膜或黏膜下层的胃癌，不论其有无淋巴结转移。它的最大直径一般在5cm以下，直径小于1cm的称小胃癌，小于05cm称微小胃癌。原位癌是指未突破固有膜的癌肿也属早期胃癌，但难于识别。日本早期胃癌分型：1962年日本早期胃癌大体形态分为3型：隆起型、浅表型和凹陷型。A、隆起型(型)：肿瘤表面呈结节状隆起或息肉状，边界清楚，高出周围黏膜约2倍以上。B、表浅型(型)：肿瘤表面高低与周围黏膜差别不甚大，癌灶较平坦，无明显隆起和凹陷，依其隆起或凹陷的程度又分3个亚型。表浅隆起型(a)：肿瘤隆起高度不超过周围黏膜厚度的2倍。表浅平坦型(b)：癌灶与周围黏膜同高。表面无隆起或凹陷。表面凹陷型(c)：癌灶较周围黏膜稍凹陷，侵犯深度不超过黏膜厚度。C、凹陷型()：癌灶明显凹陷，不超过黏膜下层。根据上述各型特点，还可分出各种混合型如a+b、c+a、b+c、c+、+c等。我国分型：我国也分3型，即隆起型，癌肿呈息肉样隆起，高出胃黏膜5mm以上，有蒂或无蒂，原发或继发于息肉者。将日本分型的型、a型和a型为主的复合型皆归在此型。浅表型又称胃炎型或平坦型，只相当b型，根据病灶范围大小又分2个亚型，即局限型(直径4cm)，并将其划在特殊类型中。凹陷型则包括了c型、型和以其为主的复合型。此分类简便实用优点较多。据统计我国早期胃癌凹陷型最多，浅表局限型次之，隆起型最少。有些早期胃癌大体形态与众不同，称特殊型早期胃癌。包括：A、浅表广泛型：多在黏膜内扩散，也可在黏膜下扩散，直径超过4cm。B、局限浅表型：病灶浅表，但局限，直径小于4cm，较早出现淋巴结转移。C、微小胃癌和小胃癌：癌灶5mm者为微小胃癌，多为平坦型，15个)。TNM分级最新的版本(2002年，第6版)将pT2 pT2a和pT2b亚组，分别代表局限在肌层和浆膜下层。这相当于JGCA分期法的T2MP和T2SS。2、日本分期法 1962年日本胃癌研究协会发表了胃癌研究规范的第1版。分期由浆膜层浸润的范围(S期)，依赖于原发灶位置的受累淋巴结的部位(N期)，以及远处转移的范围和位置(M，H，P期分别对应远处转移、肝和腹膜疾病)。在其第12版中，总体规范将S期改为T期系统，相当于UICC系统的T期。JGCA分期法将所有的区域淋巴结站编上序号，根据原发肿瘤的位置分成3层。如此细致的进行淋巴结分级是为了指导手术决定淋巴结清扫的范围和部位，以便根据原发胃癌的位置和浸润的深度将任何有可能受累的淋巴结切除。在JGCA分期法最近的版本中有许多改变，比如EMR的规则、残胃癌的分期，以及腹膜细胞学已被纳入分期中。从外科角度来看，最新版本中最重要的改变是对淋巴结分期的修订，根据对胃内不同位置肿瘤的不同占位淋巴结清除效果的详细研究，淋巴结组由以前的4层(N1N4)改为3层(N1N3)。一些特定肿瘤位置的胃周淋巴结，不再被归为区域淋巴结，而被归入远处转移的位点(M)，这是因为这些淋巴结的受累很少见，而且如果发生，说明预后不良。1个例子就是胃窦癌中的第2组淋巴结(贲门左区)的受累。目前，D2切除可以作为进展期胃癌标准的手术治疗方式。D3切除是一种研究性治疗，不是标准治疗。2012 V1 版NCCN结肠癌指南更新解读作者：中山大学肿瘤防治中心结直肠科 陈功 万德森2012结肠癌指南全文下载：NCCN：Colon Cancer(2012 V1)相关资料下载：陈功教授关于2012NCCN结肠癌指南更新的幻灯片NCCN结肠癌中文版（2011） 美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南，在我国也得到了广泛认可，并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。2011 年8月30 日，NCCN 发布了其2012 年第一版的结肠癌指南（ 英文版全文见www.nccn.org），该版指南与2011 年的V3版比较，变动不多，但从影响临床实践标准的角度看，今年的更新无疑就像几颗重磅炸弹，在业界掀起了不小的震动。本文将新版指南所涉及的更新做一概述。 具有MSI-H 特征的期结肠癌 肿瘤细胞分化差不再列为“高危因素” 这一更新涉及到期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素”以及MMR（错配修复）的意义。 期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从5年生存率来说，预后较好患者在80% 以上，较差者则不到60%，比 a 期还差，因此造成期结肠癌对辅助化疗获益的很不一致。理论上说，预后越差的肠癌，接受化疗的获益可能越大。比如，一般期患者获益在3%5%，而期患者则在10% 左右。为了明确哪些期结肠癌患者更能从术后辅助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即“高危期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他期患者预后更差。 目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（3/4 级分化，比如低分化、印戒细胞癌、粘液腺癌等）、脉管（血管/ 淋巴管）浸润、神经周围浸润、T4（穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构）、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结12枚，把具有上述任一因素的患者列为“高危期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推荐含奥沙利铂的联合化疗。因为MOSAIC 试验亚组分析已经证实，高危期患者使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV 有DFS获益的趋势（HR=0.72，95%CI0.501.02）， 而没有高危因素的期患者奥沙利铂化疗无额外获益（Andre et al，J Clin Oncol.2009）。因此，在2011 年之前，临床上已有共识，基于上述临床病理因素判断的“高危期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而无高危因素期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。 2009 年以后，关于期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获，首先是发现dMMR 是预后良好的标志物，单纯手术后其5 年生存率高达80%，其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的期结肠癌不但不能从5-FU 的辅助化疗中获益， 可能还有相反的作用（Sargent et al， J Clin Oncol.2010）。因此，从2010 年以来，指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可。 而dMMR 的另外一个代名词就是众所周知的MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋白缺失。病理学界发现MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征，称之为MSI-H 样病理特征。具体包括：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3 个淋巴细胞）、瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成）、粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）、髓样生长方式（预后好）、右侧结肠多见等。MSI-H 肿瘤总体预后良好。 一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H 特性肿瘤中需除外， 在依据组织学分化的高危因素来判断期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H 群体。这就是2012 版NCCN 指南对“ 期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。 mCRC（转移性结直肠癌）的靶向治疗 FOLFOX 与西妥昔单抗的联合被删除 抗EGFR（ 表皮生长因子受体）生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到 期临床试验OPUS 研究（FOLFOX 西妥昔单抗一线治疗mCRC） 结果显示， 与单纯FOLFOX 对比， 联合西妥昔单抗显著提高了KRAS 野生型患者的客观缓解率（ORR）（61% vs. 37%，OR=2.54，P=0.011）， 延长了无进展生存期（PFS，7.7 个月 vs.7.2 个月，HR=0.57，95%CI0.3580.907，P=0.0163，B o k e m e y e r e t a l，J C l i nOncol. 2009）。（注：增加了KRAS 检测人群后，2010年ASCO 数据更新显示，PFS 为8.3 个月 vs. 7.2 个月，HR=0.567，P=0.0064）。也许是基于该试验的研究结果，NCCN 指南在2009 年第二版更新时首次将FOLFOX/XELOX 联合西妥昔单抗推荐用于mCRC 的一线治疗。 然而，2009 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的英国大型期随机对照试验COIN 研究结果却在业界掀起轩然大波，XELOX/FOLFOX 西妥昔单抗一线治疗KRAS 野生型mCRC结果显示，联合西妥昔单抗并未带来显著OS（17.0 个月 vs. 17.9 个月，P=0.67）或PFS（两组均为8.6 个月，P=0.60）获益（Maughan et al.ECCO-ESMO 2009，摘要号6LBA）。 之后的亚组分析表明，化疗方案为FOLFOX 时，西妥昔单抗带来了额外的生存获益（HR=0.72，95%CI0.53 0 . 9 8，P = 0 . 0 3 7），而化疗方案为XELOX时， 则不但没有生存获益（HR=1.02，95%CI 0.821.26，P=0.88）， 还明显增加毒性， 尤其是3/4 度腹泻明显增加（17% vs. 30%），从而使得大部分患者需要减量（Maughan et al. ASCO2010，摘要号3502）。 因此，研究者建议，在使用西妥昔单抗时，要谨慎选择配伍的化疗方案。基于此原因，2010 年第一版指南更新时， 将XELOX 联合西妥昔单抗的治疗推荐删除，COIN 试验的最终研究结果也进一步证实了上述发现（Maughan et al. the Lancet2011）。但2010 版的指南仍然保留了对FOLFOX 与西妥昔单抗的联合方案的推荐，当时业界普遍认为可能卡培他滨与西妥昔单抗之间存在某种拮抗。 时隔一年，另一项来自北欧的大型期随机对照研究NORDIC 试验结果在2010 年ESMO 年会上公布（Tveit et al. ECCO-ESMO2010， 摘要LBA20）， 西妥昔单抗加入Nordic FLOX 方案（静脉推注5-FU/LV/ 奥沙利铂）一线治疗KRAS 野生型mCRC 并没有带来PFS获益（7.9 个月 vs. 8.7 个月，HR=1.07，P=0.66）， 研究者在结论中认为可能奥沙利铂不是西妥昔单抗的理想化疗配伍，其联合可能存在拮抗。此时业界开始思考西妥昔单抗与奥沙利铂的配伍拮抗问题，其中一种广泛猜测认为，奥沙利铂能快速持续地激活Src 基因，而后者可激活EGFR 通路，从而绕开了西妥昔单抗对EGFR 通路的抑制效应。 从上述资料可以看出，关于西妥昔单抗与奥沙利铂联合方案的研究数据存在差异，只有期试验OPUS 为一项阳性结果试验，但西妥昔单抗带来的PFS 额外获益甚微（7.7 个月vs. 7.2 个月，仅延长了15 天）（注：2010 年ASCO 更新数据为延长1 个月），而且，最终OS 并无获益；而另外两项大型期试验COIN 和NORDIC 结果更是出乎意料。总之，未见疗效提高，且毒性增加，这可能正是NCCN 指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案用于mCRC 治疗的主要原因。 另一方面， 指南仍然保留了FOLFOX 与另一种抗EGFR 生物制剂帕尼单抗的联合方案， 因为大型 期临床试验PRIME 研究（FOLFOX+ 帕尼单抗一线治疗mCRC）结果表明，该联合方案与单纯化疗相比，尽管OS 无显著获益， 但PFS 显著延长（HR=0.80，95%CI 0.660.97，P=0.02）（Douillard. ASCO 2011，摘要号3510）。因此，FOLFOX+ 帕尼单抗仍然是mCRC 一线治疗的一个选择。但目前帕尼单抗尚未在中国上市。 总之，关于抗EGFR 生物制剂西妥昔单抗与含奥沙利铂化疗方案的配伍，尽管NCCN 指南已经删除了这一治疗组合，但在科学上还有很多悬而未决的问题，相信这将是近几年业界研究的热点，值得关注。 转移瘤可切除的mCRC R0 切除后的术后化疗完全参照期结肠癌的术后辅助化疗进行 随着治疗理念、技术手段以及有效药物的更新，包含转移瘤（例如肝、肺）在内可以完全切除（R0）的mCRC 的疗效越来越好，治愈率明显提高，已经属于“可治愈”疾病，其治疗应该与没有根治机会的广泛性mCRC 不同，但由于很少或没有大型期随机对照试验结果作为循证医学依据，所以，其治疗模式与策略越来越向期结肠癌看齐，根治性切除+ 围手术期（术前新辅助+ 术后辅助）化/放疗，这一已得到公认的治疗模式。目前已经达成共识的是围手术期化疗疗程，完全采用期结肠癌的模式，共6 个月。但关于期R0 切除术后辅助化疗的药物和方案问题，一直以来存有争议。 主要有两种观点，一种认为尽管转移瘤可以R0 切除，但已发生转移，疾病本质属于期，因此，所有适用于期疾病的药物和方案均可用于这类情况的化疗。而另外一种观点则认为，期疾病R0 切除后的术后化疗应该按照期疾病的术后辅助化疗来执行。 全球已有多项临床试验结果表明，在期结肠癌的术后辅助化疗中加入奥沙利铂能额外获益，而伊立替康则不能。一般来说，奥沙利铂是目前期结肠癌辅助化疗的标准药物，而伊立替康不能用于该辅助化疗。因此，关于期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗的药物及方案选择，聚焦于是否只能使用含奥沙利铂的方案（即FOLFOX 或XELOX）而不能使用含伊立替康的方案（即如FOLFIRI）。 一直以来，第一种观点占主流，在NCCN 指南推荐得到了很好的体现。在2010 年以前的指南里，关于转移瘤R0 切除后的药物/ 方案推荐，一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗方案”（Active chemotherapy regimenfor advanced disease）。但近年来情况发生了变化，首先是在EORTC 的期临床试验EPOC证实，可切除肝转移患者围手术期化疗加手术（术前术后各6 周期FOLFOX4 化疗）与单纯手术相比，患者3 年无瘤生存率提高9.2%（P=0.025）（Nordlinger.the Lancet 2008），并证实同期结肠癌一样，奥沙利铂能给期疾病R0 切除术后的辅助化疗带来额外获益，肯定了其在这类疾病辅助治疗中的地位及价值。 而另一项比较FOLFIRI 与5-FU/LV 在mCRC 患者肝转移瘤R0 切除术后的辅助化疗疗效的期试验结果显示, 伊立替康并未带来额外生存获益（ 中位DFS，FOLFIRI 组24.7个月，5-FU/LV 组21.6 个月，HR=0.89，P=0.44）（Ychou M.Ann Oncol 2009），同样发现伊立替康对期结肠癌术后辅助化疗未带来生存获益。 综合以上资料，让业界渐渐觉得期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗，似乎应参照期结肠癌来进行。因此，指南也进行了相应的更新：2011 年指南推荐接受新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗，否则推荐FOLFOX；2012 年第一版进一步更新为，转移瘤直接手术切除者（含同时性的原发瘤切除）术后辅助化疗“完全参照期结肠癌术后辅助化疗”进行，对接受术前新辅助化疗并证明有效者，重复术前化疗方案。 与上述更新相比，关于期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗更新的循证医学证据最不充分，同时说明了在这个领域目前尚缺乏大规模期临床随机对照试验数据，更多的是经验外推，仍存争议。 结语 以上三点更新即为2012 第一版NCCN 结肠癌指南的最重要更新，其对日常临床实践带来治疗标准的改变，并必将产生深远影响。由于近5 年来结直肠癌的临床治疗水平进入一个平台期，无新的重大突破和发现，本次指南更新能同时包含如此多的改变临床标准的推荐，在近几年实为罕见，值得从事结直肠癌诊治的肿瘤工作者在自己的临床工作中去探索和验证，以最终让患者获益。更多阅读2011结直肠癌临床实践指南内科解读2011NCCN指南全集及部分中文版下载内容总结（1）众所周知 HYPERLINK t _blank 胃癌在我国十分常见，然而胃癌还可分为不同的类型，不同类型的 HYPERLINK t _blank 治疗措施各不相同