学术讨论—-电离辐射对造血系统的作用.ppt

第六章电离辐射对造血(zo xu)系统的作用第一页，共八十七页。第一节造 血 系 统 正常(zhngchng)结构与功能第二页，共八十七页。一、造血(zo xu)的发育 来源(liyun)：胚外中胚层的间充质细胞1、卵黄(lunhung)囊造血 迁徙：卵黄囊2W肝脏6W，脾12W骨4月后定居 卵黄囊造血时期主要是红系造血；粒系和巨核系细胞很少。第三页，共八十七页。2、肝脏(gnzng)造血 妊娠40天以后，卵黄囊造血趋向衰竭(shuiji)，肝脏开始造血(zo xu)，称第二代造血(zo xu)。肝脏造血主要以红系为主，粒系次之：原因：胚胎需要红细胞运送氧以满足迅速发育的需要母体可以代为执行免疫功能，胎儿并不亟需粒系细胞。第四页，共八十七页。3、脾脏(pzng)造血 在肝脏(gnzng)造血时期，人胚胎约12周开始，脾也开始造血，生成红系细胞、粒系细胞和淋巴系细胞等。生成粒系细胞的功能(gngnng)持续时间短，红系保持到出生前，淋巴系造血维持终生。4、骨髓造血、骨髓造血 妊娠5周开始，胚胎4个月后，肝脾造血功能明显减弱，骨髓成为体内最主要的造血器官。第五页，共八十七页。二、造血(zo xu)器官与实质细胞造血器官 骨髓(su)：红黄造血索，内分各细胞系造血区 胸腺：1315岁，最重；30岁后萎缩 脾：胚胎5月，造血；以后免疫(miny)为主 淋巴结：散在分布第六页，共八十七页。造血(zo xu)实质细胞1.造血(zo xu)干细胞 具有高度自我(zw)维持或自我(zw)更新能力，进一步分化为各系祖细胞潜能的低分化细胞。分为：全能、多潜能、多能干细胞等。特点1)低分化细胞；主要存在于造血组织，少数在外周血(1%)；2具有多向分化潜能，在适宜环境下，可向各类成熟血细胞分化，产生和分化为各种血细胞；3具有自我更新能力，产生与亲代相同的子代造血干细胞；490以上处于G0期，强劲的增殖潜能。第七页，共八十七页。造血(zo xu)器官中干细胞数量比较造血(zo xu)组织红骨髓肝 脏脾 脏胚胎(piti)4-5个月7.8 1056.0 1066.0 105成体4.4 107251.0 106第八页，共八十七页。2.造血(zo xu)祖细胞(hemopoieticprogenitor cell)造血(zo xu)干细胞造血(zo xu)祖细胞各系幼稚血细胞 分为：红系、粒系、巨核和淋巴系造血祖细胞等。分化途径及条件见以下图：第九页，共八十七页。三、造血(zo xu)微环境(hemopoietic inductive microenviroment,HIM)造血(zo xu)组织和器官内：支持造血(zo xu)干细胞定居、增殖和分化的微小(wixio)区域；分细胞性、细胞外以及细胞因子；不同组织、不同性质者支持不同种类的造血。第十页，共八十七页。细胞(xbo)性基质：是造血(zo xu)组织中非造血(zo xu)实质细胞的细胞成份。是在细胞水平调控造血的根底。包括：网状细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、血窦内皮细胞和脂肪细胞等。基质(j zh)干细胞骨髓间充质干细胞。不仅参与构成造血细胞生存、生长的微环境，且其干细胞在特定条件下和特异因子的诱导下，可向各类基质细胞、内外中胚层由来组织转化。意义重大。造血基质细胞种类繁多、功能复杂。它们既可通过细胞与细胞间近距离进行诱导影响；又能通过分泌释放体液因子作用于造血干祖细胞的增殖及分化。第十一页，共八十七页。细胞外基质(extracellular matrix，ECM)：构成：糖蛋白(dnbi)、蛋白(dnbi)多糖和胶原等；胶原：HIM主要(zhyo)大分子，供造血细胞黏附；蛋白多糖：供造血因子黏附等。功能：细胞外基质主要由糖蛋白、蛋白多糖和胶原组成。它们积极参与造血细胞生长、分化、粘附、移动以及增殖的调控过程。甚至有人提出(t ch)细胞外基质是造血微环境的核心。第十二页，共八十七页。造血微环境(hunjng)的功能与特点 1、HIM的发育(fy)是个体发育(fy)和种属进化中或造血组织(zzh)损伤后重建时造血干细胞种植的前提；2、HIM的诱导是影响造血干细胞向不同方向分化的条件；3、体外复制不同的HIM条件，可获得不同系列的造血祖细胞集落；4、造血系统损伤和恢复过程中都伴有HIM结构和功能的变迁。第十三页，共八十七页。造血(zo xu)微环境的调节 血细胞生成(shn chn)的早期阶段，即造血干细胞阶段，造血微环境主要(zhyo)在细胞水平给以调节。中间阶段：即造血祖细胞和稍后阶段，主要在分子水平进行造血微环境调节。晚期阶段：即成熟血细胞贮存、释放阶段，造血微环境主要在组织水平参与调控。第十四页，共八十七页。细胞因子是HIM的重要(zhngyo)造成；体内存在着正、负调控因子的调节(tioji)网络；分类(fn li)：1.集落刺激因子(coloby stimulating factor,CSF)凡能够刺激某种细胞集落生长者，包括M-CSF、G-CSF、EPO等；第十五页，共八十七页。2.趋化因子(chemotactic factor,CF)具有趋化特殊类型细胞并参与免疫(miny)及变态反响的细胞因子超家族。对多种细胞具趋化作用且对造血细胞具有调控作用。3.血管内皮细胞刺激(cj)因子(vascular endothelialcell stimulating factor)局部对早期HSC有调控作用：诱导早期造血细胞向内皮细胞分化、与造血生长因子协同、发动内皮细胞与骨髓(su)造血干细胞进入血循环并参与外周血管形成以及抑制造血细胞凋亡等。第十六页，共八十七页。4.干细胞生长因子(stem cell growthfactor,SCGF)协同其他造血因子刺激造血细胞(xbo)增殖，在早期HSC发育中起重要(zhngyo)作用。5.基质细胞衍生(yn shn)因子(stromal cell derivedfactor,SDF)对HSC的黏附和迁移性能，特别是对HSC的归巢具非常重要作用；同时，对造血细胞的增殖具刺激作用；还可以和多种细胞因子对造血细胞起协同作用。第十七页，共八十七页。造血因子(ynz)的结构和功能特性 1、多为低分子量的糖蛋白家族(jiz)，分子量多介于1080KD；2、信息含量(hnling)丰富，构象特征明显，一个氨基酸残基的改变即导致功能改变；3、主要作用方式为旁分泌和自分泌；4、作用灵敏，有效浓度为10-12Mol/L；5、通过靶细胞外表受体，影响细胞的增殖分化；6、作用有相对的系专一系和阶段性 7、刺激因子间有协同作用；8、同一细胞因子的多源性、多能性、多靶性和不同细胞因子的同源性、同功性和同靶性并存；9、形成反响系统和调控网络。第十八页，共八十七页。四、血细胞的更新(gngxn)系统(blood renewal system)粒系细胞(xbo)：祖细胞原粒早幼粒中幼粒晚幼粒 杆状核多叶核成熟(chngsh)红系细胞：祖细胞原红早幼红中幼红晚幼红网织红成熟 巨核系：祖细胞原巨核幼巨核颗粒型(成熟型)血小板第十九页，共八十七页。血细胞生成(shn ch n)动力学 根据各类细胞的功能特征、将血细胞生成的动力学过程归纳成分裂增殖池、成熟贮存(zhcn)池和功能细胞池三池。1、分裂增殖池：中幼粒、中幼红、幼巨核以前的发育阶段。(可细分为造血(zo xu)干细胞分裂池、造血(zo xu)祖细胞分裂池和骨髓分裂细胞池；2、成熟贮存池：分裂增殖池其后发育阶段细胞亚群不再分裂增殖，只能不断成熟释入血循环；3、机能池：各类成熟细胞。第二十页，共八十七页。1.中性(zhngxng)粒细胞更新系统由HSC到晚幼粒约140h、到成熟(chngsh)粒细胞并出现在外周血约236284h干细胞池46d,增殖(zngzh)池3.55.5d,0.4d,原、早、中晚、幼粒成熟储存池晚幼粒、杆状、分叶功能池第二十一页，共八十七页。2.红系细胞(xbo)更新系统干细胞池祖细胞来源于HSC增殖(zngzh)分化池原/早/中晚幼红,140功能(gngnng)池成熟，40h3.血小板更新系统干、祖细胞池有丝分裂，受SCF等调节分化池分裂形成巨核细胞2.5d机能池成熟4.淋巴细胞更新系统干、祖细胞池T:自胸腺/淋巴结和脾脏再循环池胸腺 血循环 胸腺转化池遇抗原时：B:骨髓成熟的小淋巴细胞T:免疫淋巴B:浆细胞第二十二页，共八十七页。干细胞池增殖(zngzh)池成熟(chngsh)贮存池机能(jnng)池中性粒C骨髓骨髓骨髓血液外周血保持干细胞数量恒定继续分裂杆状核分叶核根据需要而变化保证血液中足够的细胞量红细胞骨髓骨髓无外周血输送后代细胞将细胞培养成网织红成熟为红细胞血小板骨髓骨髓无外周血多能干转化为巨核细胞巨核细胞分化产生血小板形成终末血小板淋巴C胸腺、淋巴结、同左无同左脾等增殖分化为小淋巴细胞发挥免疫监视和防御发挥免疫功能第二十三页，共八十七页。第二节急性全身照射对造血系统(xtng)的影响第二十四页，共八十七页。电离辐射对血液系统的损伤(snshng)效应倍受重视：1、造血组织是辐射高度敏感(mngn)组织。受照后，血液系统很快就有十清楚显的数量、形态、功能及特性(txng)的变化；2、诊断：临床分类诊断的依据；3、治疗：减轻造血系统损伤和促进造血重建是临床治疗的关键措施之一；4、病程和预后:在时相和程度上与血液变化密切相关；5、辐射远后效应:血液系统异常(贫血、白血病等为辐射的远后效应之一。第二十五页，共八十七页。血液系统(xtng)辐射损伤特点1、受照后其损伤(snshng)早、重且恢复慢。其辐射损伤的修复能力相对较弱，其剂量存活曲线的“肩较窄。损伤后需数周甚至数月方能恢复,而造血组织承担机体适应防御及维持正常生命活动(hu dng)的重要功能，故功能受损，后果严重。2、造血干、祖细胞损伤使造血细胞增殖能力丧失或抑制 造血干细胞和造血祖细胞是机体赖以生成血细胞、维持稳态造血、保障生命活动正常进行的关键细胞，他们都具有较高的辐射敏感性。因此，造血干、祖细胞遭受辐射损伤、增殖分裂功能减弱或丧失及其以后能否恢复对骨髓型急性放射病的发生和开展以及结局起十分重要的作用。第二十六页，共八十七页。血液(xuy)系统辐射损伤特点3、损伤程度(chngd)与照射剂量关系密切 根据一定(ydng)时间的损伤程度可以大致估计受照剂量，据此课制定初步的治疗方案、措施。4、损伤有时相性，因此可作为临床病程病情和预后判断指标 外周血象尤其是白细胞数的变化有明显的时相性，且与临床分期的时间一致，其变化程度与病情轻重相平行。5、并发症 损伤后造血功能低下甚至衰竭，血细胞减少，诱发感染、贫血、出血等并发症，他们相互影响、彼此加重，从而形成恶性循环。第二十七页，共八十七页。一、造血(zo xu)组织的辐射损伤急性(jxng)辐射损伤慢性(mn xng)辐射损伤(略)第二十八页，共八十七页。造血(zo xu)组织的病理变化特点：照射后出现机能、代谢、形态(xngti)变化。形态上出现三方面的根本(jbn)变化：细胞和组织的退行性变 ，包括变性和坏死。一方面射线的直接作用，另一方面神经体液的调节障碍，表现细胞核固缩、核碎裂、核溶解、核及胞浆空泡样变以及组织结构的坏死。循环障碍，包括血管及血窦充血、出血、组织水肿等。代偿适应性反响 包括炎症性反响(乏细胞炎症为特征)吞噬去除反响异常。第二十九页，共八十七页。1、骨髓的辐射损伤(早、快、敏感。0.5min即有荧光标记(bioj)的坏死灶)时间(shjin)变化(binhu)有核细胞总数,有丝分裂指数初期阶段 272 hr 骨髓中各系造血C的辐射敏感性顺序：淋巴C红系C(原红、早幼粒系原粒、早幼粒、中幼粒单核C巨核C极期4d15d造血细胞根本消失，只有巨噬C和网状C，造血功能接近停止恢复期 16d20d造血干C分裂增殖逐渐恢复。经1421d后骨髓组织可充满髓腔，是外周血上升的前提第三十页，共八十七页。2、淋巴结、脾及胸腺的辐射损伤初期(chq)阶段14d内，小、幼淋巴细胞极期高度(god)萎缩，恢复期形成(xngchng)小生发中淋巴结脾胸腺核肿大、固缩、碎裂，巨噬细胞吞噬碎片；小出血灶；淋巴小结消失同上同上，但碎片去除较慢出血水肿，小结可见再生细胞同上少见细胞再生心，循环障碍消失恢复晚、慢第三十一页，共八十七页。二、造血(zo xu)细胞的辐射损伤 造血细胞对辐射(fsh)敏感性一般规律：幼稚阶段的细胞分裂活动强那么敏感；成熟者敏感性低，是因为成熟细胞不再分裂之故。对于(duy)淋巴细胞，与其它系统胞不同，从幼稚到成熟各发育阶段都敏感。淋巴细胞幼红细胞幼单细胞幼粒细胞巨核细胞各系成熟血细胞网状细胞与脂肪细胞等。第三十二页，共八十七页。第三十三页，共八十七页。造血(zo xu)干细胞的辐射损伤第三十四页，共八十七页。脾结节形成(xngchng)单位或脾集落形成(xngchng)colony forming unit-spleen,CFU-S：给致死剂量射线照射小鼠尾静脉内注入一定数量的正常同系小鼠的骨髓细胞后，受体小鼠脾外表出现肉眼(ruyn)可见的圆形结节，即脾结节，每一个脾结节称为一个CFU-S。每一个脾结节来源于单个细胞。截止目前为止还是(hi shi)据此来判断造血干细胞的数量。因为尚无直接观察HSC的方法。第三十五页，共八十七页。脾结节(ji ji)形成有两种方法内源性脾结节(ji ji)CFU-S：利用自身的造血细胞形成的脾结节。即小鼠局部造血组织用铅屏蔽，如：股骨、胫骨，其余局部进行致死剂量照射，存活的少量造血干细胞在脾脏中增殖和分化(fnhu)，最后生成一定数量大小的脾结节，称为内源性脾结节。外源性脾结节CFU-S：小鼠受到致死性剂量照射，然后将正常小鼠造血干细胞骨髓或外周血输入小鼠体内，使其在脾内增殖、分化、逐渐形成造血细胞集落，外表突起，成为肉眼可见的结节，称为脾结节或脾集落。第三十六页，共八十七页。1.造血造血(zo xu)干细胞的放射敏感性干细胞的放射敏感性体内(t ni)、外CFU-S的放射敏感性：体内CFU-S 的D0=0.95Gy,n=1.5体外CFU-S 的D0=1.05Gy,n=2.5不同发育阶段及不同周龄小鼠的CFU-S的放射敏感性：胎肝CFU-S抗辐射能力(nngl)是 骨髓CFU-S的1.31.5倍。倍。不同细胞周期中的放射敏感性：CFU-S在在M和和G2期放射性较高，期放射性较高，S较低较低。第三十七页，共八十七页。不同能量及LET射线(shxin)照射时CFU-S放射敏感性的影响:在射线不同、能量不同时，在一定范围内，随能量增大RBE也会增加，但是超过一定剂量，相对生物效应随之减少。低剂量照射(zhosh)时的放射敏感性：不均一。亚致死剂量照射(zhosh)时的放射敏感性：变化不大。第三十八页，共八十七页。造血(zo xu)干细胞增殖与分化特点 a造血干细胞数轻度减少时，可通过(tnggu)增殖和分化两种进行修复其中(qzhng)分化增殖 b当干细胞遭到严重损伤时，数量急剧下降，此时干细胞的增殖速率分化 c当干细胞池继续缩小到一定程度时，以自身更新为主。d造血干细胞向各系分化是不均等的，向红系分化粒系，与数量有关。第三十九页，共八十七页。对造血干细胞的辐射(fsh)敏感性的认识：剂量(jling)存活曲线一般呈S形，体内、外放射敏感性相近(xin jn)，D0介于0.61.3Gy，平均0.9Gy；骨髓CFU-S的n值介于12.5，脾接近1；D0值和n值随射线能量的增加而降低，中子偶有例外；不同发育阶段及不同细胞周期敏感性不同。第四十页，共八十七页。2.造血干细胞的放射(fngsh)损伤与修复损伤(snshng)1即刻效应：照射后造血干细胞因坏死和凋亡而数量迅速死亡；2辐射后效应：大剂量电离辐射照射后，干细胞损伤或死亡致数量减少，残存者增殖分裂(fnli)能力的抑制在射线作用停止后，其数量仍进一步减少，下降程度与照射剂量有关，剂量越大，下降越明显；辐射后效应与剂量有关，但比例关系不明确。第四十一页，共八十七页。修复(xif)1、照后干细胞池中的造血干细胞可分为两局部：一局部遭致死性损伤，在分裂过程(guchng)中死亡；一局部仍具增殖潜能，是损失后恢复的根底。2、干细胞的增殖和分化互相制约处于(chy)相对稳定状态，维持干细胞池的大小的动态平衡。3、大剂量，自我更新分化，干C；小剂量，分化增殖，干C数恢复第四十二页，共八十七页。二造血(zo xu)祖细胞的辐射损伤第四十三页，共八十七页。1、组成(z chn)不均一的细胞群体(qnt)，有系列、年龄结构(jigu)的不同 CFU-GM体外培养可见致密型、松散型及混合型三类体外培养可见致密型、松散型及混合型三类形态不同的细胞集落；红系随时间和形态的不同，亦有三型CFU-E、preBFU-E、BFU-E；巨核系的集落亦有细胞数量和核部比等的差异。第四十四页，共八十七页。2、辐射(fsh)敏感性 CFU-GM剂量剂量(jling)存活曲线形状与存活曲线形状与CFU-S的颇相似，其影的颇相似，其影响因素也相似；辐射敏感性略低于CFU-S；不同的亚群之间辐射敏感性有异；红系祖细胞有早、晚之分，BFU-E与CFU-GM所处分(chfn)化阶段接近；CFU-MK辐射敏感性略低辐射敏感性略低第四十五页，共八十七页。3、祖细胞的辐射损伤和恢复CFU-GM集落的变化趋势特点：1照后即刻三类集落数均明显(mngxin)减少，但程度不同。致密型混合型松散型；2开始恢复时间不同。松散型2d致密型3d混合型(7d；3恢复速率不同。致密型15d松散型慢的多其他二系报道较少，但规律与CFU-GM 相似，经历(jngl)了减少上升恢复的过程。第四十六页，共八十七页。三血细胞的辐射损伤第四十七页，共八十七页。外周血各类血细胞数量(shling)的变化1、白细胞的变化(binhu)1延缓(ynhun)期：粒细胞数早期升高至明显减少，一般为79d 2首次下降期：延缓期后，粒细胞继续下降，至9d左右达最低值 3暂时上升期：10d左右开始，最高值15d 4第二次下降期：5恢复期第四十八页，共八十七页。2、淋巴细胞数的变化(binhu)(1)淋巴细胞最敏感，照射淋巴细胞最敏感，照射(zhosh)后淋巴细胞的数量迅速后淋巴细胞的数量迅速下降、持续(chx)减少(2)极期时淋巴细胞数量最少，降至正常值的极期时淋巴细胞数量最少，降至正常值的10以下。(3)早期淋巴细胞下降过快，并迅速消失，那么反映早期淋巴细胞下降过快，并迅速消失，那么反映剂量过大，预后不良。第四十九页，共八十七页。3、红细胞的变化(binhu)照射后，红细胞数量减少一直(yzh)很轻。早期可有一时增多；40天左右才出现(chxin)贫血；贫血原因：干细胞和增殖池细胞来源一时断绝；血管破坏出血；红细胞损伤及衰老。第五十页，共八十七页。4、血小板数的变化(binhu)(1)骨髓骨髓(su)巨核细胞的敏感性较淋巴、幼红、幼粒为低，血小巨核细胞的敏感性较淋巴、幼红、幼粒为低，血小板数量下降(xijing)要与巨核细胞相似，晚于淋巴、粒系。(2)血小板的寿命为9-10天，成熟的巨核细胞在照射后的早期仍产生血小板，当巨核细胞减少，又无来源时血小板数量严重缺乏，发生出血。(3)骨髓巨核细胞开始再生1-3天后，血小板也开始上升。血小板的变化动态与白细胞的时相大致类似，但下降起始较晚，恢复较慢。剂量越大血小板进行性减少越早、越快亦越明显。第五十一页，共八十七页。外周血中各类血细胞形态(xngti)的变化 1.中性(zhngxng)粒细胞：核左移，分叶过多，胞浆中有毒性颗粒(毒性物质使胞浆蛋白凝固(nngg)而形成的碱性颗粒)，核固缩、核碎裂、核溶解、胞浆和核内有空泡。2.嗜酸、嗜碱性粒细胞：可出现核溶解、细胞溶解等变化。3.红细胞：初期有异型和多染型红细胞，贫血时见浓染和有核红细胞。4.网织红细胞：照射后网织红细胞减少、右移，反映红细胞生成受抑制；晚期那么数多、左移，再生增强。5.淋巴细胞：核固缩、核碎裂、核溶解、细胞溶解、双核和多核淋巴。另可见非典型淋巴细胞。6.单核细胞：胞质及核的溶解；核及胞浆的浓缩。7.血小板：照射后血小板伪足消失、致密体(5-HT)减少，透明区和颗粒区界线不清。第五十二页，共八十七页。外周血细胞的变化与造血(zo xu)器官功能的关系 骨髓和淋巴组织的病变或造血功能(gngnng)状态，可以在外周血得到(d do)反映；据外周血细胞的变化可判定造血器官的功能状态，但需结合患者的代偿能力、各类造血细胞的放射敏感性和细胞周期、各类血细胞的功能池寿命和造血功能调节规律；注意骨髓型急性放射病各期均有不同程度、不同形式的组织和体液反响多有利于造血器官和机体的恢复。第五十三页，共八十七页。(四)造血(zo xu)微环境的辐射损伤第五十四页，共八十七页。造血(zo xu)微血管系统的辐射损伤 微血管的损伤(snshng)是导致急性放射病出血综合症的重要原因(yunyn)之一；形态结构：血管的充血和通透性增高、周围细胞浸润、血窦破坏，等；微血管损伤是造血细胞二次损伤的根底。造血功能的恢复，不仅取决于造血细胞的再生，也有赖于骨髓微循环的修复。第五十五页，共八十七页。造血(zo xu)基质细胞的辐射损伤 造血(zo xu)基质细胞更新慢，辐射敏感性高；CFU-F:辐射(fsh)敏感性较造血干/祖细胞为低；损伤与受照剂量相关。第五十六页，共八十七页。造血(zo xu)细胞因子的辐射效应(略略)第五十七页，共八十七页。(五)造血系统(xtng)辐射损伤效应(略)第五十八页，共八十七页。第三节造血(zo xu)系统重建第五十九页，共八十七页。骨髓移植(Bone Marrow Transplatation,BMT)：人们(rn men)认为供体和受体之间主要(zhyo)组织相容性复合物(MajorHistocompatibility Complex,MHC)和人的白细胞抗原(HumanLeucocyte Antigen,HLA)相同是骨髓移植成功的重要(zhngyo)条件。骨髓移植嵌合体(Bone Marrow TransplatationCnimera,BMTC)：指把正常机体的骨髓细胞移植到受致死剂量照射的同系或同种受体，使其受体的造血组织和免疫组织全部被供体细胞所代替。这样的个体即为“骨髓移植嵌合体，“辐射嵌合体，“骨髓嵌合体，“淋巴造血系统嵌合体等。嵌合体机体内的淋巴组织对供体和受体MHC具有双重的免疫耐受性。第六十页，共八十七页。一、细胞(xbo)来源1.骨髓造血干细胞 自身(zshn)骨髓造血干细胞 同种骨髓造血干细胞a.同基因移植：如同(rtng)卵孪生兄妹；b.HLAhuman leukocyte A system相合：即主要组织相容性相合，无血缘关系者比例小于0.01%；c.HLA不全相合局部位点及HLA单倍体相合有一个单倍体相合，父母与子女均为、同胞间有50%；d.HLA表现型相合：各位点相合，但在染色体上的分布不一致。效果次于HLA相合，优于HLA单倍体相合或不全相合者；e.HLA不相合：易致严重的GVHD。第六十一页，共八十七页。从19501956年间，由Jacobson和Lorenz分别证实，屏蔽脾脏和骨髓或注入同系骨髓细胞可使致死剂量照射(zhosh)小鼠免于死亡。第一时期：19501970 大量动物实验，发现移植后710 天，外周血白细胞开始上升(hushng)，20天可达照前的50%，50天接近正常。第二时期：发现(fxin)人的主要组织相容性抗原HLA人白细胞抗原第六十二页，共八十七页。2.胎肝造血(zo xu)干细胞胎肝CFU-S骨髓(su)CFU-S红、粒、巨核系脾结节比例(bl)辐射敏感性增殖能力植入率多抗性强弱少敏感较强强第六十三页，共八十七页。1958年动物实验发现输入(shr)胎肝可明显促进受致死剂量照射后小鼠造血(zo xu)功能的恢复。照射剂量过大或合并症严重的放射病病人作胎肝移植的疗效不佳，中等偏重或重度急性骨髓型放射病人较为适宜；胎肝移植不易长久植活，重建长久性造血(zo xu)；但短期重建造血和对免疫系统的刺激作用有利于平安度过极期，有益于机体恢复；移植后除个别发生畏寒低热外，未见严重毒副作用，亦无严重GVHR。我国第一例放射事故病人，受5.2Gy照射，照后5天输注一个4.5个月胎肝悬液。由于病人较轻,无明显不良反响，因胎儿性别与病人同为男性，无法以染色体查得胎肝造血干细胞是否成功植入的直接证据。第六十四页，共八十七页。3.外周血造血(zo xu)干细胞优点(yudin)可防止骨髓癌细胞的污染 采集(cij)方便，可屡次采集(cij)重建造血功能和免疫功能比较快缺点 干细胞数量低，需要用发动剂 有时可被某些癌细胞污染 防止不了GVHR的危险第六十五页，共八十七页。4.脐带血造血(zo xu)干细胞 移植性能(xngnng)近似骨髓、优于外周血HSC；CD38亚群明显(mngxin)高于骨髓和外周血占4%高于骨髓的1%，CD34细胞一种高度糖基化的型跨膜糖蛋白，可选择性地表达人类造血干细胞和祖细胞及其亚群的增值、分化能力也明显高于骨髓和外周血，示可形成更多各系造血细胞集落和维持更久的造血活动。量少：体外扩增。第六十六页，共八十七页。上海“6.25钴源事故(shg)，有两名分别受到12Gy及11Gy照射，临床诊断为极重度骨髓型放射病，照后11d和7d做骨髓移植，12Gy者移植(yzh)失败，照后25d死于败血症。第二例11Gy照射的病人移植(yzh)成功，全身状况良好，造血功能恢复，而后随GVHR的发展，于照后90天即骨髓移植后83天因间质性肺炎，感染并发症而死亡。第六十七页，共八十七页。二、造血重建(zhn jin)机制 造血重建：供体HSC在受体造血组织内定居，继而增值、分化(fnhu)，使造血恢复并可以取代受体造血的过程。必备条件：1.受体造血免疫系统功能完全缺陷(quxin)：不排斥为外来HSC提供定居、增值与分化场所；2.重建形成的免疫活性细胞对供体、受体的细胞和组织的MHC均具有免疫耐受性。时机：偏重的极重度骨髓型放射病；轻度肠型放射病8Gy以上；动物实验多在照后数小时至1天内移植；人的病程较动物慢，可在照后510天内进行，不宜过迟，一般输入细胞量以35X1078/Kg,总数不应少于1.5X109。第六十八页，共八十七页。三、骨髓移植的主要(zhyo)并发症1.移植物抗宿主(szh)病(反响)graft versus hostdisease(reaction)，GVHD(R)：骨髓移植后，由于骨髓供受体之间存在免疫遗传学差异，注入受体内的骨髓细胞中的免疫活性细胞T细胞被受体组织不相容性抗原所致敏，在受体内增殖到一定程度时，攻击(gngj)受体靶细胞而发生的受体免疫反响。发生需要的特定条件 ：移植物中必需含有足够数量能识别宿主移植抗原的免疫活性细胞(主要是T细胞)；：宿主处于免疫无能或免疫功能缺陷而无法去除植入的细胞；：宿主与移植物间组织相容性不同。第六十九页，共八十七页。主要(zhyo)表现：植入的供者免疫(miny)活性细胞主要攻击受者的淋巴组织系统、造血系统、单核吞噬细胞系统、皮肤、肝脏及消化道上皮细胞。皮肤：最常见、最早出现(chxin)。红斑、斑丘疹等，耳后、手足心、面部和前胸等处常见；肝脏：肝区肿大和疼痛，黄疸及肝功能损害等；肠道：多见于急性GVHD。移植后病症好转后再度出现胃肠道病症时应予以考虑。其它：消瘦、脱毛和贫血等第七十页，共八十七页。防止GVHR采取(ciq)的措施 A.组织(zzh)配型：MHC及HLA相合。B.T细胞别离：T细胞是引起GVHR的主要(zhyo)效应细胞，去除T细胞，减少GVHR发生。C.T细胞灭活：用抗血清封闭或破坏骨髓细胞及外周血细胞中的外表受体，再输入到宿主体内，使造血功能重建。D.免疫抑制剂：大量免疫抑制剂的应 用，可提高防治效果。第七十一页，共八十七页。2.宿主抗移植物反响host versus graftreaction ,HVGR：即排斥(pich)反响。指临床上进行器官、组织移植时，受体排斥移植物的免疫反响。发生(fshng)HVGR的条件 供体的MHC与受体的不相合(xin h)；受体本身仍具有一定的免疫能力；感染。第七十二页，共八十七页。宿主抗移植物反响(排斥(pich)反响):临床上进行器官或组织移植时,受体排斥(pich)移植物的免疫反响。这是临床上遇到的重大难题。例如皮肤移植时的排斥反响:一般皮肤移植后67天出现淋巴细胞,巨噬细胞浸润,皮片内血管变形(bin xng)扩张,血流缓慢,血管内皮损伤并有血栓形成,导致局部缺血,15天皮片坏死脱落。辐照250 Gy皮肤后，可延长时间。排斥反响的类型 超急性排斥反响：指受体与供体在数分钟或数小时产生抗原抗体反响。急性排斥反响：一般在移植后610天出现。慢性排斥反响：数月或数年出现。第七十三页，共八十七页。3.放射性间质性肺炎(fiyn)为早期的一种(y zhn)严重并发症；发生率30%左右；是影响移植效果、导致(dozh)患者死亡的主要原因之一；病因及发病机制不详：受照剂量过大；巨细胞病毒；其它如免疫抑制过强、发生GVHD等。临床表现：中等程度干咳、呼吸急促或进行性呼吸困难、发热、发绀等。50%死亡率。多发生于骨髓移植后的第死亡率。多发生于骨髓移植后的第23个月内，个月内，重者更早。治疗目前尚无良法。第七十四页，共八十七页。四、基因治疗 广义：在基因(jyn)水平进行活细胞遗传物质的改造以到达治疗(zhlio)某疾病目的。1.造血(zo xu)干细胞以造血干细胞作为靶细胞的优点：目的基因产物可经血循环达靶器官，利于所携外源基因发挥作用；目的基因能长期表达造血干细胞的自我更新能力；凡与造血有关的疾病都可以试用；技术的进步为该法的应用逐渐铺平了道路。第七十五页，共八十七页。2.基质(j zh)细胞 输入骨髓(su)基质细胞可防止发生GVHD；在再生障碍性贫血(pnxu)等血液病及某些由微循环障碍性白血病的治疗上可能有前景。第七十六页，共八十七页。第四节电离辐射所致(su zh)出血综合症第七十七页，共八十七页。一、出血综合症的一般(ybn)特征出血(ch xi)程度 严重程度(chngd)与受照剂量密切相关；四程度：1.实验室变化，创伤时可出血；2.散在粘膜出血；3.体表散在出血点或斑片状出血；4.体表、体内严重出血。发生时间 极期到来前，后渐加重；至恢复期前渐轻、消退。早期出血由于微血管的结构和功能障碍所致，严重者可致死。部位及范围 皮肤及黏膜为好发部位。皮肤：胸、颈、背、肩和躯干等；黏膜：齿龈、颚、颊、舌等；脏器：胃肠、肺、心内膜等。范围：多位点状或斑状。可有大面积甚至整个骨髓出血。可有衄血、咯血、便血等。第七十八页，共八十七页。二、出血(ch xi)综合症的发病机制.血凝障碍(zhng i)1.血凝、抗凝和纤溶系统(xtng)血凝：血浆成分、血液和组织等多方参与下而实现的复杂酶促反响。凝血因子p207。级联酶促反响p208。抗凝：血液流动、血浆中的抗凝物质如抗凝血酶 、肝素、蛋白C及蛋白S，等。纤维蛋白溶解：多酶促反响。去除多余纤维蛋白凝块、血栓以保持血流通畅。该系统4种成分：纤溶酶原、纤溶酶、激活物、抑制物。第七十九页，共八十七页。.血凝障碍(zhng i)2.急性(jxng)放射病时的凝血障碍凝血时间在照后先缩短后延长且持续时间长；随受照剂量增大而延长；凝血各阶段都有严重(ynzhng)障碍：.凝血前阶段障碍：细胞坏死分解产物致血小板功能不全：黏附性和聚集力降低，最终使止血启动过程失常；.第一阶段凝血酶原激活障碍：必要条件血小板第三因子在初期即显著缺乏血小板数目降低，导致末期凝血酶原激活物形成明显减少。抗凝力增加也可能发挥作用；第八十页，共八十七页。.第二阶段(凝血酶原转变为凝血酶)障碍:凝血酶原激活物活性降低抗凝剂增高(znggo)血浆抗凝血酶物质增高(znggo)、聚集；.第三阶段(纤维蛋白(xin wi dn bi)原转变为纤维蛋白(xin wi dn bi)障碍：纤维蛋白原量高质变结构变化(binhu)致黏度增加；.血块退缩异常：时间延迟，剂量加大那么不可逆。与血小板量、质变纤维蛋白原结构改变；.纤溶系统障碍：纤溶因子和抗纤溶因子平衡破坏。活性变化所致。另外，纤维蛋白原降解产物、纤维蛋白降解产物既阻碍凝血酶与纤维蛋白原相互作用，也抑制纤维蛋白单体的聚合过程，同时还对血小板功能有不利影响，最终阻碍血管壁损伤处血栓形成及阻止终血栓的形成。第八十一页，共八十七页。.血小板变化在辐射出血(ch xi)综合症发病中的作用 血小板参与(cny)凝血过程：本身提供10余种凝血因子、表面可吸附许多凝血因子。数减少、形态变、功能降，致凝血障碍和血管壁功能障碍，是急性放射病时出血综合症发病的主要环节。.血小板数量的变化(binhu)：巨核细胞再生抑制。降至(3至5)1010时，出血加重。.血小板形态的变化：早于数量的变化。初始幼稚增加，5d后成熟衰老型增加，可有巨型血小板出现。第八十二页，共八十七页。.血小板生化的变化：凝血酶原、细胞色素氧化酶、糖原、巯基和类脂质含量(hnling)剧减；活化增强；vWF释放增强。.血小板黏附和聚集功能的变化：早期其黏附性增高，血小板黏附和聚集功能的变化：早期其黏附性增高，1020d后显著(xinzh)下降；聚集功能变化类似早期合成与释放TXA2增加及血管内皮细胞合成(hchng)能力降低。.血小板对血管壁保护作用的变化：其数量和质量是维持血管完整性和正常功能的重要因素之一。受照后携带5-HT能力降低，使其保护血管壁作用减弱。只有功能正常、形态完整的血小板才能纠正血管壁损伤和凝血障碍。第八十三页，共八十七页。.血管变化在辐射出血(ch xi)综合症发病中的作用.血管组织学变化：广泛发生、程度不仅取决于剂量且随病程推移加重(jizhng)；早期与晚期改变性质不同：早期功能变化内皮破坏，晚期退行性变；皮肤微血管变化有一定剂量阈；管壁变化常以局灶形式发生。.血管(xugun)舒缩功能的变化：照后迅速收缩，30min至数小时后紧张性降低。可能与血管壁、受体改变改变有关，同时平滑肌收缩功能降低。.血管通透性和脆性的变化：微血管组织学变化毛细血管内压增加。照后数小时至1d通透性明显增高，后波动；极期前增高明显并伴脆性增加。第八十四页，共八十七页。复习(fx)与思考 了解(lioji)电离辐射所致(su zh)出血综合征 熟悉 造血系统正常结构与功能 掌握 造血系统的电离辐射损伤 造血系统重建第八十五页，共八十七页。一、术语(shy)解释CFU-S,CSF,HVGR,GVHR、放射(fngsh)出血综合征，骨髓移植(yzh)嵌合体，造血重建。二、思考题1.骨髓内各系幼稚造血细胞放射敏感性的顺序。2.以中度骨髓型急性放射病为例，试述出血综合征的发病机制和外周血各类血细胞数变化的特点。3.急性放射病骨髓移植成功的原因和主要障碍是什么？措施如何？4.造血组织、造血细胞及造血微环境的急性辐射损伤。第八十六页，共八十七页。内容(nirng)总结第六章。其干细胞在特定条件下和特异因子(ynz)的诱导下，可。原/早/中晚幼红,140。2、诊断：临床分类诊断的依据。有核细胞总数,有丝分裂指数。体外CFU-S 的D0=1.05Gy,n=2.5。1.3Gy，平均0.9Gy。个4.5个月胎肝悬液。输入细胞量以35X1078/Kg,总数不应少于1.5X109。素、蛋白C及蛋白S，等。.第二阶段(凝血酶原转变为凝血酶)障碍:凝血酶原激活物活。措施如何第八十七页，共八十七页。