人工合成抗菌药-喹诺酮类--薛占霞.ppt

第一页，共三十八页。人工合成人工合成(rn n h chn)(rn n h chn)抗菌药抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药(quinolones)quinolones)磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药(sulfonamides)sulfonamides)其他其他(qt)(qt)合成类抗菌药合成类抗菌药(others)(others)u甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprimtrimethoprim）u硝基硝基(xio j)(xio j)呋喃类（呋喃类（nitrofuransnitrofurans）u硝基咪唑类（硝基咪唑类（nitronidazolesnitronidazoles）第二页，共三十八页。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药quinolones第三页，共三十八页。一、概述一、概述(i sh)(i sh)l喹诺酮类抗菌药含有喹诺酮类抗菌药含有4-4-喹诺酮喹诺酮母核、人工合成。母核、人工合成。l优点：优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大安全性较大(jio d)(jio d)、疗效价格比高、与其他抗菌、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性药物无交叉抗药性 等。等。l已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类氟喹诺酮类）。第四页，共三十八页。【发展发展(fzhn)概况与分概况与分代代】分代分代 代表代表(dibio)(dibio)药药 第一代第一代(1962-1969)(1962-1969)萘啶酸萘啶酸(nalidixic acid)(nalidixic acid)第二代第二代(1969-1979)(1969-1979)吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA）第三代第三代(1980-1996)(1980-1996)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(norfloxacin)(氟喹诺酮类氟喹诺酮类)第四代第四代(1997-)(1997-)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类)第五页，共三十八页。各代喹诺酮类药物的主要各代喹诺酮类药物的主要(zhyo)特性特性发展趋势发展趋势 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G-,除铜绿除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G(G-,铜绿铜绿,部分部分G G+)第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,部分厌氧菌部分厌氧菌)第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)药动学特性包括药动学特性包括(boku)(boku)：口服：口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t t1/21/2第六页，共三十八页。XNROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8【构效关系构效关系(gun x)】l基本基本(jbn)(jbn)结构结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l3 3位位COOH和和4 4位位C=O为活性必需为活性必需l在在C C6 6、N N1 1、C C7 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒性毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。形成各具特点的喹诺酮类药物。第七页，共三十八页。【构效关系构效关系(gun x)】lC C6 6引入氟；引入氟；lN N1 1引入环丙基；引入环丙基；lC C7 7引入哌嗪引入哌嗪(pai qn)(pai qn)环；环；lC C7 7引入甲基哌嗪环；引入甲基哌嗪环；lC C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环 +C +C8 8引入氟；引入氟；lC C8 8引入氯或氟；引入氯或氟；l甲氧基取代甲氧基取代C C8 8氟或氯氟或氯XNOCOOH12345678F环丙基环丙基哌嗪哌嗪(pai qn)环环F甲氧基甲氧基 甲基甲基哌嗪环哌嗪环第八页，共三十八页。【Mechanism of Action】important1.1.主要机制主要机制(jzh)(jzh)：抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶(对对G G-菌菌)和和 拓扑异构酶拓扑异构酶(对对G G+菌菌),),干扰细菌干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。复制，杀灭细菌。（1 1）DNADNA回旋酶回旋酶(gyrase)(gyrase)（2 2）拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomerase)IV(topoisomerase)IV 第十一页，共三十八页。【Mechanism of Action】important2.2.其他可能机制其他可能机制:（1 1）抑制细菌）抑制细菌RNA及蛋白质合成；及蛋白质合成；（2 2）诱导菌体）诱导菌体DNA错误错误(cuw)(cuw)复制；复制；（3 3）抗菌后效应）抗菌后效应（PAE）。（4 4）新近研究发现：新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和和gyrB第十二页，共三十八页。DNADNA回旋酶的作用回旋酶的作用(zuyng)(zuyng)DNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状在在DNA复制和转录时复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋负超螺旋结构必须先解旋，导致，导致正超螺正超螺旋状旋状DNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正超螺旋状使正超螺旋状DNA恢复恢复负超螺旋结构。负超螺旋结构。细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A(A2 2B B2 2)，作用于正超螺旋：，作用于正超螺旋：A A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking activity)B B亚基亚基介导介导ATP水解水解(shuji)(shuji)供能、前侧双链后移供能、前侧双链后移 A A亚基亚基封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。第十三页，共三十八页。DNADNA回旋酶与喹诺酮类作用回旋酶与喹诺酮类作用(zuyng)(zuyng)靶靶点点DNA回旋酶回旋酶切断切断(qi dun)后后侧双链侧双链在前侧封闭在前侧封闭(fngb)切口切口Quinolones Quinolones()()正超螺旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNAp喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。第十四页，共三十八页。问问 题题喹诺酮类药物能否影响人体喹诺酮类药物能否影响人体(rnt)(rnt)DNA复制复制？p哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNADNA回旋酶，而含有回旋酶，而含有概念及机制上相似的概念及机制上相似的拓扑异构酶拓扑异构酶，喹诺酮，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌对细菌(xjn)(xjn)的选择性高，而对人体的不良反的选择性高，而对人体的不良反应少。应少。第十五页，共三十八页。拓扑拓扑(tu p)异构酶异构酶的作用的作用l拓扑拓扑(tu p)(tu p)异构酶异构酶(topoisomease)topoisomease)(四聚体四聚体C C2 2E E2 2)为解为解链酶，可在链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNA解环连解环连拓扑拓扑(tu p)(tu p)异构酶异构酶IVIV解环连解环连第十六页，共三十八页。喹诺酮类药物的作用喹诺酮类药物的作用(zuyng)机制机制拓扑拓扑(tu p)(tu p)异构酶异构酶IVIV解环解环(ji hun)连连Quinolones Quinolones p喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连活的解环连活性性阻碍细菌阻碍细菌DNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。()第十七页，共三十八页。【Resistance】特特 点：点：本类之间有交叉耐药性。本类之间有交叉耐药性。耐药菌耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿(tngl)(tngl)假。假。机机 制制:1.1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；基因突变或拓扑异构酶变异；2.2.外膜通透性降低；如外膜通透性降低；如OmpF缺失。缺失。3.3.外排体系增强（外排泵）外排体系增强（外排泵）。研究进展：研究进展：DNA回旋酶抑制剂回旋酶抑制剂2-Pyridone；外排泵抑制剂外排泵抑制剂MC-207110。第十八页，共三十八页。二、常用二、常用(chn yn)氟喹诺酮类药氟喹诺酮类药物物诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)norfloxacin)环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)ofloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin)levofloxacin)洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)lomefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)fleroxacin)司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)sparfloxacin)培氟沙星培氟沙星(pefloxacin)pefloxacin)依诺沙星依诺沙星(enoxacin)enoxacin)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)moxifloxacin)吉米沙星吉米沙星(gemifloxacin)gemifloxacin)加替沙星（加替沙星（gatifloxacingatifloxacin）（后三种（后三种(sn zhn)(sn zhn)为第四代）为第四代）第十九页，共三十八页。三、氟喹诺酮类的共性三、氟喹诺酮类的共性(gngxng)体内过程体内过程抗菌作用抗菌作用(zuyng)临床应用临床应用不良反应不良反应用药注意用药注意第二十页，共三十八页。【Pharmacokinetics】1.1.吸收：吸收：POPO吸收良好，但可螯合多价阳离子如吸收良好，但可螯合多价阳离子如 FeFe2+2+、CaCa2+2+、MgMg2+2+、ZnZn2+2+等等 使使F F。2.2.分布：分布：血浆血浆(xujing)(xujing)蛋白结合率低，穿透性好，分布广蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度 血浓，血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度 血浓。血浓。3.3.代谢与排泄：代谢与排泄：培氟培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟氧氟-、左氧氟、左氧氟-、洛美、洛美-70%-70%原形肾排；原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。其他药物肝肾清除均很重要。第二十一页，共三十八页。【Antibacterial Action】important抗菌性质：抗菌性质：广谱广谱(un p)(un p)杀菌杀菌抗抗 菌菌 谱：谱：对对需氧的需氧的G G-菌菌(包括铜绿假包括铜绿假)有强大杀灭作用；有强大杀灭作用；对对大多数大多数G G+菌菌(包括金葡菌和产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好作用良好对对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第有作用（第4 4代抗厌氧菌作用代抗厌氧菌作用最强最强）。）。第二十二页，共三十八页。【Clinical Uses】important1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染:（1 1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等前列腺炎等 均有效；均有效；（2 2）淋病）淋病(ln bng)(ln bng)：首选首选环丙环丙-、氧氟、氧氟-、内酰胺类内酰胺类（3 3）铜绿假单胞菌性尿道炎：）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选首选环丙沙星环丙沙星 第二十三页，共三十八页。【Clinical Uses】important2.2.呼吸系统感染：呼吸系统感染：(1)(1)青霉素高度青霉素高度(god)(god)耐药的肺炎链球菌感染耐药的肺炎链球菌感染:首选首选左氧氟左氧氟-、莫西沙星，或、莫西沙星，或+万古霉素；万古霉素；(2)(2)支原体、衣原体、军团菌感染：支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。替代大环内酯类。(3)(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。第二十四页，共三十八页。【Clinical Uses】important3.3.肠道感染及伤寒：肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选首选 伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒：首选首选氟喹诺酮类氟喹诺酮类/头孢曲松头孢曲松4.4.流脑流脑(li no)(li no)鼻咽部带菌者鼻咽部带菌者 的的 根根除治疗除治疗。5.5.除除诺氟沙星诺氟沙星外，均可用于：外，均可用于：铜绿所致铜绿所致骨与关节感骨与关节感染、染、G G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。第二十五页，共三十八页。【Adverse Reaction】important1.1.胃肠反应：胃肠反应：环丙、氧氟、培氟环丙、氧氟、培氟-易引起。易引起。2.2.中枢神经中枢神经(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)系统毒性系统毒性:兴奋兴奋。表现头痛、。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类癫痫病史、与茶碱类/NSAIDNSAID合用合用 机制：机制：Quinolones抑制抑制GABA与受体结合。与受体结合。Quinolones抑制抑制茶碱类茶碱类代谢。代谢。NSAID使使Quinolones对对GABA抑制增强抑制增强第二十六页，共三十八页。【Adverse Reaction】important3.3.皮肤反应及光敏反应：皮肤反应及光敏反应：28%28%（司氟、氟罗、司氟、氟罗、洛美洛美 最多见；最多见；莫西莫西-无，无，左氧氟左氧氟-极低）。极低）。表现：表现：皮疹皮疹(pzhn)(pzhn)、血管神经性水肿、光照部、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。克。机制机制：（1 1）过敏反应；过敏反应；（2 2）光敏性与产生光敏性与产生1 1O O2 2有关。有关。第二十七页，共三十八页。【Adverse Reaction】important4.4.软骨软骨(rung)(rung)损害：损害：（1 1）幼龄动物负重关节软骨损害。）幼龄动物负重关节软骨损害。（2 2）儿童用药后出现关节肿痛。）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗（培氟、氟罗-多见；多见；诺氟、环丙诺氟、环丙-无）无）；5.5.其他：其他：肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。等。第二十八页，共三十八页。全球全球(qunqi)(qunqi)近近2020年撤出市场的喹诺酮类药物年撤出市场的喹诺酮类药物 药物药物 上市时间上市时间 上市国家上市国家 撤市原因撤市原因(yunyn)(yunyn)替马沙星替马沙星 1992 1992 美国美国 溶血性贫血、溶血性贫血、低血糖、肾衰低血糖、肾衰格帕沙星格帕沙星 1997 1997 德国德国 Q-TQ-T间期延长间期延长曲伐沙星曲伐沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性阿拉沙星阿拉沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性加替沙星加替沙星 1999 1999 美国美国 血糖紊乱血糖紊乱第二十九页，共三十八页。【Caution】important1.1.不宜常规用于不宜常规用于1818岁青少年儿童、孕妇、授乳妇岁青少年儿童、孕妇、授乳妇2.2.禁用于精神病史禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者癫痫病史者、喹诺酮类过敏者3.3.慎与茶碱类、慎与茶碱类、NSAID合用合用 或或 避免合用。避免合用。4.4.与抗酸药、含金属离子药物合用时与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔须间隔(jin(jin g)g)2-4h2-4h5.5.用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)-)第三十页，共三十八页。四、常用四、常用(chn yn)(chn yn)氟喹诺酮类药物的特点氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸氟哌酸,淋克星淋克星)1.1.第一个用于临床第一个用于临床的氟喹诺酮类药；的氟喹诺酮类药；2.2.口服口服 F F 较低，较低，t t1/21/2为为3-4h3-4h；3.3.主用于敏感菌引起主用于敏感菌引起(ynq)(ynq)的肠道、泌尿道感染的肠道、泌尿道感染 和和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；4.4.对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。无效。第三十一页，共三十八页。环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸环丙氟哌酸,悉得欢悉得欢)1.1.体外抗菌活性体外抗菌活性最强（对最强（对G G-菌）菌）；2.2.对对铜绿假、肠球菌铜绿假、肠球菌(qijn)(qijn)、肺炎链球菌、肺炎链球菌(qijn)(qijn)、葡球菌葡球菌(qijn)(qijn)、军团菌、淋球菌、军团菌、淋球菌(qijn)(qijn)抗菌活抗菌活性高；性高；3.3.对氨基糖苷类对氨基糖苷类/第第3 3代头孢耐药菌仍敏感。代头孢耐药菌仍敏感。4.4.对多数厌氧菌对多数厌氧菌不敏感不敏感。第三十二页，共三十八页。氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸,奥氟星奥氟星,泰利必妥泰利必妥)1.1.胆汁胆汁(dnzh)(dnzh)中浓度高中浓度高(为血浓的为血浓的7 7倍倍)，尿中原形，尿中原形70%70%；2.2.对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。有效。左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin,利复星利复星)1.1.第三代中安全性、有效性第三代中安全性、有效性最优最优；2.2.抗菌活性是氧氟抗菌活性是氧氟-2-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌体、军团菌 有较强杀灭作用，对有较强杀灭作用，对MRSA有活性。有活性。第三十三页，共三十八页。洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin,多龙多龙,洛美灵洛美灵)1.1.体内体内 抗抗G G-、G G+菌、结核菌菌、结核菌 活性较强；活性较强；2.2.对多数厌氧菌的活性对多数厌氧菌的活性 10h)10h)；2.2.体内抗菌活性较高，体内抗菌活性较高，3.3.体外活性略体外活性略 环丙沙星。环丙沙星。4.4.光敏反应光敏反应多见。多见。第三十五页，共三十八页。德国德国BayerBayer公司研制开发公司研制开发，1999.91999.9德国首先上市，我国德国首先上市，我国20022002年上市。年上市。1 1、高效高效(o xio)(o xio)、广谱、广谱；2 2、对大多数、对大多数G G+、G G-、结核菌、衣原体、支原、结核菌、衣原体、支原体、体、厌氧菌厌氧菌活性强；活性强；3 3、不良反应、不良反应发生率低发生率低，几乎无光毒性。几乎无光毒性。莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐拜复乐）第三十六页，共三十八页。要点要点(yodin)回顾回顾1.1.各代喹诺酮类药物的药理学特性各代喹诺酮类药物的药理学特性2.2.氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应、用药注意。应用、不良反应、用药注意。3.3.细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。4.4.常用的氟喹诺酮类药物的主要常用的氟喹诺酮类药物的主要(zhyo)(zhyo)特点。特点。第三十七页，共三十八页。内容(nirng)总结第43章。A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity)。B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移。A亚基封闭切口(封口活性,closing activity)。3.外排体系增强（外排泵）。3.代谢与排泄(pixi)：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄(pixi)。1999.9德国首先上市，我国2002年上市。细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制第三十八页，共三十八页。