学术讨论—p2痛觉产生的基础理论知识.ppt

NEUROSCIENCENEUROSCIENCE痛和镇痛痛和镇痛(zhn tn)(zhn tn)Pain and Pain Relief教师教师(jiosh)：王韵：王韵北京大学医学部神经科学研究所北京大学医学部神经科学研究所神经生物学系神经生物学系第一页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE概述概述痛觉痛觉痛觉调制痛觉调制(tiozh)(tiozh)疼痛的治疗疼痛的治疗 痛和镇痛痛和镇痛(zhn tn)(zhn tn)Pain and Pain Relief第二页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE概述概述(i sh)(i sh)Introduction v疼痛的概念 Conceptsofpainpain IASP:painisanunpleasantsensoryandemotionalexperienceassociatedwithactualorpotentialtissuedamage,ordescribedintermsofsuchdamage疼痛是与现实的或可能的组织损伤有关的一种不愉快的感觉性和情绪性体验包括(boku)痛感觉痛感觉痛感觉痛感觉和痛反应痛反应痛反应痛反应伤害性感受（nociception）和痛觉（pain）是人类是人类(rnli)对疼痛的感觉，是人类对疼痛的感觉，是人类(rnli)所特有的所特有的第三页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE概述概述(i sh)(i sh)Introduction Introduction 痛觉痛觉：发生在躯体某一部分的厌恶和不愿忍受的感觉，：发生在躯体某一部分的厌恶和不愿忍受的感觉，属于知觉范畴，发生在脑的高级部位，尤其是大脑皮层，属于知觉范畴，发生在脑的高级部位，尤其是大脑皮层，是人独有的是人独有的伤害性感受伤害性感受：CNS对伤害性感受器激活而引起的传对伤害性感受器激活而引起的传入信息的反应和加工，以提取组织损伤的信息，它入信息的反应和加工，以提取组织损伤的信息，它可以发生在可以发生在CNS的各个水平，从低等动物到人均有的各个水平，从低等动物到人均有两者之间有时并没有严格的相关性两者之间有时并没有严格的相关性由于痛觉是意识水平的感觉，我们无法确定动物由于痛觉是意识水平的感觉，我们无法确定动物是否具有痛觉，只能观察其对伤害性刺激的行为是否具有痛觉，只能观察其对伤害性刺激的行为(xngwi)反应。反应。因而在描述动物时伤害性感受取代疼因而在描述动物时伤害性感受取代疼痛痛第四页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEPainReactionPainReaction:是伤害性刺激所产生的躯体和内脏反应，往往与自主神经活动(hudng)、运动反射、心理和情绪反应交织在一起，从人到低等动物都有。Localreaction：受到伤害性刺激的局部出现血管扩张，组织水肿Systemicreaction：在中枢神经系统参与下，机体对伤害性刺激做出的有规律的应答Behaviorreaction：在高级脑部参与下，机体对伤害性刺激做出的躲避、反抗、攻击等整体行为，带有强烈的情绪色彩第五页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEv痛觉的特性复合(fh)感觉复杂的心理活动具有“经验”的属性ComplexperceptionExperienceComplicatedpsychology痛觉的意义痛觉的意义(yy)(yy)及危害及危害第六页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEnAmerican people spend 1/3 of total medical budget for pain relievingnOne in three Australian households has one or more members in chronic painnOf them 45%complaining severe to unendurable pain that has been present for more than 3 years nHow do we really percept pain from the brain remains unknown第七页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCECancer Associated PainAs advances in cancer detection and therapy are extending the life expectancy of cancer patients,there is an increasing focus on improving patients quality of life Pain is the first sign of cancer of many patients,30-50%30-50%of all cancer patients will experience moderate to severe painCancer can cause pain at any time during the course of the disease,but the frequency and intensity of pain tend to increase during the advanced stages 75-95%75-95%of patients with metastatic or advanced-stage,cancer will experience significant amounts of cancer induced painThe current treatment for cancer pain showing many unwanted side effect,45%45%of cancer patients have inadequate and undermanaged pain control第八页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE疼痛疼痛(tngtng)的分类无统一的疼痛的分类无统一的疼痛(tngtng)分类方法分类方法疼痛的临床表现分：刺痛、灼痛、酸痛、胀痛及绞痛。根据疼痛发生时程分：急性痛及慢性痛根据疼痛的神经生理机制：伤害性痛及非伤害性疼痛根据疼痛发生部位分：末梢性疼痛(浅表痛、深部痛、牵涉痛)、中枢性疼痛及精神性疼痛（无明确病变部位）根据疼痛的作用分：生理性疼痛和病理性疼痛根据疼痛的病因分：癌性痛和关节炎痛等对于临床而言，病理性疼痛是主要研究方向，根据起因的不同 又可以分为炎症性痛和神经病理痛，它们在躯体和内脏组织 均能产生炎症性痛：指的是创伤、细菌或病毒感染以及外科手术引起的 外周组织损伤所产生的疼痛，包括痛觉(tngji)过敏、触诱发痛 自发痛和激发痛神经病理痛：创伤、感染或代谢病引起的神经损伤而产生的疼痛第九页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE临床研究方法：病史、神经系统检查和疼痛的量表测评临床研究方法：病史、神经系统检查和疼痛的量表测评 病史采集：主要分析病人主诉，最关键的是疼痛的位置、病史采集：主要分析病人主诉，最关键的是疼痛的位置、剧烈程度、疼痛特点以及间歇时间，其次是疼痛加重剧烈程度、疼痛特点以及间歇时间，其次是疼痛加重 和缓解的因素以及疼痛发作时的周围环境。疼痛剧烈程度和缓解的因素以及疼痛发作时的周围环境。疼痛剧烈程度 的评估有三种方法：口头描述评分法、数字分级评分法的评估有三种方法：口头描述评分法、数字分级评分法 视觉模拟评分法视觉模拟评分法 神经系统检查：包括临床体征检查和神经生理学检查神经系统检查：包括临床体征检查和神经生理学检查 临床体征检查通过特定的神经试验进行如直腿抬高试验、临床体征检查通过特定的神经试验进行如直腿抬高试验、跟腱反射、霍夫曼氏征等跟腱反射、霍夫曼氏征等 神经生理检查可以通过肌电图、体感诱发电位及光电刺激神经生理检查可以通过肌电图、体感诱发电位及光电刺激 来进行来进行 用于临床疼痛测评的量表有多种：应用最广泛的就是用于临床疼痛测评的量表有多种：应用最广泛的就是 麦克尔疼痛问卷（麦克尔疼痛问卷（MPQMPQ）、简明疼痛量表、）、简明疼痛量表、Westhaven-YaleWesthaven-Yale多参量多参量(cnling)(cnling)疼痛量表、疼痛量表、多参量情感和疼痛调查（多参量情感和疼痛调查（MAPSMAPS）Methods for the Study of Pain第十页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEPain perception threshold 痛感觉阈：受试者用语言报告有痛觉时所受到的最小刺激量耐痛阈(paintolerancethreshold)：测定(cdng)受试者能耐受的最大的伤害性刺激量痛感受性范围：痛耐受阈与痛阈的差值Methods for the Study of Pain第十一页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE动物实验研究方法动物实验研究方法 理想的慢性痛动物模型应该(ynggi)满足下列要求：致痛原因近似临床实际情况 动物的疼痛行为反应及逃避疼痛刺激的反射 活动与某种和某些慢性疼痛症状相似，可以 客观检测 便于进行疼痛发生机制的分析研究 模型制备简便，成功率高Methods for the Study of Pain第十二页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE动物实验研究方法动物实验研究方法 研究中常用(chn yn)的动物模型是：慢性结扎损伤模型：模拟临床的神经病理性 痛模型，表现为自发痛、痛敏及痛觉异常。动物的异常 痛行为在术后5-7天开始出现，10-14天发展到最严重，约2个月消失并代之以感觉迟钝。背根结慢性压迫动物模型：在产生痛敏和痛觉异常的同 时，仍保留外周神经的传入和传出功能，与临床椎间孔 狭窄和椎间盘突出出现的腰背痛及坐骨神经痛类似。术 后2天即可出现自发痛和痛觉过敏 炎症痛模型：有皮肤炎症痛、关节炎痛、实验性肌痛和 手术创伤痛Methods for the Study of Pain第十三页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEMethods for the Study of Pain 多发性关节炎模型：与人关节炎类似。可持续几个月 福尔马林(甲醛)皮肤炎症痛模型：各种症状(zhngzhung)普遍分为两个时相：急性相或第一相：前5分钟。之后有5-10分钟的间歇 化学刺激直接激活伤害性感受器持续相或第二相：1560分钟包括组织炎症致痛机理甩尾反射痛模型（实验(shyn)痛）：用辐射热或机械压力刺激大鼠尾部，通过测量甩尾潜伏期来检测伤害性反应的严重性第十四页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEMethods for the Study of PainNoceciption Threshold 痛反应阈：引起躯体反射（屈肌反射、甩头、甩尾、嘶叫）和内脏反应（血压、脉搏、瞳孔、呼吸、血管容积、皮肤电 反射、皮肤温度(wnd)等）所需的最小刺激量Electrophysiological index 电生理学指标：在传导痛觉的神经传导通路上或神经核团内记录伤害性刺激的电变化，具有反应潜伏期较长，呈高频长串放电，对连续给予的伤害性刺激无适应并可被吗啡镇痛药所抑制等特性Non-invasive methods无创测定方法:PET,fMRI第十五页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE伤害性感受器伤害性感受器伤害性感受器伤害性感受器 nociceptors nociceptors概念背根神经节(dorsalrootganglia,DRG)和三叉神经节(trigeminalganglia,TG)中，感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周部分分类及特性高阈值机械感受器高阈值机械感受器highthresholdmechanoreceptor,HTM:只对伤害性机械刺激发生反应多觉痛型感受器多觉痛型感受器polymodalnociceptor,PMN对一种(yzhn)以上的伤害性刺激发生反应损伤性刺激引起损伤性刺激引起(ynq)(ynq)伤害性感受器兴奋伤害性感受器兴奋 痛觉痛觉(tngji)(tngji)第十六页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE两类皮肤(p f)痛感受器的特征HTMPMN神经纤维类别AC伤害性机械性刺激+热伤害性刺激0+化学性刺激0+感受野大而散在小而局限+：有反应(fnyng)；0:无反应(fnyng)第十七页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE损伤组织释放的致痛化学物质的来源：直接从损伤细胞中溢出的，如K+、H+、histamine、ACh、5HT和ATP等在局部由损伤细胞的酶促合成的物质，或通过血浆(xujing)蛋白及白细胞游走带入到损伤区的物质。缓激肽(BK)和花生四烯酸的代谢产物，如前列腺素和白细胞三烯(leukotrienes)由伤害性感受器本身释放的致痛物质，如substanceP神经细胞及免疫细胞释放的细胞因子：EGF,IL-1,IL-8,TNFFig1激活(j hu)伤害性感受器的致痛物质第十八页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE致痛物质(wzh)激活伤害性感受器的方式：直接作用：损伤组织释放K+和合成缓激肽直接兴奋伤害性感受器的末梢间接作用：a.通过引起血管舒张和组织水肿，增加致痛物质的积累b.促使其他致痛物质的合成释放，产生协同作用致痛物质激活伤害性感受器的机制：引起初级传入末梢去极化使感受器兴奋，换能机制，化学信号变为电信号。具有多种换能机制Fig1第十九页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE感觉神经元化学信号传递机制感觉神经元化学信号传递机制：配体门控通道，传递神经的兴奋和抑制。msG蛋白偶联的受体，主要参与信号调制。smin分别是酪氨酸激酶(jmi)受体和细胞内甾体型受体，影响基因复制。Hr痛觉的传入神经纤维痛觉的传入神经纤维痛觉的传入神经纤维痛觉的传入神经纤维(1)细的有髓鞘A传入纤维：传导“机械性感受器”的兴奋，产生刺痛(2)无髓鞘传入纤维(C纤维)：传导的多觉感受器的兴奋，产生灼痛Fig.2DRG,TGperipheral mechanismDRG,TGperipheral mechanism第二十页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE脊髓背角是躯干、四肢痛觉信号处理的初级整合中枢脊髓背角是躯干、四肢痛觉信号处理的初级整合中枢脊髓背角是躯干、四肢痛觉信号处理的初级整合中枢脊髓背角是躯干、四肢痛觉信号处理的初级整合中枢 A和C伤害性感受器的传入纤维(xinwi)由背根经李骚氏束进入背角皮肤的A传入纤维终止在I、V、X层传导伤害性感受的C传入纤维终止在IIo层对非伤害性刺激反应的低阈值机械感受器的 C纤维终止在第IIi层传递非伤害性信息的A传入纤维终止在IIIV层内脏传入纤维主要投射到I、IIo、V和X层肌肉传入主要在I和V层的外侧部 痛觉痛觉(tngji)(tngji)(tngji)(tngji)的初级整合中枢的初级整合中枢 Fig3Primary central integration 第二十一页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEP P物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递 P P物质作为伤害性信息传递信使的条件物质作为伤害性信息传递信使的条件(1)突触前神经元含P物质小的背根神经节细胞是伤害性感受器，其中20%含有P物质P物质存在于C纤维(xinwi)中，P物质及谷氨酸共存于终止在II层的同一初级传入末梢中(2)储存：P物质储存在大的致密囊泡中(3)伤害性刺激可引起SP在脊髓的释放(4)P物质及其受体拮抗剂可影响脊髓伤害性信息的传递Nociceptive transmitters 第二十二页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE兴奋性氨基酸作为中枢神经系统神经递质的条件兴奋性氨基酸作为中枢神经系统神经递质的条件(1)突触前神经元含谷氨酸小的背根神经节细胞中70%含有谷氨酸。谷氨酸在A、A和C纤维末梢中均存在，谷氨酸和P物质共存于终止在II层的同一初级传入末梢中。(2)储存：谷氨酸储存在小清亮(qngling)囊泡中(3)释放：伤害性刺激及致痛物质可引起谷氨酸的释放。(4)谷氨酸受体激动剂及拮抗剂均可影响伤害性信息的传递：谷氨酸的不同受体亚型(NMDA和非NMDA 受体)，在脊髓痛觉信息传递中均发挥重要作用，第二十三页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEGlutamatereleasefromC-fiberPostsynapticNMDAreceptorSubstancePreleasefromC-fiberEnhanceandprolongtheactionsofglutamateDistinctPhysiologicalActionsonPostsynapticNeuronsPostsynapticAMPAreceptorShorttermLongterm第二十四页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCETheRangeofActionoftheTwoClassesofTransmittersDifferGlutamateareconfinedtopostsynapticneuronsintheimmediatevicinityofthesynapticterminalasaresultoftheefficientreuptakeofaminoacidsintoglialcellsornerveterminalsNeuropeptides(includingsubstanceP)candiffuseconsiderabledistancefromtheirsiteofreleasebecausethereisnospecificreuptakemechanism-influencemanypostsynapticdorsalhornneurons第二十五页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE脊髓背角传递(chund)痛觉信息的递质系统短时程反应的兴奋性氨基酸系统，由非NMDA受体介导P物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统，由P物质受体和NMDA受体共同介导SummarySummary第二十六页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE脊髓背角神经元的类型脊髓背角神经元的类型 分类分类依功能分为：投射神经元:传递伤害性信息到高级中枢兴奋性中间神经元:中继伤害性传入到其它神经元(投射神经元、中间神经元和运动神经元)的抑制性中间神经元:控制伤害性信息传递的根据对不同(btn)刺激的反应非伤害性神经元:仅对非伤害性刺激反应的特异伤害性感受神经元:仅对伤害性刺激反应的非特异伤害性感受神经元:对伤害性和非伤害性刺激均反应的第二十七页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE根据反应(fnyng)的性质分非特异伤害性感受神经元：广动力范围(WDR)神经元、2类 神 经 元(class 2)、会 聚 神 经 元、多 型(polymodal,multimodal)和多觉(multireceptive)神经元特异伤害性感受神经元：第5类(class5)、高阈值、3类(class3)和伤害性感受神经元第二十八页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE非特异伤害性感受神经元非特异伤害性感受神经元分布：广泛而大量分布在背角IVVI层，其中大多数在第V层，此外在I、X、VII和VIII层也有分布反应型式：被多种刺激(cj)激活，反应型式依赖于刺激(cj)强度a.刺激外周传入神经形成典型的两串反应：早反应和迟反应，占背角神经元总数的50%70%b.重复刺激C纤维引起的“windup”现象，表明发放有明显的时间总和作用c.会聚现象：可能是产生牵涉性痛的脊髓机制之一第二十九页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE特异伤害性感觉神经元特异伤害性感觉神经元分布：主要分布在背角I层，少量在V层，分类：a仅对伤害性机械刺激产生(chnshng)反应b.对伤害性机械和热刺激均产生(chnshng)反应特征：a.选择性被A和C传入激活，接受来自皮肤和内脏传入的会聚。b.没有或很少有自发放电，感受野较小。c.重复刺激神经或伤害性热照射皮肤后，神经元反应阈值明显降低，出现敏感化。功能：第三十页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE判断这两类投射神经元是否具有传导痛觉信息的机能的标准判断这两类投射神经元是否具有传导痛觉信息的机能的标准这些神经元是否对伤害性刺激反应？刺激这些神经元是否产生痛觉？它们是否投射到司伤害性信息加工的脊髓(jsu)以上结构去？这些神经元的伤害性反应的减弱是否伴随产生疼痛的缓解？*非特异性伤害性感受器在痛强度分辨中起重要的作用；而特异性伤害性感受器在痛觉的空间定位和感觉性质的分辨中起主导作用第三十一页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE1.脊丘束(spinothalamictracts,STT)：和刺痛形成有关2.脊网束(spinoreticulaltract,SRT)：和灼痛（慢痛）所 伴随的强烈情绪反应有关3.脊中脑束(spinomesercephalontracts,SMT)：4.脊颈束(spinocervicalistract,SCT)：为传导痛觉信息的主要通路5.背 柱 突 触 后 纤 维 束(dorsalcolumnpostsynaptictracts,PSDC)：C传入末梢可能与其形成单突触联系6.脊髓下丘脑束(spinohypothalamictract)：它参与介导伤害性刺激(cj)引起的自主、神经内分泌和情绪反应脊髓伤害性信息脊髓伤害性信息脊髓伤害性信息脊髓伤害性信息(xnx)(xnx)(xnx)(xnx)上行传导上行传导上行传导上行传导 Fig.4第三十二页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE丘脑是最重要的痛觉整合中枢丘脑是最重要的痛觉整合中枢(1)丘脑外侧核群神经元：司痛觉分辨的功能(2)丘脑髓板内核群神经元：可能主要行使痛觉情绪反应功能 大脑皮层参与痛觉的整合作用大脑皮层参与痛觉的整合作用(zuyng)刺激皮层有时会感到疼痛损伤后中央区可减轻疼痛癫痫先兆有时伴有疼痛皮层损伤能产生类似丘脑痛的症状脊髓脊髓(j su)(j su)以上水平的痛觉整合中枢以上水平的痛觉整合中枢第三十三页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE伤害性刺激致痛物质释放伤害性感受器将化学信号转变为电信号传入神经(A和C纤维)释放痛信号传递物质(P物质，谷氨酸)脊髓(jsu)特异性及非特异性伤害性神经元伤害性信息脊髓(jsu)各种传导束丘脑大脑皮层感觉区痛觉痛觉产生痛觉产生(chnshng)(chnshng)过过程程第三十四页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE痛觉过敏(hyperalgesia)：对伤害性刺激敏感性的增强和反应阈的降低原发性痛觉过敏：发生在损伤部位皮肤，其原因是伤害性感受器敏感性增强和阈值降低继发性痛觉过敏在损伤区周围(zhuwi)皮肤，包括两个感觉成分：痛痛觉觉过过敏敏：由机械伤害性感受器诱发的痛强度的增大，触触诱诱发发痛痛(allodynia)：低阈值机械感受器诱发的感觉模式由触到痛的变化，是在病理条件下非伤害性刺激非损伤区皮肤引起的疼痛。这种非正常痛觉是低阈值初级传入活动的结果。A传入像一个开关，由传导非伤害性信息状态转向传导伤害性信息状态痛觉过敏痛觉过敏(gumn)(gumn)(gumn)(gumn)和痛觉异常和痛觉异常 第三十五页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE“痛觉过敏”产生(chnshng)机制外周伤害性感受器的敏感化：如伤害性感受器夸大对伤害性刺激的反应、异位神经冲动的产生、异常的交感性作用和寂静伤害性感受器的激活等外周异常传入引起的脊髓和中枢痛敏神经元反应性的增强和抑制性神经元活动的阻抑(去抑制)：第三十六页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE脊脊髓髓背背角角胶胶质质区区(Substantia gelatinosa,SG，即即IIII层层)是是痛觉调制的关键部位痛觉调制的关键部位伤害性传入主要终止在SG，它与SG中间神经元、投射神经元和脑干下行纤维形成局部神经网络SG有丰富的经典递质、神经肽和其受体SG是伤害性信息传入的第一站，是脊髓中神经结构和化学组成最复杂的区域(qy)。因此，在这一关键部位压抑痛觉信息显然是最经济有效的。解释痛觉传递和调制的“闸门控制学说”就是在上述基础上提出的脊髓伤害性信息脊髓伤害性信息(xnx)(xnx)(xnx)(xnx)传递的节段调制传递的节段调制 痛觉痛觉(tngji)(tngji)调制调制第三十七页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE闸门控制学说闸门控制学说(gate control theory),Melzack and Wall内容：内容：该学说主要集中在脊髓背角4类神经元的相互作用(1)无髓鞘的C伤害性传入纤维(2)有髓鞘的的A传入纤维(3)投射神经元和抑制性中间(zhngjin)神经元SG中的抑制性神经元起着闸门的作用 损伤引起C纤维紧张性活动使闸门打开,痛信息迅速上传，当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋A传入时，SG细胞兴奋，从而关闭闸门，抑制T细胞活动，减少或阻遏伤害性信息 向中枢传递，使疼痛缓解Fig5第三十八页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE局部回路中局部回路中GABA能和阿片肽能神经元能和阿片肽能神经元在节段性调制中起主要作用在节段性调制中起主要作用(1)氨基丁酸(GABA):GABA能神经元参与对伤害性信息传递的突触前及突触后调制背角IIII层有大量GABA神经元，特别是IIi层的大多数岛细胞是GABA能的，它们的轴突和含囊泡的树突与C纤维终末球复合体中的C末梢(msho)形成轴突轴突型和树突轴突型突触GABAA受体分布在整个脊髓，而GABAB主要集中在背角I、II层第三十九页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE两种GABA受体亚型的激活对初级传入末梢作用的离子机制也不一样(突触前机制):GABAA受体的激活增加背根节神经元Cl电导而产生超极化GABAB受体激活使C传入纤维的电压依赖的Ca2+通道关闭，Ca2+电导降低，K+通透性增加，减小传入冲动脉冲的宽度(kund)，减少递质的释放突触后机制：中枢神经元超级化阿片肽阿片肽(1)分布：背角胶质区有大量脑啡肽能和强啡肽能中间神经元及阿片受体存在，并与伤害性传入C纤维的分布高峰重叠(2)阿片肽参与背角痛觉信息的调制包括突触前和突触后机制第四十页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE 内源性痛觉调制内源性痛觉调制(tiozh)系统系统脑高级中枢对背角脑高级中枢对背角脑高级中枢对背角脑高级中枢对背角(bi jio)(bi jio)(bi jio)(bi jio)伤害性信息传递的下行调制伤害性信息传递的下行调制伤害性信息传递的下行调制伤害性信息传递的下行调制 PAG中缝大核网状大细胞核外侧(wic)网状旁细胞核延髓NE核团背外侧索背外侧索脊髓背角第四十一页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE下行下行(xixng)调制系统的递质调制系统的递质(1)PAG:5HT、NT、SP、VIP、ENK、DYN和GABA(2)NRM:ENK、SP、SOM、TRH，5HT和ENK以及5HT、SP和TRH共存(3)LC:NA、NPY、galanin(4)阿片肽(5)5羟色胺(5HT)(6)去甲肾上腺素(NA)第四十二页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE药物镇痛药物镇痛(1)局麻药：应用于神经末梢和神经干阻滞神经冲动的传导，阻断恶性循环(疼痛紧张或小血管(xugun)平滑肌痉挛疼痛加剧)，改善微循环及抗炎症作用药物：普鲁卡因、利多卡因及迪卡因周围神经阻滞交感神经阻滞椎管内阻滞疼痛疼痛(tngtng)(tngtng)(tngtng)(tngtng)的的治疗治疗 疼痛疼痛(tngtng)治疗原则治疗原则(1)阻断痛觉冲动的产生、疼痛的传递和感知(2)激发体内痛觉调制系统的活动第四十三页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药解热镇痛药作用：解热镇痛，大多有抗炎抗风湿作用。为外周作用，中等程度的镇痛使用范围：对创伤性疼痛及内脏平滑肌绞痛均无效，但对慢性疼痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛，痛经等效果好，优点：不产生欣快、无成瘾性机理：抑制(yzh)体内前列腺素合成代表性药物：阿斯匹林、非那西丁、保泰松、消炎痛、布洛芬(2)镇痛药：阻断痛觉传导(chundo)通路，激发体内痛觉调制系统第四十四页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药具强烈的镇痛作用，为中枢作用，但易产生欣快感(kuign)并易成瘾代表性药物：吗啡、可待因(甲基吗啡)、哌替啶、安那度、芬太尼、美散酮、镇痛新、丁啡喃、曲马多第四十五页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE癌痛治疗癌痛治疗(zhlio)的三阶梯原则的三阶梯原则癌痛直接由癌引起(ynq)与癌症有关与癌症治疗有关与癌无关牙痛、关节炎抗肿瘤止痛(zhtn)三阶梯原则：(1)轻度疼痛非阿片镇痛药：阿斯匹林、扑热息痛等(2)按时服用第一阶梯药镇痛效果不满意或无效用第二阶梯药联合用药：可待因或其它弱阿片药：作用中枢非阿片镇痛药：作用外周适于中度疼痛患者(3)对剧烈镇痛者首选强效阿片镇痛药如：吗啡第四十六页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE手术治疗适合癌痛及非手术治疗无效者手术治疗适合癌痛及非手术治疗无效者包括外周神经切断、脊神经后根切断术、脊髓(jsu)部分切除术（前外侧束、前联合切除）、交感神经切除术、三叉神经根切断第四十七页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE2)CNS内的许多结构都参与了针刺(zhnc)镇痛背角脑干网状结构(中缝核群、中央灰质等)下丘脑(弓状核、室旁核、视前区等)边缘系统(扣带回、杏仁核、伏核隔区等)尾核头部、丘脑中央中核和大脑皮层前额皮层及体感区针刺激活这些结构，一方面通过脑高级部位的神经通路抑制丘脑痛敏神经元的活动，同时也通过PAG、中缝核群脊髓背角的下行抑制系统阻滞背角的痛觉传入第四十八页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE刺激镇痛刺激镇痛(一)外周刺激镇痛1.针刺镇痛(1)针刺的外周传入途径：针刺传入主要由II和III类传入 纤维传导，病人乐于接受的针刺激强度，一般主要兴 奋II和III类传入，而非C类(2)针刺镇痛的中枢机制：1)针刺镇痛是由于不同感觉传入的相互作用的结果针刺信号和痛信号的相互作用至少包括三个网络：发生(fshng)在同一水平甚至同一核团的直接的相互作用，如脊髓背角；抑制性调制通过局部回路间接作用于痛敏神经元；针刺激活下行抑制系统，抑制背角痛敏神经元传递第四十九页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE3)脑内有一些结构对抗针刺镇痛作用，如缰核蓝斑系统4)针刺镇痛是由脑内许多神经递质/调质联合完成的a.阿片肽：主要的实验结果为：针刺可引起下丘脑、尾核、中脑导水管周围灰质和脊髓等部位阿片肽的释放不同的阿片肽在低频(2Hz)和高频(100Hz)电针镇痛中作用不同，低频电针激活(jhu)脊髓中的脑啡肽能系统和脑内的内啡肽能系统，介导镇痛效应，损毁下丘脑弓状核减弱低频电针镇痛，高频电针镇痛由脊髓强啡肽能系统介导，损毁脑桥的臂旁核减弱高频电针镇痛。第五十页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE阿片肽特异拮抗剂和阿片肽抗血清阻断阿片受体的活动，减弱针刺镇痛效应用肽酶抑制剂防止阿片肽的降解可加强针刺镇痛效应，而给予蛋白合成(hchng)抑制剂以减少阿片肽合成(hchng)时针刺镇痛效应也随之减弱内源性抗阿片物质(如CCK)释放增多时可减弱针刺镇痛第五十一页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE阿片肽可能通过几种途径发挥作用：针刺传入激活下丘脑弓状核的内啡肽系统，通过PAG下行冲动抑制脊髓背角痛觉信息传递。针刺传入直接激活脊髓背角的脑啡肽和强啡肽能神经元，抑制痛敏神经元的活动。在与痛觉调制有关核团内的阿片肽和其他递质的相互作用参与针刺镇痛过程。b.单胺类递质：针刺传入既促进5HT的合成，也加速其释放和利用c.去甲肾上腺素神经元系统在针刺镇痛中有双向作用(zuyng)其他：有资料表明，ACh、DA、GABA、催产素(OT)、神经降压素(NT)和SP等也参与针刺效应第五十二页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE(二)跨皮电刺激神经(TENS)产生镇痛作用的TENS的强 度往往只兴奋A类纤维，这种强度的TENS使外周神经复合(fh)动作电位的A波产生去同步，对传导伤害性信息的C波没有影响，但明显减弱甚至完全抑制A和C传入引起的背角神经元的反应(三)中枢刺激镇痛和应激镇痛1.背柱刺激2.脑刺激3.应激镇痛第五十三页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEFig.1第五十四页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEFig.2第五十五页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEFig.4第五十六页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEFig.5painpainMechanical,Chemical-electricalMechanical,Chemical-electrical-chemical-electrical-chemical-electricalSPglutamate第五十七页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCE第五十八页，共七十五页。王韵王韵王韵王韵NEUROSCIENCENEUROSCIENCEFig