学术讨论—胃粘膜保护剂的药理作用.ppt

胃粘膜保护剂的药理作用胃粘膜保护剂的药理作用和应用和应用(yngyng)(yngyng)评价评价 第一页，共五十七页。胃粘膜保护剂概念和分类常用药物和临床评价选用(xunyng)原则和推荐治疗方案第二页，共五十七页。HCO3-紧密连接减慢紧密连接减慢(jin(jin mn)mn)H H+弥散弥散血流带走血流带走H H+黏液黏液HCO3-屏障屏障(pngzhng)减慢减慢H+弥弥散散H+&胃胃 蛋白酶蛋白酶黏液黏液(niny)屏障屏障GMBF 前列腺素前列腺素/表皮生长因子等表皮生长因子等细胞移行和再生细胞移行和再生pH 2pH 7H+细胞表面磷脂细胞表面磷脂胃粘膜保护屏障作用胃粘膜保护屏障作用pHpH剃度形成剃度形成粘膜屏障粘膜屏障第三页，共五十七页。胃粘膜保护剂的概念胃粘膜保护剂的概念(ginin)(ginin)(ginin)(ginin)覆盖形成覆盖形成(xngchng)(xngchng)保护层，隔离损伤保护层，隔离损伤因子因子粘液糖蛋白粘液糖蛋白/磷脂磷脂HCOHCO3 3-上皮细胞更新速度上皮细胞更新速度前列腺素前列腺素,血流量血流量巯基，巯基，氧自由基氧自由基EGFEGF及其受体及其受体,bFGF,bFGF及其受体及其受体 药物保护胃粘膜作用药物保护胃粘膜作用(zuyng)机理机理含以下环节含以下环节1中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：13372国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004第四页，共五十七页。Mucous neck cell 粘膜粘膜(zhn m)上皮上皮修复修复 增殖增殖(zngzh)区位于颈部和峡部区位于颈部和峡部 （MNC、干细胞、干细胞）特化上皮细胞特化上皮细胞（壁细胞（壁细胞(xbo)主细胞主细胞(xbo)）上移上移粘液产生粘液产生下移下移分化成熟分化成熟 胃粘膜修复和细胞增殖过程胃粘膜修复和细胞增殖过程第五页，共五十七页。完全性修复：结构和功能-浅表性胃炎浅表性胃炎(wi yn)糜烂性胃炎糜烂性胃炎 不完全性修复:化生-萎缩性胃炎萎缩性胃炎疤痕-溃疡溃疡炎性损害炎性损害(snhi)的结的结局局第六页，共五十七页。加强加强PGEPGE2 2的合成与分泌的合成与分泌促进氨基(nj)己糖和中性黏液分改善胃黏膜血流刺激细胞因子刺激细胞因子EGFEGF和和bFGFbFGF的分泌和上皮的分泌和上皮EGFREGFR的表达的表达再生黏膜厚度增加囊状扩张腺体数量减少腺体之间结缔组织面积减少腺体面积相对增多肉芽组织内毛细血管丰富胶原面积增加达到高质量愈合要求达到高质量愈合要求 加强胃粘膜保护加强胃粘膜保护(boh)(boh)对炎性损伤愈合有质的影响对炎性损伤愈合有质的影响 第七页，共五十七页。胃肠激素类胃肠激素类 前列腺素及其衍生物前列腺素及其衍生物 、EGFEGF及生长因子及生长因子硫氢键硫氢键(qn jin)类类 硫糖铝（胃溃宁、迪先）硫糖铝（胃溃宁、迪先）铋剂类铋剂类 CBSCBS、果胶酸铋、复方铝酸铋、果胶酸铋、复方铝酸铋柱状细胞稳定剂柱状细胞稳定剂 替普瑞酮、麦滋林替普瑞酮、麦滋林-S-S、伊索拉啶、伊索拉啶、依卡倍特钠、吉法酯依卡倍特钠、吉法酯其他其他 抗氧化剂抗氧化剂 瑞巴派特瑞巴派特 抗酸剂抗酸剂 铝碳酸镁铝碳酸镁 甘草提取物和锌甘草提取物和锌 生胃酮、醋氨己酸锌生胃酮、醋氨己酸锌/甘草锌甘草锌 抗过敏药抗过敏药 色甘酸二钠、酮替酚色甘酸二钠、酮替酚 多巴胺促进剂多巴胺促进剂 金刚烷胺、呋喃唑酮、溴隐停金刚烷胺、呋喃唑酮、溴隐停 丙谷胺丙谷胺胃粘膜保护剂药理胃粘膜保护剂药理(yol)(yol)分分类类第八页，共五十七页。v胃黏膜保护剂分类胃内pH对粘膜(zhn m)保护的影响 不受胃内不受胃内pH影响影响柱状细胞稳定剂类柱状细胞稳定剂类、胃肠激素和其他类、胃肠激素和其他类 受胃内受胃内pH影响影响巯氢键类、铋剂类巯氢键类、铋剂类 胃黏膜保护剂分类粘膜保护作用的完全程度 完全粘膜保护作用胃肠激素、巯氢键类、柱状细胞稳定剂完全粘膜保护作用胃肠激素、巯氢键类、柱状细胞稳定剂 不完全粘膜保护作用部分不完全粘膜保护作用部分其他类其他类第九页，共五十七页。前列腺素类衍生物前列腺素类衍生物代表药物：代表药物：米索前列醇米索前列醇（Misoprostol）、恩前列素（）、恩前列素（enprostil）、利奥前列素）、利奥前列素（rioprostil）、阿巴前列素（）、阿巴前列素（arbaprostil）药理机制药理机制增加增加(zngji)(zngji)胃粘液合成与分泌胃粘液合成与分泌促进促进HCOHCO3 3分泌分泌增加胃粘膜血流增加胃粘膜血流抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药效评价和应用药效评价和应用NSAIDs相关性胃炎和消化性溃疡预防相关性胃炎和消化性溃疡预防 急慢性胃炎和消化性溃疡治疗，疗效与西咪替丁近似急慢性胃炎和消化性溃疡治疗，疗效与西咪替丁近似 第十页，共五十七页。硫糖铝有效成分有效成分：蔗糖蔗糖(zhtng)(zhtng)硫酸酯的碱式铝盐硫酸酯的碱式铝盐药理机制：药理机制：粘附于溃疡面的最佳粘附于溃疡面的最佳pH为为23，pH4时，粘附作用减弱时，粘附作用减弱促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌促进前列腺素合成促进前列腺素合成增加胃粘膜血流增加胃粘膜血流促进生长因子的合成促进生长因子的合成临床应用和评价：临床应用和评价：1967年年M.Namekata首创首创 治疗消化性溃疡病效果确切，总体疗效与治疗消化性溃疡病效果确切，总体疗效与H2RA相似相似 临床治疗慢性胃炎效果评价不一临床治疗慢性胃炎效果评价不一 实验鼠萎缩性胃炎模型具有保护及逆转作用实验鼠萎缩性胃炎模型具有保护及逆转作用 第十一页，共五十七页。硫糖铝对硫糖铝对CAGCAG模型模型(mxng)(mxng)(mxng)(mxng)的作用的作用组别 L1/L2 腺体数目(shm)PCNA（um）EGF（ng/ml）正常组 5.38 0.57 31.862.61 123.295.22 0.610.28模型组 2.82 0.55 25.253.41*57.146.57*2.240.83*硫糖治疗 .780.17 30.382.62*98.5913.54*6.112.01*硫糖干预 5.260.48 32.432.57*123.146.04*3.320.53*有促内源性有促内源性有促内源性有促内源性EGFEGF分泌分泌分泌分泌(fnm)(fnm)促胃上皮腺体增殖作用促胃上皮腺体增殖作用第十二页，共五十七页。代表药物：代表药物：胶体次枸橼酸铋，胶体次枸橼酸铋，果胶酸铋钾，复方铝酸铋，果胶酸铋钾，复方铝酸铋，枸橼酸铋雷尼替丁（枸橼酸铋雷尼替丁（RBC）药理特点：药理特点：胶体铋在胶体铋在PH5的酸性环境中对溃疡面的蛋白质起鳌合作用，以覆盖溃疡面的酸性环境中对溃疡面的蛋白质起鳌合作用，以覆盖溃疡面，形成保护屏障，形成保护屏障刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌刺激内源性前列腺素释放刺激内源性前列腺素释放改善胃粘膜血流改善胃粘膜血流杀灭杀灭HpHp临床应用和评价临床应用和评价 胃十二指肠溃疡、慢性胃炎的治疗，合并胃十二指肠溃疡、慢性胃炎的治疗，合并Hp感染感染 胃内胃内pH依赖，酸性环境发挥最佳疗效依赖，酸性环境发挥最佳疗效 PPIs加铋剂的四联治疗推荐为二线或补救加铋剂的四联治疗推荐为二线或补救Hp根除治疗根除治疗 RBC兼具抑制胃酸、粘膜保护和抗兼具抑制胃酸、粘膜保护和抗Hp作用作用(zuyng)RBC加两种抗生素治疗溃疡病愈合率与含加两种抗生素治疗溃疡病愈合率与含PPI联合方案相似联合方案相似 铋剂 第十三页，共五十七页。症状缓解症状缓解 镜下好转镜下好转 病理改善病理改善 Hp阴转阴转 2周周 4周周 8周周 4周周 8周周 4周周 8周周 4周周 8周周显效显效 35 64 2 30 2 36 1 76 25有效有效 61 64 47 78 46 48 36无效无效 43 11 3 31 4 55 15 25 13有效率有效率 69.04 92.09 94.23 77.70 92.31 60.43 71.15 75.25 65.89(%)慢性胃炎慢性胃炎CBS治疗不同疗程治疗不同疗程(liochng)组疗效分析（组疗效分析（191例）例）姒健敏等，浙江姒健敏等，浙江(zh jin)医学医学 1993；15（6）：）：341第十四页，共五十七页。替普瑞酮有效成分：有效成分：萜烯的衍生物萜烯的衍生物 药理机制：药理机制：促进胃粘膜上皮糖蛋白合成促进胃粘膜上皮糖蛋白合成(hchng)增加胃粘膜和粘液中糖蛋白的含量增加胃粘膜和粘液中糖蛋白的含量增加胃粘膜疏水层的磷脂含量增加胃粘膜疏水层的磷脂含量增加局部内源性前列腺素，尤其是增加局部内源性前列腺素，尤其是PGE2的合成的合成临床应用和评价：临床应用和评价：联合联合PPI用于用于消化性溃疡病促进愈合并提高愈合质量消化性溃疡病促进愈合并提高愈合质量 治治疗疗各各种种胃胃粘粘膜膜炎炎性性损损伤伤疗疗效效确确切切（Hp相相关关、NSAIDs药药物物相相关关、门门脉脉高高压压性性胃胃病病、萎萎缩缩性性胃炎等）胃炎等）日本1249例胃溃疡替普瑞酮+H2RA（712例）和H2RA（537例），8周S2获得率前者31.5，后者24.9%。胡伏莲等替普瑞酮西米替丁治疗胃溃疡8周愈合率85.1，高于西咪替丁姒健敏等超声胃镜奥美拉唑替普瑞酮治疗6周S2期高质量溃疡愈合率可达44.4%增加胃粘膜血流增加胃粘膜血流促进促进(cjn)胃粘膜的再生胃粘膜的再生促进生长因子的合成促进生长因子的合成第十五页，共五十七页。洛塞克组大鼠：洛塞克组大鼠：腺胃近小弯侧见腺胃近小弯侧见一溃疡，大小为一溃疡，大小为3.24cm2.22cm，基底有浅白苔，局部基底有浅白苔，局部色红。色红。溃疡面坏死组织少，可溃疡面坏死组织少，可见新生腺体，溃疡底部可见见新生腺体，溃疡底部可见肉芽组织，新生血管肉芽组织，新生血管(xugun)丰富丰富第十六页，共五十七页。联合替普瑞酮治疗组大鼠：联合替普瑞酮治疗组大鼠：腺胃黏膜近小弯腺胃黏膜近小弯 侧可见一溃疡痕，大小为侧可见一溃疡痕，大小为2.76mm1.92mm，溃疡较表，溃疡较表浅，基底普遍色红，中间无明显浅，基底普遍色红，中间无明显白苔，周边黏膜无明显水肿。白苔，周边黏膜无明显水肿。溃疡面上均为新生黏膜覆盖溃疡面上均为新生黏膜覆盖(fgi)，腺腔不规则扩张，间质水肿，黏，腺腔不规则扩张，间质水肿，黏 膜下膜下层纤维肉芽组织增生，慢性炎性细胞浸层纤维肉芽组织增生，慢性炎性细胞浸润，毛细血管丰富。润，毛细血管丰富。第十七页，共五十七页。一般治疗(zhlio)6周后的胃溃疡愈合率85%：胃镜直视下为H2期溃疡(kuyng),EUS显示溃疡(kuyng)愈合处黏膜下及肌层仍有低回声团胃镜直视下为S1期溃疡，EUS显示溃疡愈合处黏膜(ninm)下及肌层仍有低回声第十八页，共五十七页。S2期愈合,溃疡(kuyng)底部已无明显低回声团块。一般治疗(zhlio)6周后的胃溃疡S2愈合率51%EUS显示高质量愈合率21.9%，联合替普瑞酮治疗联合替普瑞酮治疗6周周S2期高质量溃疡愈合率可达期高质量溃疡愈合率可达44.4%第十九页，共五十七页。正常(zhngchng)模型(mxng)肠化替普瑞酮第二十页，共五十七页。有效成分：有效成分：L-L-谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸水溶性水溶性薁薁是来自甘菊花的成分是来自甘菊花的成分药理药理(yol)(yol)机制：机制：促进前列腺素合成促进前列腺素合成增加氨增加氨己糖胺、粘多糖和粘蛋白的生物合成己糖胺、粘多糖和粘蛋白的生物合成 促进粘液分泌和上皮细胞增殖促进粘液分泌和上皮细胞增殖临床应用临床应用辅助辅助治疗慢性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡治疗慢性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡麦滋林-S 第二十一页，共五十七页。吉法酯有效成分：有效成分：金合欢乙酸香叶醇酯金合欢乙酸香叶醇酯药效学：药效学：促进前列腺素合成促进前列腺素合成直接作用于胃粘膜上皮细胞，加速细胞新陈直接作用于胃粘膜上皮细胞，加速细胞新陈代谢代谢临床应用和评价：临床应用和评价：辅助辅助治疗慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡治疗慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡 日本日本(r bn)DU三期临床试验，三期临床试验，123例吉法酯治疗的（例吉法酯治疗的（2、4、6、8、10和和12周）内镜愈合率分别为周）内镜愈合率分别为14.7、33.0、51.5、66.7、70.5Ishimori A,Arzneimittelforschung.1986;36(6):980-3.第二十二页，共五十七页。药理特点：药理特点：增加胃粘膜上皮细胞内增加胃粘膜上皮细胞内cAMP含量，强化粘膜上皮细胞的紧密含量，强化粘膜上皮细胞的紧密(jnm)联结联结促进粘膜血流量促进粘膜血流量抑制中性粒细胞产生的自由基和氧化产物，降低磷脂酶的活性抑制中性粒细胞产生的自由基和氧化产物，降低磷脂酶的活性 Kyoi T.Life Sci 2004;76(1):71-83临床应用和评价临床应用和评价辅助用于慢性胃炎、胃溃疡治疗辅助用于慢性胃炎、胃溃疡治疗 日本学者发现联合雷尼替丁和伊索拉啶日本学者发现联合雷尼替丁和伊索拉啶4mg，QD 8周胃溃疡（周胃溃疡（30例）治愈率例）治愈率93.3 国产伊索拉啶治疗慢性胃炎国产伊索拉啶治疗慢性胃炎152例，例，4mg，QD8周周 胃镜改善率胃镜改善率84.1，症状改善率，症状改善率81.0 上海多中心上海多中心 98例胃溃疡例胃溃疡 伊索拉啶伊索拉啶 4mg QD 8周，疼痛缓解率达周，疼痛缓解率达91.1，胃镜愈合率为，胃镜愈合率为62.4伊索拉啶伊索拉啶第二十三页，共五十七页。依卡倍特钠Ecabet sodium C20H27NaO5.H2O Dr Pearson(University of Newcastle Upon Tyne,England)从传统(chuntng)中药松树中提取制成药理作用药理作用 体外杀灭Hp,降低Hp定植力 抑制胃蛋白酶活性 胃黏膜保护功能 120例Hp+PU依卡倍特钠 1g 或 兰索拉唑 阿莫西林 (EAC和LAC方案)2周。ITT、PP溃疡治愈率，EAC方案分别为 85%和88%，LAC方案分别为85%和91%Shibata,K oai:pubmedcentral.gov:162730 Furukawa Digestion 2000;62:116-125 Kusumoto Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol September 30,2004Adachi K Aliment Pharmacol Ther.2001;15(8):1187-91 Talley N.J Expert opinion on pharmocotherapy 2002;3:1301-1311 随访随访(su fn)时间时间(年年)Ecabet+Ranitidine Ranitidine 5年复发年复发 1.0 bid 75mg bid 75mg bid N=27 N=27 1 3.9 21.4 2 8.2 41.3 3 8.2 45.5 4 8.2 54.3 5 18.2 58.9第二十四页，共五十七页。瑞巴派特 药理药理(yol)(yol)机制：机制：清除氧自由基清除氧自由基增加胃粘液量增加胃粘液量增加前列腺素合成增加前列腺素合成增加胃粘膜血流量增加胃粘膜血流量药效评价和应用：药效评价和应用：急性胃炎：抑制急性胃炎：抑制Hp感染，减少中性粒细胞浸润感染，减少中性粒细胞浸润 消化性溃疡和慢性胃炎：粘膜保护作用，辅助治疗消化性溃疡和慢性胃炎：粘膜保护作用，辅助治疗 60例例Hp阳性胃溃疡阳性胃溃疡 Ome，Ome 瑞巴派特和瑞巴派特和Ome阿莫西林三组，阿莫西林三组，3月后溃疡愈合率相近，含瑞巴派特组月后溃疡愈合率相近，含瑞巴派特组S2获得率较单用获得率较单用Ome提高，提高，疤痕部位中性粒细胞浸润减少，溃疡复发率下降疤痕部位中性粒细胞浸润减少，溃疡复发率下降 第二十五页，共五十七页。铝碳酸镁药理作用 中和胃酸,使胃蛋白酶失活 螯合阴离子 刺激EGF和bFGF分泌或集聚临床应用(yngyng)胃酸相关性疾病治疗 溃疡病、急溃疡病、急.慢性胃炎、反流病慢性胃炎、反流病(DGR GER)功能性消化不良治疗 拮抗胃酸反跳时第二十六页，共五十七页。达喜保护作用点达喜保护作用点检测手段检测手段出处出处覆盖形成保护膜覆盖形成保护膜作为作为HCO3贮池贮池粘液糖蛋白粘液糖蛋白粘膜药物浓度检测粘膜药物浓度检测比色法测氨基己糖比色法测氨基己糖Talcid Fact book,2003Miederer SE，1990胃肠病学，胃肠病学，1999前列腺素前列腺素胃粘膜血流胃粘膜血流放免法测放免法测PGE2含量含量激光多普勒血流仪激光多普勒血流仪胃肠病学，胃肠病学，1999Reimann,1986第二军医大学学报，第二军医大学学报，2000氧自由基清除系统氧自由基清除系统酶动力学测谷胱甘肽还原酶动力学测谷胱甘肽还原酶等活性酶等活性胃肠病学，胃肠病学，1999EGF及其受体及其受体bFGF及其受体及其受体RT/PCR法法免疫荧光法免疫荧光法J Physiol Paris,2000 Gastroenterology,1996达喜:抗酸抗胆汁(dnzh)(dnzh)的胃粘膜保护剂 第二十七页，共五十七页。中药中药(zhngyo)(zhngyo)云母云母成份：成份：分子结构式：KAl2(Si,Al)O10(OH,F)理化结构：天然层状矿物晶体，主含硅酸钾铝药理作用：药理作用：层间结构静电位差，促进阳离子交换，易于吸附黏膜表面而迅速膨胀扩散和离子交换性等特殊的物理性质 分子间活性氧能促进氧交换，促进胃黏膜血流，黏膜营养 作用 促进氨基己糖、GAS和PGE2合成，促进内源EGF/EGFR表达 抑制癌基因C-erbB-2表达和抑癌基因p16的失活，降低bcl-2表达 促进细胞良性增殖有加强CAG胃黏膜屏障和腺体修复作用云母(ynm)可以逆转CAG病理改变第二十八页，共五十七页。第二十九页，共五十七页。组别N胃窦部1mm长度内腺体数目X S正常对照组75834333036313231.86 2.61模型对照组8262025262431222825.25 3.41云母高剂治疗组732.5293834.534303433.14 3.01 云母低剂治疗组83128343630.530.5332931.50 2.66 与模型(mxng)对照组比，p0.01云母对大鼠慢性(mn xng)萎缩性胃炎的干预及治疗作用CAG大鼠云母大鼠云母(ynm)治疗后胃腺体恢复治疗后胃腺体恢复王良静，陈淑洁，姒健敏.中国药学杂志 2005；40（16）：1226-1230 第三十页，共五十七页。云母云母(ynm)(ynm)(ynm)(ynm)研究相关论文研究相关论文云母对大鼠慢性萎缩性胃炎干预及逆转治疗的机理探讨.中国中药杂志 2004；29（7）：666-670鼠慢性萎缩性胃炎胃黏膜形态特征和细胞增殖调控因子变化研究.中华消化杂志 2004；24（8）：476-479.云母单体颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃窦黏膜G、D细胞的变化及胃泌素、生长抑素的影响(yngxing)中国中药杂志 2004；（6）：12云母对胃黏膜保护作用机制研究.中国中药杂志 2004；29（8）：781-785云母对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预及治疗作用的研究.中国中药杂志 2004；29（3）：251-254云母颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃黏膜主、壁细胞保护作用的研究 中药新药与临床杂志 2004；对萎缩性胃炎辩证分型论治现状的分析与思考 医学与哲学2003；24（8）：45云母治疗萎缩性胃炎的理论机制探析.中国中医基础医学杂志 2003；9（11）：851-852云母对鼠慢性萎缩性胃炎细胞增殖作用研究 中国药学杂志 2005 云母对实验性胃溃疡的作用研究 中国中药杂志 2005第三十一页，共五十七页。作作 用用 施维舒施维舒 麦滋林麦滋林 米索前列米索前列(qinli)醇醇 硫糖铝硫糖铝 吉法脂吉法脂 膜固思达膜固思达 临床常用胃黏膜保护剂作用临床常用胃黏膜保护剂作用(zuyng)的药理比较的药理比较 黏液碳酸氢盐分泌胃黏膜血流 维持维持 维持维持 维持维持 前列腺素合成细胞更新 维持维持 维持维持 维持维持胃蛋白酶(wi dn bi mi)活性抗炎作用清除自由基生长因子合成 第三十二页，共五十七页。FGFVEGFGH/IGFGRLTFFEGF/TGFGrowth factors family第三十三页，共五十七页。EGF EGF促进促进(cjn)(cjn)(cjn)(cjn)胃粘膜生长再生胃粘膜生长再生EGF-受体受体 胚胎胚胎(piti)胃粘膜胃粘膜12周周(A)和和20 周周(B).(Tremblay et al.,1997).EGF 在胃粘膜上皮愈合在胃粘膜上皮愈合(yh)中的作用中的作用Chailler P Front Biosci 1999 15;4:D87-101.第三十四页，共五十七页。EGF与胃黏膜增殖与胃黏膜增殖(zngzh)(zngzh)修复修复CAG大鼠由于慢性炎症刺激破坏胃黏膜后，出现适应性EGF和受体表达升高 胃黏膜细胞培养中加入不同浓度的乙醇和吲哚美辛,EGF预处理的黏膜细胞的细胞保护作用(zuyng)明显加强，黏液合成增加，PGE2释放增多 内、外源性EGF与胃黏膜上皮细胞基底侧膜上的EGFR结合，刺激Na(+)/H(+)的离子交换，促进黏膜修复EGFR/C-erbB-2过表达促进细胞恶性增殖，与CAG癌变有关 Brzozowski T Scand J Gastroenterol 1996;31(9):837-46Shimamoto C J Gastroenterol 2003;38(8):727-33 姒健敏姒健敏 中华消化中华消化(xiohu)(xiohu)杂志杂志 2004;24(8):476-479 2004;24(8):476-479第三十五页，共五十七页。外源性外源性外源性外源性EGFEGF作用作用作用作用CAGCAG模型结果模型结果模型结果模型结果(ji gu)(ji gu)组组组组 别别别别 L1 L1（umum）L1/L2 L1/L2 腺体数目腺体数目腺体数目腺体数目 PCNA PCNA治疗组治疗组治疗组治疗组 215.020.7 2.700.34 261.27 77.7 4.2 215.020.7 2.700.34 261.27 77.7 4.2 对照组对照组对照组对照组 139.2 13.8 1.27 0.27 20 1.78 54.4 4.5 139.2 13.8 1.27 0.27 20 1.78 54.4 4.5 *p0.01p0.01 结论结论:1.预防预防MNNG的致癌损伤的致癌损伤 2.使胃黏膜修复至使胃黏膜修复至“正常正常”3.对胃黏膜良性促增殖作用对胃黏膜良性促增殖作用(zuyng)姒健敏等姒健敏等 中华内科杂志中华内科杂志2001；40（3）另有另有:EGF EGF作用于正常胃粘膜及实验性胃溃疡较长时间后，作用于正常胃粘膜及实验性胃溃疡较长时间后，无癌前病变出现，停药无癌前病变出现，停药8 8周后也无原癌基因周后也无原癌基因 c-myc及及c-fos表达水平增高表达水平增高 陈宝雯等陈宝雯等 世界华人消化杂志世界华人消化杂志1999；7：504-506第三十六页，共五十七页。内源性内源性EGF作用作用CAG模型模型(mxng)结果结果组别组别 L1/L2 腺体数目腺体数目 PCNA（um）EGF（ng/mlng/ml）正常正常(zhngchng)组组 5.38 0.57 31.862.61 123.295.22 5.38 0.57 31.862.61 123.295.22 0.610.280.610.28模型组模型组 2.82 0.552.82 0.55 25.253.41*25.253.41*57.146.57*2.240.83*57.146.57*2.240.83*AAG治疗治疗 5.580.96 33.143.01*117.2911.91*5.852.21*5.580.96 33.143.01*117.2911.91*5.852.21*AAG干预干预 5.080.48 32.52.93*129.3811.86*3.401.22*5.080.48 32.52.93*129.3811.86*3.401.22*结论：结论：CAG刺激条件刺激条件(tiojin)下机体有反应性下机体有反应性EGF/EGFR的升高的升高AAG能刺激内源性能刺激内源性EGF进一步升高，干预和逆转胃黏膜萎缩进一步升高，干预和逆转胃黏膜萎缩第三十七页，共五十七页。黏膜保护剂对黏膜保护剂对EGF/EGFREGF/EGFR表达表达(biod)(biod)(biod)(biod)影响影响组组 别别个个 数数血血 浆浆 EGFEGF水水 平平（g/mlg/ml）距距溃疡溃疡1cm1cm处处EGFREGFR阳性阳性细胞百分数（）细胞百分数（）距距溃疡溃疡1cm1cm处处EGFREGFR平均灰度平均灰度生理盐水对生理盐水对照组照组10100.390.09*63.408.64*115.304411.8022*替普瑞酮治替普瑞酮治疗组疗组13130.420.10*70.3715.58*117.066119.2075*奥美拉唑治奥美拉唑治疗组疗组11110.310.1464.2011.34*107.67387.0249*联合治疗组联合治疗组11110.460.16*70.2411.63*135.518418.6554*第三十八页，共五十七页。EGFEGF胃粘膜保护胃粘膜保护(boh)(boh)(boh)(boh)应用应用重组人EGF和庆大霉素：内镜注射溃疡病周围及胃窦粘膜，愈合2周左右59例PU:口服6周EGF（溃疡(kuyng)愈合率87）和硫糖铝（愈合率46）EGF口服液治疗CAG报道沈炳棣,等.温州医学院学报,1994;4:205-207 杨思凤，潘伯荣.新消化病学杂志(zzh)1996;4(3):132 于正龙，等.中华消化杂志 1994;14(2):119-20.第三十九页，共五十七页。bFGFbFGF与胃黏膜保护与胃黏膜保护(boh)(boh)(boh)(boh)作用作用外源性注射 bFGF，11天后醋酸胃溃疡(kuyng)大鼠GBF和溃疡(kuyng)旁的微血管数量增加大鼠灌胃给予bFGF 3周可促进十二指肠溃疡愈合，这种作用与抑酸作用无关 Ernst H J Physiol Pharmacol 2001;52(3):377-90Szabo S Aliment Pharmacol Ther 2000;14 Suppl 1:33-43 第四十页，共五十七页。黏膜黏膜(ninm)(ninm)(ninm)(ninm)保护剂对保护剂对bFGFbFGF表达影响表达影响不同不同(b tn)(b tn)部位部位bFGFbFGF平均灰度及阳性细胞百分数平均灰度及阳性细胞百分数组组 别别个个 数数距距溃疡溃疡1cm1cm处处胃胃黏膜黏膜bFGFbFGF平均平均灰度灰度距距溃疡溃疡1cm1cm处处胃黏膜胃黏膜bFGFbFGF阳性阳性细细胞百分数胞百分数（）（）溃疡溃疡基底肉芽基底肉芽组组织织bFGFbFGF平均灰度平均灰度生理盐水对生理盐水对照组照组1010114.3554114.355417.17.3986398665.9665.9612.9212.9276.677176.677111.28211.2825 5替普瑞酮治替普瑞酮治疗组疗组1313137.2832137.283214.14.39313931*78.2478.2410.9610.96103.5855103.585515.4015.402323*奥美拉唑治奥美拉唑治疗组疗组1111137.4411137.441115.15.03280328*72.3872.3815.2515.25109.9343109.934317.0417.048080*联合治疗组联合治疗组1111131.4780131.478011.11.25332533*72.8872.8817.9817.98113.9781113.978114.9614.967474*第四十一页，共五十七页。距溃疡(kuyng)1cm处胃黏膜bFGF表达阳性细胞（400）溃疡基底(j d)肉芽组织bFGF表达水平（400）第四十二页，共五十七页。GHGH促进促进(cjn)(cjn)(cjn)(cjn)溃疡愈合溃疡愈合胃溃疡大鼠连续7天皮下注射GH(2.5 mg/kg)治疗胃溃疡直径明显减小(5.6+/-0.8 mm2 vs.9.9+/-1 mm2;p=0.005)胃黏膜细胞增殖(PCNA)和新生血管(smooth muscle actin,SMA)合成增加GH有刺激细胞增殖和血管形成(xngchng)的作用Beckert S Med Sci Monit 2004;10(8):BR255-8 第四十三页，共五十七页。GH 和 GHR 对黏膜(ninm)(ninm)生长作用 三组三组(sn z)患者血清患者血清GH水平（水平（XSS）组 别例数GH水平A组（基本正常组）302.8690.512B组（CAG组）301.0210.132C组（胃癌组）303.1760.421三组三组(sn z)患者胃粘膜患者胃粘膜GHR阳性表达率（阳性表达率（%）组 别例数GHR表达阳性率A组（基本正常组）30100（30/30）B组（CAG组）3010（3/30）C组（胃癌组）3013.33（4/30）X2AB=49 p0.01，X2AC=45 p0.0，X2BC=0.16 p0.0 Si JM World J Gastroenterol.2004;10(19):2908-10第四十四页，共五十七页。GRLGRL与胃黏膜保护与胃黏膜保护(boh)(boh)(boh)(boh)Hp感染后产生GRL的胃体A细胞受破坏，GRL水平下降血浆(xujing)GRL水平与血清蛋白酶原 I（PGI）和 PG I/II 比值正相关，GRL水平越低萎缩程度越重外源性给予GRL增加乙醇或束缚应激模型大鼠胃酸分泌,增加胃黏膜血流量和腔内NO浓度发挥黏膜保护作用 吲哚美辛和乙醇导致胃黏膜损害大鼠研究发现，外源性GRL黏膜保护主要通过PGE2发挥作用 Tatsuguchi A Am J Gastroenterol 2004;99(11):2121-7 Suzuki H Hepatogastroenterology 2004;51(59):1249-54 Konturek PC J Physiol Pharmacol 2004;55(2):325-36 第四十五页，共五十七页。IGFIGF与胃黏膜保护与胃黏膜保护(boh)(boh)(boh)(boh)体外胃黏膜细胞试验，阿司匹林刺激后细胞增殖下降，同时(tngsh)添加IGF-I细胞增殖带BrdU 染色明显增加IGF-I有促进胃细胞增殖作用外源性给予重组人IGF-1（rhIGF-1）可以加速糖尿病大鼠胃黏膜损伤的愈合Korolkiewicz RP Pharmacol Res 2000;41(2):221-9 Yoshizawa T Aliment Pharmacol Ther 2000;14 Suppl 1:176-82 第四十六页，共五十七页。三叶(sn y)(sn y)肽Trefoil Peptide Family,TFFTrefoil Peptide Family,TFFTFF PeptideTrefoil DomainPredicted StructureExpression in the GI TractTFF1/pS21StomachTFF2/SP2stomach,duodenum,pancreas(?)TFF3/ITF1intestinesTrefoil factors(TFFs)constitute a family of peptides containing one or Trefoil factors(TFFs)constitute a family of peptides containing one or more structurally characteristic trefoil domains.more structurally characteristic trefoil domains.第四十七页，共五十七页。TFFTFF与胃黏膜保护与胃黏膜保护(boh)(boh)(boh)(boh)TFF通过增加胃粘膜保护因素如胃黏膜血流量、胃粘膜黏液糖蛋白及胃粘膜NO的含量发现(fxin)TFF2 mRNA主要分布于微小凹基底部的柱状细胞、幽门腺腺泡及导管细胞，TFF2 mRNA低表达是胃溃疡易患因素报道TFF1表达在胃溃疡周边粘膜表达高于距溃疡周边5cm外的粘膜第四十八页，共五十七页。血管血管(xugun)(xugun)(xugun)(xugun)内皮生长因子内皮生长因子vascular endothelial growth factor,VEGF单剂单剂VEGFVEGF灌胃预防乙醇引起大鼠胃黏膜急性损害给灌胃预防乙醇引起大鼠胃黏膜急性损害给药药3 3周刺激新生血管形成，促进周刺激新生血管形成，促进DUDU愈合愈合大鼠急性乙醇刺激大鼠急性乙醇刺激6 h6 h和和3 d 3 d 胃内胃内 VEGF VEGF浓度达高峰浓度达高峰外源性给予重组外源性给予重组VEGFVEGF刺激黏膜修复，加用特异刺激黏膜修复，加用特异(ty)(ty)VEGRVEGR的抗体导致胃黏膜破坏的抗体导致胃黏膜破坏Szabo S Dig Dis Sci.1998;43(9 Suppl):40S-45S Matsui Y Digestion.2002;66(2):99-105 第四十九页，共五十七页。对因治疗对因治疗(zhlio)(zhlio)时的胃粘膜保护剂选择时的胃粘膜保护剂选择防治胃粘膜炎性损伤性疾病：防治胃粘膜炎性损伤性疾病：完全粘膜保护剂为主酸相关性疾病：酸相关性疾病：有抗酸作用或能抑制胃蛋白酶的保护剂，与制酸剂合用不受pH影响的保护剂酒精和酒精和NSAIDsNSAIDs等药物损伤：等药物损伤：PG衍生物或有刺激内源性PG分泌或促进细胞因子保护剂HpHp感染后感染后:具抑制或协同杀灭Hp、抑制氧化损伤的保护剂反流病：反流病：多含有(hn yu)金属离子、具有吸附胆盐、胆汁酸等作用的保护剂过敏性疾病的粘膜损害过敏性疾病的粘膜损害：色甘酸二钠和酮替酚等有粘膜保护作用的抗过敏剂紧张焦虑损伤：紧张焦虑损伤：安定和甘草提取物生胃酮等 第五十页，共五十七页。v胃黏膜保护剂选择与胃内pH关系 不受pH影响(yngxing)柱状细胞稳定剂类、激素类、其他类 受pH影响巯氢键类、铋剂类第五十一页，共五十七页。溃疡病黏膜保护剂选用(xunyng)(xunyng)推荐方案有效(yuxio)(yuxio)抗HP治疗一周制酸剂+柱状细胞(xbo)(xbo)稳定剂4-6周黏膜保护剂12周或者SC C愈合第五十二页，共五十七页。萎缩性胃炎粘膜保护剂选用推荐(tujin)(tujin)方案有效(yuxio)(yuxio)根除HP治疗柱状细胞(xbo)(xbo)保护剂+抗氧化剂(三月）MTB技术监测第五十三页，共五十七页。糜烂性胃炎治疗(zhlio)(zhlio)胃粘膜保护剂推荐方案 病因(bngyn)(bngyn)治疗制酸剂+柱状细胞(xbo)(xbo)稳定剂2周黏膜保护剂维持4-8周或者症状完全缓解后维持2周第五十四页，共五十七页。非糜烂性胃炎或功能性消化不良(xio hu b lin)(xio hu b lin)粘膜保护剂 推荐方案黏膜黏膜(ninm)(ninm)保护剂保护剂+动力调节剂动力调节