脓毒症的免疫评估与调理-解放军94医院宋景春.ppt

脓毒症的免疫(miny)评估与调理 解放军94医院(yyun)ICU 宋景春第一页，共三十九页。脓毒症研究脓毒症研究(ynji)背景背景 脓毒症脓毒症(Sepsis)是严重创是严重创(烧、战烧、战)伤、休克、感染、内伤、休克、感染、内/外科外科重症患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功重症患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征能障碍综合征(MODS)，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和脓毒症和MODS来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临(minlng)的突出难的突出难题。题。第二页，共三十九页。Sands KE et al.Sands KE et al.JAMAJAMA.1997;278:234-40.1997;278:234-40;Based on data for septicemiaBased on data for septicemia.Murphy SL.National Vital Statistics Reports.Angus DC Angus DC et al.et al.Crit Care MedCrit Care Med.2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection.2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure.in the presence of organ failure.脓毒症 2121世纪对人类健康(jinkng)和经济发展的重大挑战全全球球性性的的威威胁胁和和挑挑战战，患患病病率率约约为为人人口口的的 3/1000，全全球球总总病病例例数数约约1800万万/年年，相相当当于于丹丹麦麦、芬芬兰兰、爱爱尔尔兰兰和和挪挪威威人人口口的的总总和和；美美国国患患病病人人数数为为75万万/年年；欧欧洲洲为为13.5万万/年。年。全全世世界界死死亡亡人人数数超超过过1.4万万/天天；美美国国21.5万万/年年，并并成成为为美美国国非非心心脏脏 ICU 死死亡亡的的主主因因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。在在美美国国平平均均治治疗疗费费用用约约$2.2万万/例例，年年耗耗资资近近$200亿亿；欧欧洲洲年年耗耗资资近近$100亿亿；截截至至1995年，总研发费用已经超过年，总研发费用已经超过$10亿。亿。发发病病人人数数正正以以年年1.5%8的的比比例例增增长长；过过去去10年年间间，增增加加(zngji)病病例例139%，且且有有继续增加的趋势。继续增加的趋势。第三页，共三十九页。脓毒症与其他(qt)严重病症的比较National Center for Health Statistics,2001.American Cancer Society,2001.*American Heart Association.2000.Angus DC et al.Crit Care Med.2001.AIDS*ColonBreastCancerCHFSevere SepsisCases/100,000 脓毒症的发生率脓毒症的发生率脓毒症的病死率脓毒症的病死率AIDS*SevereSepsisAMIBreast Cancer1750110130300211000215000第四页，共三十九页。脓毒症与急性(jxng)心梗病死率变化的比较1960年 1995年10%20%30%40%50%脓毒症急性(jxng)心梗第五页，共三十九页。2002年巴塞罗那年巴塞罗那(b si lu n)宣言宣言 全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取(zhngq)把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平（五年时间病死率降低25%）。第六页，共三十九页。CARS的由来美国学者Bone 提出了著名的代偿性抗炎症反应(fnyng)综 合 征(compensatory anti-inflammatory respon-se syndrome,CARS)假说,指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致,在两者交替制衡后,抗炎机制往往占优势,并导致免疫抑制。按照该假说,免疫调理治疗的任务是恢复促炎与抗炎机制的平衡,逻辑上通过上调促炎机制,或下调抗炎机制则有望逆转脓毒症的免疫抑制状态。第七页，共三十九页。HLA-DRCARS 假说似乎能够解释抗炎治疗“失败”的原因,并且在一定程度上得到了临床研究的支持。1996 年Volk 等2报告,CD+14单核细胞人类白细胞抗原DR(HLA-DR)水平能够可靠(kko)地鉴别脓毒症免疫抑制状态。以30%的HLA-DR/CD+14 作为阈值,患者预后明显不同。第八页，共三十九页。HLA-DRin antigen presenting processThBacteria AntigenprocessingAntigenHLA-DRTCRAntigenpolypeptideB cellB cellT cellT cellMonocyte/Monocyte/macrophage macrophage activation PresentingPresenting第九页，共三十九页。HLA-DR表达明显减少(30%)；抗原提呈能力下降；产生促炎细胞因子的能力明显下降(全血受500 pg/ml内毒素刺激后TNF-产生 300 pg/ml)。常规工作中主要障碍(zhng i)是流式细胞仪应用及细胞因子检测的标准化程度较差。不同实验室有自己不同的标准，因此不同实验室得出的结果就难以进行比较。免疫麻痹(immunoparalysis)诊断(zhndun)标准第十页，共三十九页。研究证实(zhngsh)，免疫功能紊乱在脓毒症发生、发展过程中确实具有重要作用。机体往往有短暂的SIRS，随后是长期的CARS和MARS。SIRS表现为非特异性炎症反应亢进；CARS表现为特异性免疫系统的抑制。脓毒症与炎症及免疫脓毒症与炎症及免疫(miny)功能紊功能紊乱乱第十一页，共三十九页。吞噬、消化(xiohu)病原体分泌细胞因子激活免疫反应第十二页，共三十九页。第十三页，共三十九页。第十四页，共三十九页。免疫功能评估免疫功能评估(pn)及其调理研究及其调理研究中性粒细胞杀菌活性与补体系统中性粒细胞杀菌活性与补体系统(xtng)单核单核/树突状细胞功能与树突状细胞功能与HLA-DR表达表达T淋巴细胞免疫反应及其临床意义淋巴细胞免疫反应及其临床意义新的免疫干预策略及其临床效果新的免疫干预策略及其临床效果第十五页，共三十九页。严重打击严重打击(创伤、感染创伤、感染)补体裂解（旁路途径）补体裂解（旁路途径）释放释放(shfng)大量大量C5a中性白细胞功能中性白细胞功能感染易感性感染易感性第十六页，共三十九页。TCRCD28CD152MHC-B7B7NFATAP-1IL-2R IL-2 DCT cellT淋巴细胞的克隆无反应淋巴细胞的克隆无反应(fnyng)状态状态抑 制 性 细胞 因 子 作用(zuyng)细胞凋亡(dio wn)和凋亡细胞作用第十七页，共三十九页。DC/巨噬细胞巨噬细胞IL-12IFN-IL-10PGE2Th0Th2/TregTh1CD4+T淋巴细胞的功能性分化淋巴细胞的功能性分化(fnhu)第十八页，共三十九页。细细胞胞凋凋亡亡本本是是细细胞胞死死亡亡的的被被动动和和正正常常生生理理过过程程。但但脓脓毒毒症症中中，细细胞胞凋凋亡亡加加速速，成成为为主主动动的的病病理理过过程程。已已证证实实，诱诱导导(yudo)脓脓毒毒症症细细胞胞凋凋亡亡加加速速的的主主要要物物质质是是促促炎炎细细胞胞因因子子，如如TNF、FasL、颗颗粒粒酶酶和和糖糖皮皮质激素等。质激素等。T 细细 胞胞TNFFasL颗粒颗粒(kl)酶酶糖皮质激素糖皮质激素TNFFasL颗粒颗粒(kl)酶酶糖皮质激素糖皮质激素抗原刺激抗原刺激无刺激无刺激主主 动动 凋凋 亡亡被被 动动 凋凋 亡亡细胞的正常凋亡与加速凋亡第十九页，共三十九页。脓毒症时间(shjin)愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期。-新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志 The New England Journal of Medicine 2003;348:138-150.第二十页，共三十九页。MARS脓毒症炎症(ynzhng)免疫反应示意图打打 击击化学物质：自由基、蛋白酶化学物质：自由基、蛋白酶物理物理(wl)损伤：机械、热力损伤：机械、热力抗抗 体体补补 体体细胞膜损伤细胞膜损伤(snshng)细胞坏死细胞坏死炎症反应炎症反应MONKCD8Th1激素TNF颗粒酶颗粒酶FasL非细胞膜损伤非细胞膜损伤细胞凋亡细胞凋亡非特异性全身炎症反应非特异性全身炎症反应 特异性免疫功能特异性免疫功能第二十一页，共三十九页。目前治疗(zhlio)措施 乌司他丁(Ulinastatin)抑制炎症(ynzhng)反应 胸腺肽提升抗原提呈功能第二十二页，共三十九页。乌司他丁联合胸腺肽对脓毒症动物(dngw)存活率的影响24 h0 h48 h72 h96 h*与对照组相比P0.05存活率存活率(%)第二十三页，共三十九页。迈普新迈普新（胸腺肽（胸腺肽1）和抗炎联合）和抗炎联合治疗脓毒症治疗脓毒症全球第一个临床多中心全球第一个临床多中心(zhngxn)的的RCT研究研究脓毒症免疫调理治疗脓毒症免疫调理治疗(zhlio)临床研究协作组临床研究协作组.中华医学杂志中华医学杂志2007年年2月第月第87卷，第卷，第7期：期：451-457第二十四页，共三十九页。第二十五页，共三十九页。2003-2006年全国年全国21家三甲医院家三甲医院ICU参与；参与；多中心、前瞻、随机、对照临床研究多中心、前瞻、随机、对照临床研究(ynji)；各种疾病导致的成年脓毒症患者，各种疾病导致的成年脓毒症患者，Marshall评分评分5-20；研究分两个阶段进行，共有研究分两个阶段进行，共有433例患者纳入；例患者纳入；第一阶段：第一阶段：91例，治疗组采用例，治疗组采用SSC指南标准治疗指南标准治疗+迈普新迈普新1.6mg/日日+乌司他丁乌司他丁30万单位万单位/日，连续日，连续7天；对照组仅采用天；对照组仅采用SSC指南标准治疗方案；指南标准治疗方案；第二阶段：第二阶段：342例，将治疗组中迈普新与乌司他丁剂量加倍，例，将治疗组中迈普新与乌司他丁剂量加倍，其它不变。其它不变。免疫刺激免疫刺激/抗炎联合抗炎联合(linh)治疗策略的临床验证治疗策略的临床验证 第二十六页，共三十九页。表表1 第一阶段研究两组全分析第一阶段研究两组全分析(fnx)集主要预后指标比较集主要预后指标比较（Xs）治疗组治疗组 对照组对照组 p值值 入组时入组时Marshall评分评分 6.96 2.42 8.34 3.46 0.0288 28天死亡率（天死亡率（%）53.19%56.82%0.728290天死亡率（天死亡率（%）84.09%87.23%0.6685 28天天Marshall下降（下降（%）30.98 62.03%36.48 43.95%0.9112 28天天APACHE下降（下降（%）38.26 39.58%30.90 43.97%0.5303 第二十七页，共三十九页。表表2 第二阶段研究病例第二阶段研究病例(bngl)病种分布情况病种分布情况 诊断诊断对照组对照组治疗组治疗组重症感染重症感染7772创伤创伤2640重症胰腺炎重症胰腺炎1124休克休克76其它其它1317肝硬化肝硬化112肿瘤肿瘤98腹腔内出血腹腔内出血31脑出血脑出血74肠梗阻肠梗阻31合计合计167175第二十八页，共三十九页。表表 3 第二阶段研究病例入组时一般情况第二阶段研究病例入组时一般情况(qngkung)及治疗中的特殊事件比较及治疗中的特殊事件比较（Xs）治疗组治疗组 对照组对照组 p值值 例数例数 175 167 年龄年龄 55.37 19.41 56.59 19.63 0.5653性别性别 男男 74.86%,女女 25.14%男男 77.25%,女女 22.75%0.6051 APACHEll评分评分 18.02 6.20 18.13 6.99 0.8330 Marshall评分评分 7.51 3.84 7.74 3.77 0.4548病程中使用过激素病程中使用过激素 33.14%36.53%0.5113 病程中进行过血滤病程中进行过血滤 20.00%20.36%0.9340 病程中进行过血透病程中进行过血透 4.00%4.19%0.9288 第二十九页，共三十九页。表表4 第二阶段研究两组各项预后第二阶段研究两组各项预后(yhu)指标比较指标比较（Xs）变量变量 治疗组（治疗组（175）对照组（对照组（167）p值值 28d死亡率（死亡率（%）44(25.14%)64(38.32%)0.0088 90d死亡率（死亡率（%）37.14%52.10%0.0054 28dAPACHE下降（下降（%）29.57 47.31%23.06 40.84%0.0303 28dMarshall下降（下降（%）37.54 65.48%32.31 46.93%0.0449 28dHLA-DR上升上升（%）39.00 54.82%-8.1 32.30%0.0092 ICU内治疗天数内治疗天数 13.51 8.85 12.78 8.05 0.4260 28d机械通气天数机械通气天数 8.06 8.26%7.25 7.69%0.3484 抗生素使用天数抗生素使用天数 16.90 8.91 15.70 8.22 0.1982 血管活性药使用天数血管活性药使用天数 3.42 5.10 4.14 6.22 0.2412 第三十页，共三十九页。P=0.0088P=0.0054治疗(zhlio)组与对照组脓毒症患者28天及90天病死率的比较第三十一页，共三十九页。治疗(zhlio)组与对照组主要指标的比较第三十二页，共三十九页。第二阶段两组生存第二阶段两组生存(shngcn)函数曲线函数曲线第三十三页，共三十九页。免疫刺激免疫刺激/抗炎联合治疗，能够明显改善脓毒症抗炎联合治疗，能够明显改善脓毒症病人的预后，降低病人的预后，降低(jingd)28天绝对死亡率天绝对死亡率13.2%，相对死亡率，相对死亡率21.4%；降低；降低90天绝对死亡率天绝对死亡率15.0%，相对死亡率，相对死亡率31.2%；治疗的有效性具有明显的剂量依赖性。治疗的有效性具有明显的剂量依赖性。本研究的治疗效果在近年同类研究中十分突出本研究的治疗效果在近年同类研究中十分突出。研研 究究 结结 论论第三十四页，共三十九页。免疫(miny)调理治疗新思路采采用用针针对对特特异异性性免免疫疫抑抑制制的的免免疫疫刺刺激激治治疗疗逆逆转转免免疫疫麻麻痹痹，但慎用本身就是炎性介质的药物作为免疫刺激剂；但慎用本身就是炎性介质的药物作为免疫刺激剂；用用有有效效拮拮抗抗氧氧自自由由基基和和各各种种酶酶的的抗抗炎炎药药物物进进行行抗抗炎炎治治疗，但慎用糖皮质激素，除非有其他指征；疗，但慎用糖皮质激素，除非有其他指征；针针对对细细胞胞因因子子的的单单抗抗既既不不能能覆覆盖盖种种类类繁繁多多的的促促炎炎因因子子，也也不不能能对对遭遭受受炎炎症症损损伤伤的的机机体体提提供供直直接接保保护护（既既往往抗抗炎炎治治疗疗“失失败败”的真正原因）应该的真正原因）应该(ynggi)放弃。放弃。第三十五页，共三十九页。发病机制复杂且未完全(wnqun)阐明Systemic InflammationCoagulationImpaired FibrinolysisImmunoparalysis第三十六页，共三十九页。脓毒症发生(fshng)和发展机制l创伤、感染和休克均可以诱发创伤、感染和休克均可以诱发失控的全身炎症失控的全身炎症(ynzhng)(ynzhng)反应反应l失控的全身炎症反应可以造成失控的全身炎症反应可以造成免疫功能紊乱和血液高凝免疫功能紊乱和血液高凝l免疫紊乱导致机体对感染的易感免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加性增加和毒性炎性介质释放增加l血液高凝导致血液高凝导致 DICDIC和大量纤维和大量纤维蛋白在血管床沉积，造成器官蛋白在血管床沉积，造成器官出血和缺血性损伤出血和缺血性损伤l上述病情发展将最终导致器官上述病情发展将最终导致器官衰竭衰竭局部局部(jb)(jb)炎炎症症全身炎症全身炎症适度反应适度反应免疫反应紊乱免疫反应紊乱MODS、MSOF痊愈感染、创伤、休克感染、创伤、休克脓毒症、脓毒症、DICDIC、脓毒性休克、脓毒性休克血液高凝血液高凝第三十七页，共三十九页。谢谢 谢谢第三十八页，共三十九页。内容(nirng)总结脓毒症的免疫评估与调理。在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿。细胞凋亡本是细胞死亡的被动和正常生理过程。细胞的正常凋亡与加速凋亡。降低90天绝对(judu)死亡率15.0%，相对死亡率31.2%。本研究的治疗效果在近年同类研究中十分突出。用有效拮抗氧自由基和各种酶的抗炎药物进行抗炎治疗，但慎用糖皮质激素，除非有其他指征。免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加。谢 谢第三十九页，共三十九页。