制剂工艺风险评估方案.doc

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制剂工艺风险评估方案 1 目的通过对制剂室制剂配制工艺风险因素的风险评估，找出影响制剂成品质量的关键性工艺参数和其它关键因素，分析和评价实际配制中各种可能存在的风险因素，采取有效地措施控制减少或降低风险的发生，并通过风险评估确定制剂配制的工艺规程文件的制定、工艺验证和其它验证的内容和程度，以最大限度地降低风险。 2 范围本风险评估适用于制剂室制剂配制的工艺过程的风险评估。 3 人员与职责生产部门负责起草风险评估方案和具体过程的风险评估；质量部门负责审核、批准风险评估方案，并根据评估结果出具风险评估报告。 4 内容 4.1 工艺参数在产品失效模式中影响程度分析配制中工艺参数在产品失效模式中影响程度不同，根据风险赋分表及等级评定标准对各要素进行风险分析，找出风险最高和较高的工艺参数要素进行全面、系统地风险分析、评估，制定有效的纠正预防措施以降低或避免风险的发生，保证药品质量。 4.2 风险评估等级划分等级严重性（发生质量风险后对产品质量的影响程度）可能性（发生偏差或缺陷等风险的可能性）可检测性（风险发生及有发生趋势时发现的可能性）高对关键质量属性有很大影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差。操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。风险发生很久后才能被发现中对关键质量属性可能有影响。不严格控制会出现重大偏差。操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。风险发生后稍后才能被发现低对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。操作范围远比设计空间或注册范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。风险发生及有发生趋势时可以立即被发现 4.3 风险严重度、概率、可预知性定义及赋分标准（1）严重度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。级别级别描述严重度评定标准赋分值第五级毁灭性致命产品质量缺陷，必须被召回 5 第四级严重关键性偏差 4 第三级中等非关键偏差 3 第二级微小一般偏差，小偏差 2 第一级无对产品无任何影响 1 （2）发生概率（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺、操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数据。级别级别描述概率评定标准赋分值第五级很高难控制，非常有可能发生 5 第四级高较难控制，很有可能发生 4 第三级中等可以控制，可能发生 3 第二级低容易控制，不太可能发生 2 第一级稀少很容易控制，发生的几率极低，意外情况才可能发生 1 （3）可预知性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。级别级别描述赋分值第五级风险不容易被发现 5 第四级必须通过取样等手段才能发现 4 第三级定期检查可以发现 3 第二级能够被很快被发现 2 第一级有报警，在线检测，可以随时发现 1 4.4 综合风险的等级评定 4.4.1 RPN（风险优先系数）计算，将各不同因素严重度、发生概率、可预知性相乘，即可获得风险系数。（RPN=S*P*D） 4.4.2 RPN（风险优先系数）的数值处理（RPN的基于平均值的95%的置信区间为15～24）（1）当RPN=15～24，风险中等，为非关键性风险，采取措施降低风险。可以通过SOP等形式降低风险；（2）当RPN>24时；或当经过风险评估RPN=15～24时，并且S≥3，风险较高，为关键性风险，则必须采取措施降低风险；（3）当RPN<15时，风险较低，可接受的风险，无需采取措施。（4）当经过风险评估R>24时，必须采取措施将风险降低至<24。 4.4.3 风险水平与RPN的关系级别级别描述 RPN与得分关系第三级高当RPN>24或当RPN=15～24且S≥3 第二级中当RPN=15～24 第一级低当RPN<15 4.5 风险评估程序制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图，见附图1。制剂各剂型配制工艺流程图，见附图2、3、4、5、6、7。制剂配制工艺风险基本流程图，见附图8。制剂配制工艺风险的基本风险因素，见附表1。制剂配制工艺风险因素关联度分析，见附表2。 4.6 剩余风险分析在经过风险分析和风险评价过程判断出的产品所有的风险均应采取合理可行的措施降至可接受区，当风险被判断为不可接受时，应采取CAPA有效降低风险，直至受益大于风险，则风险处于可接受区。在可接受区，风险是很低的，但还应主动采取降低风险的控制措施。 5 结果评价及建议经过对制剂配制工艺风险因素的风险评估，以及相关资料、相关验证结果的评审，认为：（1）风险管理计划已被适当地实施；（2）综合剩余风险是可接受的；（3）制剂配制工艺风险因素各流程中存在的可能风险因素在相关验证中进行了确认或验证；（4）已启动动态风险管理程序，需每2年进行风险的再评估；（5）全部剩余风险处于风险可接受准则的可接受范围内，且收益超过风险。 6 参考文件《质量风险管理规程》《药品生产质量管理规范》2010版 7 附录附图1 制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图；附图2 软膏剂配制工艺流程图；附图3 乳膏剂配制工艺流程图；附图4 口服溶液剂配制工艺流程图；附图5 五官制剂配制工艺流程图；附图6 搽剂配制工艺流程图；附图7 合剂配制工艺流程图；附图8 制剂配制工艺风险基本流程图；附表1 制剂配制工艺风险的基本风险因素；附表2 制剂配制工艺风险因素关联度分析表。附图1 制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图附图2 软膏剂配制工艺流程图附图3 乳膏剂配制工艺流程图附图4 口服溶液剂配制工艺流程图附图5 五官制剂配制工艺流程图附图6 搽剂配制工艺流程图附图7 合剂配制工艺流程图附图8 制剂配制工艺风险因素流程图附表1 制剂配制工艺风险的基本风险因素因素编号风险因素人员 R-001 人员更衣消毒 R-002 人员数量 R-003 操作行为 R-004 人员培训物料 L-001 物料净化 L-002 物料信息 L-003 物料包装 L-004 物料称量 L-005 物料存放 L-006 物料偏差 L-007 纯化水设备 J-001 设备材质 J-002 设备性能 J-003 仪器/仪表校验 J-004 衡器选择 J-005 设备参数设置 J-006 设备安装 J-007 设备运行工艺/操作程序 F-001 生产工艺 F-002 操作程序 F-003 生产指令 F-004 故障抢修与恢复 F-005 设备（容器具）清洁、消毒 F-006 设备维护保养环境 H-001 环境设计 H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 H-003 环境监测 H-004 清洁标识 H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水）制剂工艺风险评估方案附表2 制剂配制工艺风险因素关联度分析表风险因素关联度分析（有影响√、无影响--）工艺过程适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.工艺/SOP H.环境称量口服溶液剂、五官制剂、搽剂、乳膏剂、软膏剂、合剂 R-001 人员更衣、消毒 √ L-001 物料净化 √ J-001 设备材质 -- F-001 生产工艺 -- H-001 环境设计 √ R-002 人员数量 - L-002 物料信息 - J-002 设备性能 -- F-002 操作程序 √ H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 √ R-003 操作行为 √ L-003 物料包装 √ J-003 仪器/仪表校验 √ F-003 生产指令 √ H-003 环境监测 √ R-004 人员培训 √ L-004 物料称量 √ J-004 衡器选择 √ F-004 故障抢修与恢复 -- H-004 清洁标识 √ -- -- L-005 物料存放 √ J-005 设备参数设置 √ F-005 设备（容器具）清洁、消毒 √ H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 √ J-006 设备安装 √ F-006 设备维护保养 √ -- -- -- -- -- L-007 纯化水 -- J-007 设备运行 √ -- -- -- -- -- -- 溶解口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂人员更衣、消毒 -- L-001 物料净化 √ J-001 设备材质 -- F-001 生产工艺 √ H-001 环境设计 √ 人员数量 -- L-002 物料信息 -- J-002 设备性能 -- F-002 操作程序 √ H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 √ 操作行为 √ L-003 物料包装 -- J-003 仪器/仪表校验 -- F-003 生产指令 -- H-003 环境监测 √ 人员培训 √ L-004 物料称量 -- J-004 衡器选择 -- F-004 故障抢修与恢复 -- H-004 清洁标识 √ -- -- L-005 物料存放 √ J-005 设备参数设置 -- F-005 设备（容器具）清洁、消毒 √ H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 -- J-006 设备安装 -- F-006 设备维护保养 -- -- -- -- -- -- L-007 纯化水 √ J-007 设备运行 -- -- -- -- -- -- -- 搅拌软膏剂、乳膏剂 R-001 人员更衣、消毒 √ L-001 物料净化 -- J-001 设备材质 -- F-001 生产工艺 √ H-001 环境设计 √ R-002 人员数量 -- L-002 物料信息 -- J-002 设备性能 √ F-002 操作程序 √ H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 √ R-003 操作行为 √ L-003 物料包装 -- J-003 仪器/仪表校验 -- F-003 生产指令 -- H-003 环境监测 √ R-004 人员培训 √ L-004 物料称量 -- J-004 衡器选择 -- F-004 故障抢修与恢复 √ H-004 清洁标识 √ -- -- L-005 物料存放 -- J-005 设备参数设置 √ F-005 设备（容器具）清洁、消毒 √ H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 -- J-006 设备安装 -- F-006 设备维护保养 √ -- -- -- -- -- L-007 纯化水 -- J-007 设备运行 √ -- -- -- -- -- -- 过滤口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂 R-001 人员更衣、消毒 √ L-001 物料净化 -- J-001 设备材质 √ F-001 生产工艺 √ H-001 环境设计 √ R-002 人员数量 -- L-002 物料信息 -- J-002 设备性能 √ F-002 操作程序 √ H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 √ R-003 操作行为 √ L-003 物料包装 -- J-003 仪器/仪表校验 -- F-003 生产指令 -- H-003 环境监测 √ R-004 人员培训 √ L-004 物料称量 -- J-004 衡器选择 -- F-004 故障抢修与恢复 -- H-004 清洁标识 √ -- -- L-005 物料存放 -- J-005 设备参数设置 √ F-005 设备（容器具）清洁、消毒 √ H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 -- J-006 设备安装 √ F-006 设备维护保养 √ -- -- -- -- -- L-007 纯化水 -- J-007 设备运行 √ -- -- -- -- -- -- 定容口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂 R-001 人员更衣、消毒 -- L-001 物料净化 -- J-001 设备材质 -- F-001 生产工艺 √ H-001 环境设计 √ R-002 人员数量 -- L-002 物料信息 -- J-002 设备性能 -- F-002 操作程序 √ H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 √ R-003 操作行为 √ L-003 物料包装 -- J-003 仪器/仪表校验 √ F-003 生产指令 -- H-003 环境监测 √ R-004 人员培训 √ L-004 物料称量 -- J-004 衡器选择 √ F-004 故障抢修与恢复 -- H-004 清洁标识 √ -- -- L-005 物料存放 -- J-005 设备参数设置 -- F-005 设备（容器具）清洁、消毒 -- H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 -- J-006 设备安装 -- F-006 设备维护保养 -- -- -- -- -- -- L-007 纯化水 -- J-007 设备运行 -- -- -- -- -- -- -- 中间品取样口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂、软膏剂、乳膏剂 R-001 人员更衣、消毒 √ L-001 物料净化 -- J-001 设备材质 -- F-001 生产工艺 -- H-001 环境设计 -- R-002 人员数量 -- L-002 物料信息 -- J-002 设备性能 -- F-002 操作程序 -- H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 -- R-003 操作行为 √ L-003 物料包装 √ J-003 仪器/仪表校验 -- F-003 生产指令 -- H-003 环境监测 -- R-004 人员培训 √ L-004 物料称量 -- J-004 衡器选择 -- F-004 故障抢修与恢复 -- H-004 清洁标识 √ -- -- L-005 物料存放 -- J-005 设备参数设置 -- F-005 设备（容器具）清洁、消毒 -- H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 -- J-006 设备安装 -- F-006 设备维护保养 -- -- -- -- -- -- L-007 纯化水 -- J-007 设备运行 -- -- -- -- -- -- -- 分装口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂、软膏剂、乳膏剂 R-001 人员更衣程序、消毒方法 √ L-001 物料净化 √ J-001 设备材质 -- F-001 生产工艺 -- H-001 环境设计 √ R-002 人员数量 -- L-002 物料信息 √ J-002 设备性能 √ F-002 操作程序 √ H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 √ R-003 操作行为 √ L-003 物料包装 √ J-003 仪器/仪表校验 √ F-003 生产指令 -- H-003 环境监测 √ R-004 人员培训 √ L-004 物料称量 -- J-004 衡器选择 √ F-004 故障抢修与恢复 -- H-004 清洁标识 √ -- -- L-005 物料存放 √ J-005 设备参数设置 √ F-005 设备（容器具）清洁、消毒 √ H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 -- J-006 设备安装 -- F-006 设备维护保养 √ -- -- -- -- -- L-007 纯化水 -- J-007 设备运行 √ -- -- -- -- -- -- 灯检口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂 R-001 人员更衣程序、消毒方法 -- L-001 物料净化 -- J-001 设备材质 -- F-001 生产工艺 √ H-001 环境设计 -- R-002 人员数量 -- L-002 物料信息 -- J-002 设备性能 √ F-002 操作程序 √ H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 -- R-003 操作行为 √ L-003 物料包装 -- J-003 仪器/仪表校验 -- F-003 生产指令 -- H-003 环境监测 -- R-004 人员培训 √ L-004 物料称量 -- J-004 衡器选择 -- F-004 故障抢修与恢复 -- H-004 清洁标识 -- -- -- L-005 物料存放 -- J-005 设备参数设置 √ F-005 设备（容器具）清洁、消毒 √ H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 -- J-006 设备安装 -- F-006 设备维护保养 √ -- -- -- -- -- L-007 纯化水 -- J-007 设备运行 √ -- -- -- -- -- -- 贴签口服溶液剂、五官制剂、搽剂、乳膏剂、软膏剂、合剂 R-001 人员更衣、消毒 -- L-001 物料净化 -- J-001 设备材质 -- F-001 生产工艺 -- H-001 环境设计 -- R-002 人员数量 -- L-002 物料信息 √ J-002 设备性能 -- F-002 操作程序 -- H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 -- R-003 操作行为 √ L-003 物料包装 -- J-003 仪器/仪表校验 -- F-003 生产指令 -- H-003 环境监测 -- R-004 人员培训 √ L-004 物料称量 -- J-004 衡器选择 -- F-004 故障抢修与恢复 -- H-004 清洁标识 -- -- -- L-005 物料存放 -- J-005 设备参数设置 -- F-005 设备（容器具）清洁、消毒 -- H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 -- J-006 设备安装 -- F-006 设备维护保养 -- -- -- -- -- -- L-007 纯化水 -- J-007 设备运行 -- -- -- -- -- -- -- 检验入库口服溶液剂、五官制剂、搽剂、乳膏剂、软膏剂、合剂 R-001 人员更衣、消毒 -- L-001 物料净化 -- J-001 设备材质 -- F-001 生产工艺 -- H-001 环境设计 √ R-002 人员数量 -- L-002 物料信息 -- J-002 设备性能 -- F-002 操作程序 -- H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 -- R-003 操作行为 √ L-003 物料包装 -- J-003 仪器/仪表校验 -- F-003 生产指令 -- H-003 环境监测 -- R-004 人员培训 √ L-004 物料称量 -- J-004 衡器选择 -- F-004 故障抢修与恢复 -- H-004 清洁标识 -- -- -- L-005 物料存放 -- J-005 设备参数设置 -- F-005 设备（容器具）清洁、消毒 -- H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） -- -- -- L-006 物料偏差 -- J-006 设备安装 -- F-006 设备维护保养 -- -- -- -- -- -- L-007 纯化水 -- J-007 设备运行 -- -- -- -- -- -- --

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