昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍的治疗策略.pdf

睡眠障碍诊治专栏中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R,ISSN 1009-2501http:/2021 May;26(5):511-5152021-01-14 收稿 2021-02-22 修回国家自然科学基金(地区科学基金项目)(31860293)吴伟,男,教授,主任医师,博士生导师,研究方向:神经病学、神经免疫。Tel:[phone] E-mail:邓丽影,通信作者,女,教授,主任医师,博士生导师,研究方向:睡眠、脑血管病。Tel:[phone] E-mail:昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍的治疗策略吴 伟,邓丽影南昌大学第二附属医院神经内科,南昌 330006,江西摘要 昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍是一组由于昼夜节律失调而导致的睡眠觉醒紊乱,由于患者主诉入睡困难、早醒、日间思睡等常被误诊为失眠而误治。美国睡眠医学会(AASM)于 2014 年更新了诊断标准,2015 年又发布了相关治疗指南。近年,多个国家发布了相关临床实践指南或共识。昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍的治疗方法不同于常见的睡眠觉醒障碍,重点是采用非药物的方法调控昼夜节律,重置 24 h 睡眠觉醒的正常节律。本文重点介绍其治疗策略及方法。关键词昼夜节律;睡眠觉醒障碍;光照;行为管理中图分类号:Q428;R388.63文献标志码:A文 章 编 号:1009-2501(2021)05-0511-05doi:10.12092/j.issn.1009-2501.2021.05.006昼夜节律是人类为适应地球的昼来夜往,通过自然选择、严格要求机体保持内环境稳定及内外环境之间的最佳同步与协调而在漫长的进化过程中形成的维系生命活动的重要节律。昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍(circadian rhythm sleep-wake disorders,CRSWDs)是指因昼夜时间维持系统、引导系统变化或内源性昼夜节律与外部环境间不同步所致的睡眠觉醒障碍1-3。主要表现为入睡困难、早醒、日间思睡。CRSWDs 可致精神、躯体、社会、职业、教育或其它重要功能受损、重者可致多种精神及躯体疾病,严重损害了患者身心健康4-6。2007 年美国睡眠医学会(AASM)发布昼夜节律睡眠障碍的临床评估及治疗实践指南后2014 年更新了诊断标准,2015 年又发布了相关治疗指南7-8。近年,多个国家又发布了相关临床实践指南或共识9。本文重点介绍 CRSWDs 的治疗策略及方法。1 1 流行病学一项临床调查显示,最常见的 CRSWDs 为睡眠觉醒时相延迟障碍,约 83%,其次为非 24 h 睡眠觉醒障碍,约为 12%。值得注意的是有26.1%32.1%倒班者可出现倒班工作相关的睡眠觉醒障碍1。近年,不良行为引发的 CRSWDs 及身心疾病日益增多,全球脑健康(2016)调查,仅 53%人能保持规律睡眠(40 岁),34%睡前 1 h 接触含蓝光电子产品;另一项调查显示,45%的 90 后、00 后成为国内熬夜族(零点后熬夜)的主力军。2 2 睡眠觉醒昼夜节律失调的机理2 2.1 1 遗传及易感因素人类首次发现核心钟基?因直接与人类昼夜节律睡眠觉醒障碍相关疾病是家族性睡眠觉醒时相提前障碍综合征(familialadvanced sleep phase syndrome,FASPS),其发生与 PER2 及核心酪蛋白激酶 1(CSNK1D)钟基因突变有关10。昼夜节律的遗传连锁和关联研究显示昼夜节律时钟基因 hPer3 的多态性(poly-morphism)与睡眠觉醒时相延迟障碍相关。临床115万方数据研究表明随年龄增长,睡眠觉醒时相可以提前,而全盲则是非 24 h 睡眠觉醒障碍最常见的易感因素11。2 2.2 2 外环境及行为的变化临床上将能够重置?内源性生物钟调控昼夜时相、波幅、周期的外环境及行为的因素称为“授时因子”(zeitgebers),包括太阳光 24 h 的明暗变化,身体及社会活动的时间、饮食时间、作息时间等。太阳光是最强、最重要的授时因子,其明暗变化时间、强度及持续时间直接影响主控钟调控的褪黑素分泌时相、核心体温及皮质醇分泌时相。在外界光刺激下,视网膜光感细胞接受信号并经室旁核环路传输至松果体,抑制褪黑素分泌并经由下丘脑的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)调控,促进觉醒,反之,促进褪黑素分泌,促进睡眠。如果身体运动锻炼及社交活动时间安排在晚上,则可能推迟睡眠觉醒时间,晨间活动或锻炼可提前睡眠觉醒时相,如果倒班工作或跨时区旅行则增加睡眠觉醒昼夜节律紊乱风险。晚上或睡前进食,则可将睡眠觉醒时间推迟。自身的睡眠觉醒行为也可明显影响内源性昼夜节律的调控。如当随意或因工作学习需要,破坏了惯常的睡眠觉醒时间规律时,则可导致 CRSWDs11。2 2.3 3 生物钟失调人类在进化中形成了自身的、?能够自我维持的、计时的内源性昼夜系统。主控生物钟(内源性昼夜节律起博器)位于下丘脑的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)为中枢震荡器,下调遍布大脑及全身各器官和组织细胞的外周生物钟(局部震荡器),一起完成包括睡眠觉醒在内的多种生理活动及行为的昼夜调控。人类的内源性昼夜节律 24 h,为了保证每个生命活动的 24 h 节律,主控钟每日需与外界授时因子校准以保证体内生命活动的节律与外环境变化一致,同时还接受的反馈调节,如此构成了人类生命活动的昼夜节律调节环路12-14。SCN 并非简单地对外环境作出反应,也可预测或记忆外环境变化,在缺乏外环境导入时进行自身调节。动物实验毁损苍鼠 SCN 后,其睡眠觉醒、进食、活动及皮质醇分泌节律丧失,而且第 3 脑室接受 SCN 组织植入后的小鼠可出现短时周期性节律活动。多种神经精神疾病可直接或间接损伤生物钟结构或功能(包括下丘脑及脑干睡眠觉醒相关神经元),出现睡 眠 觉 醒 节 律 及 其 它 生 命 节 律 的 明 显 失调15-19。临床研究发现在丘脑、纹状体、中脑桥脑卒中后,患者可出现明显 24 h 的睡眠增多、觉醒减少或睡眠觉醒时相到错(日睡夜醒);神经变性病者,由于 SCN 及其环路变性,痴呆患者 44%可出现 CRSWDs,40%可出现傍晚时认知及精神症状加重(落日征);90%帕金森病患者在病程中可出现睡眠觉醒周期的紊乱,主要表现为睡眠片段化,日间思睡。33.7%双相情感障碍者早期就可以出现 CRSWDs,多元 logistic 回归分析显示二者相关性为(OR=3.35,95%CI=1.24-9.07;P=0.018),其?昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍的时相、振幅、时长可能与松果体功能及褪黑素分泌异常有关。2 2.4 4 内稳态系统的影响生理学研究显示,内稳?态系统为维持睡眠觉醒内环境稳定的调节系统,与昼夜节律系统相互协调,影响睡眠觉醒的多个变量。昼夜节律系统主要作用是日间促进觉醒,夜间促进睡眠,调控日间觉醒的水平及对应外界环境变化的昼夜周期同步性,决定睡眠觉醒时间。内稳态系统的作用是日间觉醒时增加睡眠驱动力,夜间睡眠时逐渐减少睡眠驱动力。内稳态系统与睡眠压力的调控及睡眠的时长和深度相关。当睡眠不足或睡眠剥夺时内稳态可延长睡眠时间,增加睡眠的深度。睡眠压力高时光调节昼夜节律时相能力明显减弱。对于睡眠觉醒的调节,内稳态的影响大于昼夜节律的影响20。3 3 昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍的分类及诊断标准 临床分为三大类,第一大类为内源性昼夜节律失调型,又称睡眠时相障碍,主要为昼夜钟结构或功能紊乱所致,包括睡眠觉醒时相延迟障碍、睡眠觉醒时相提前障碍、非 24 h 睡眠觉醒节律障碍、不规律睡眠觉醒节律障碍;第二大类为外源性昼夜节律失调型,主要包括时差变化睡眠障碍和倒班工作睡眠障碍;第三大类为非特殊昼夜节律性睡眠觉醒紊乱,常见于内科及神经精神疾病者1-2。睡眠 障 碍 的 国 际 分 类(ICSD-3)提 出 的CRSWDs 诊断基本要求为:慢性(3 月)反复失眠或/和过多日间思睡,7 14 d 睡眠日记或体动监测证实其主要睡眠-觉醒时间较期望的或所需要215Chin J Clin Pharmacol Ther 2021 May;26(5)万方数据的睡眠-觉醒时间显著不一致或不规则,不能用其它类型睡眠障碍、内科和神经系统或精神疾病、药物或物质使用解释。在诊断时需注意,如为惯常晚睡晚起或早睡早起者,又无需因外环境、社会/工作时间而改变自己的睡眠习惯时,不能诊断为CRSWDs。倒班工作睡眠障碍和飞行时差变化睡眠障碍的诊断要点是睡眠觉醒的障碍与倒班工作、跨越2 时区飞行有关1-2。4 4 昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍干预策略4 4.1 1 C CR RS SWWD Ds s 干预的总策略 顺应人类24 h 睡眠觉醒的变化,个体化调控外源性“授时因子”,加强外环境及行为的昼夜管理,重置新的睡眠觉醒的昼夜节律。对于神经、精神疾病及内科疾病导致生物钟结构或功能紊乱的 CRSWDs 者,可在病因治疗基础上,参照下列方法调整睡眠觉醒的昼夜节律,以促进疾病康复8,21-23。4 4.2 2 C CR RS SWWD Ds s 治疗原理及方法4.2.1睡眠卫生教育和行为管理改进睡眠卫生,避免不良睡眠环境及不良卫生习惯对睡眠觉醒昼夜节律的影响。如睡眠环境过于明亮,吵闹,过热过冷及熬夜、睡前长时间接触电子产品或服用咖啡、茶等。4.2.2 睡眠觉醒时间调整与重置 在保证按年龄及个人需求的充足睡眠时间条件下主观设定和实施新的 24 h/7 h 与环境、社会、职业、身体需求同步的作息时间。4.2.3 调整身体活动时间作为授时因子,身体活动的时间可影响生物钟对睡眠觉醒昼夜节律的调节。2019 年加利福尼亚大学研究表明在 07 00或 13 00-16 00 运动可提前生物钟,使睡眠觉醒时间提前;在 19 00-20 00 运动可推迟生物钟,使睡眠觉醒时间推迟;而在 01 00-04 00/10 00 运动对生物钟的影响较小。临床最常见的是晚饭后或学生晚自习后的运动,常常导致入睡困难,尤其当学生第 2 天必须要按时起床上课时,其结果导致睡眠不足综合征24。4.2.4 定时光照疗法 光照相位反应曲线研究表明,光照对睡眠觉醒的位相的改变是非线性的,光照的效果与光照及核心体温(惯常觉醒前 2 h)的时间有关。早上强光刺激(核心体温之后)可引起睡眠觉醒相位提前,晚上睡前强光刺激(核心体温之前)引起睡眠相位延迟,改善早醒。如在睡前长时间接触手机或电脑等电子产品(蓝光),则有可能推迟睡眠觉醒时相,致入睡困难25-26。4.2.5 外源性药物调控及干预 临床应用较广的为褪黑素及褪黑素受体激动剂。研究表明,褪黑素时相反应曲线是非线性的。在生理情况下,内源性褪黑素分泌是在睡眠时间前的 2 3 h 分泌。在惯常睡眠前下午或晚上服用外源性褪黑素可提前睡眠觉醒时相,凌晨服可推迟睡眠觉醒时相。对于入睡困难者,褪黑素给药最佳时间应在期望睡眠时间前 3 8 h。研究显示小剂量褪黑素0.35 mg 在重置睡眠-觉醒时相时是等效的。近年上市的褪黑素受体激动剂雷美替胺(ramelteon)、阿戈美拉汀(agomelatin)、他司美琼(tasimelt-eon)也有助睡眠觉醒时相的调控,对于思睡者慎用促觉醒药27。4.2.6 联合治疗 最常用的生物钟修复技术是光照、褪黑素、身体运动或活动调整的联合应用方法。睡眠觉醒时相延迟障碍(入睡困难为主)者,可在清晨光照、运动身体,晚上服用褪黑素、睡前3 4 h 避免过强身体运动;睡眠觉醒时相提前障碍(早醒)者,可在晚上光照,适当活动身体推迟睡眠时间。苏沃雷生(suvorexant)与雷美替胺联用可改善睡眠觉醒延迟障碍的入睡困难,早醒及日间疲劳28。4 4.3 3 C CR RS SWWD Ds s 的分型治疗4.3.1 睡眠觉醒时相延迟障碍 主要表现夜间入睡困难,早晨觉醒困难。常在 02 00-06 00 入睡,10 00-13 00 醒来。多见青少年,应在睡眠卫生教育同时,睡前 5 6 h 服用褪黑素,醒时强光照射 23 h。通常在 07 00-09 00(晨醒后 1 2 h),选择2 000 2 500 lux 光照 2 h。16 00-18 00 可用太阳镜避免光照。4.3.2 睡眠觉醒时相提前障碍 主要表现早睡早醒,多在 18 00-21 00 入睡,02 00-05 00 醒来,常见老龄者。可在 19 00-21 00 强光治疗 2 h,晨起用太阳镜避免光照。傍晚或晚上光照可减轻痴呆患者的“落日现象”。4.3.3非 24 h 睡眠觉醒节律障碍患者入睡或觉醒困难,伴睡眠觉醒时间进行性延迟(症状期与无症状期交替),盲人多见。应维持规律睡眠觉醒时间,睡前 2 h 服用褪黑素,用太阳镜减少晚315中国临床药理学与治疗学 2021 May;26(5)万方数据间光照,觉醒时强光治疗 2 3 h。4.3.4不规则睡眠觉醒节律障碍患者长期失眠,过多思睡,无固定的夜间睡眠时间,24 h 中有3 段睡眠时间,但相对年龄睡眠总时间正常。增加日间光照、社会交往、身体和精神活动昼夜同步性。早上强光治疗有助于昼夜节律的调整。4.3.5 倒班工作睡眠障碍 主要表现为与倒班工作相关的失眠或思睡。晚班者,可在倒班前及倒班的晚上强光暴露(在惯常觉醒时间前 2 h 结束),下班后早上戴太阳镜避光,睡前服褪黑素或催眠药。为避免倒班时思睡可考虑服用莫达非尼或者咖啡。4.3.6 时差变化睡眠障碍 失眠和过多思睡与在短时间内飞行跨越2 个时区有关。应定时光暴露或避光:向东飞时相提前,可晨间戴太阳镜,下午光照;向西飞,时相延迟可晚上光照,清晨戴太阳镜。日常活动、生活及行为应与当地时间尽量保持同步。5 5 总结由于现代工作方式和工作时间的多样化,CRSWDs 患者日益增多,已成为重要的公共卫生问题。治疗的重点是关注高危人群,早期诊断,将日常行为、活动与外环境变化同步,重置新的睡眠觉醒周期。参 考 文 献1 American Academy of Sleep Medicine.Internationalclassification of sleep disorders,3rd ed M.Darien,IL:2014.2 American Psychiatric Association:Diagnostic and sta-tistical manual of mental disorders,5th edM.Ar-lington,VA:2013.3 中国睡眠研究会.中国失眠症诊断和治疗指南 J.中华医学杂志,2017,97(24):1844-1855.4 邓丽影.昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍 M/赵忠新.睡眠医学(1 版).北京:人民卫生出版社,2016:245-265.5 Sarah LC,Nina V,Jonathan SW,et al.Impact of cir-cadian disruption on cardiovascular function and dis-ease trends in endocrinology&metabolism J.Trends Endocrinol Metab,2019,30(10):767-779.6 Nor ASMA,Norsham J,Nur IMFT,et al.Conse-quences of circadian disruption in shiftworkers onchrononutrition and their psychosocial well-beingJ.Int J Environ Res Public Health,2020,17:2043.7 Timothy IM,Teofifilo LC,Cathy A,et al.Practice pa-rameters for the clinical evaluation and treatment ofcircadian rhythm sleep disorders J.Sleep,2007,30(11):1445-1459.8 Auger RR,Burgess HJ,Emens JS,et al.Clinical prac-tice guideline for the treatment of intrinsic circadianrhythm sleep-wake disorders:advanced sleep-wakephase disorder(ASWPD),delayed sleep-wake phasedisorder(DSWPD),non-24hour sleep-wake rhythmdisorder(N24SWD),and irregular sleep-wake rhythmdisorder(ISWRD):An update for 2015 J.J ClinSleep Med,2015,11(10):1199-1236.9 Samir KP,Ravi G,Navendu G.Clinical practice guide-line on management of sleep disorders in the elder-ly indian J.J Psychiatr,2018,60(3):383-396.10 Takahashi JS,Hong HK,Ko CH,et al.The genetics ofmammalian circadian order and disorder:implica-tions for physiology and disease J.Nat Rev Genet,2008,9:764-775.11 Akiko H,Shingo K,Kazuo M.Pathophysiology andpathogenesis of circadian rhythm sleep disordersJ.J Physiol Anthropol,2012,31:7.12 Thomas ES,Elda A,Jonathan L.Neural circuitry ofwakefulness and sleep neuron J.2017,93(4):747-765.13 Ryan W,Logan A,Colleen A.McClung rhythms oflife:circadian disruption and brain disorders acrossthe lifespan J.Nat Rev Neurosci,2019,20(1):49-65.14 罗敦雄,陈长淦岫,杨伟镇,等.昼夜节律调控骨骼肌细胞的研究现状 J.中国临床药理学杂志,2020,36(4):462-465.15 于逢春.卒中相关睡眠障碍评估与管理中国专家共识 J.中华内科杂志,2019,58(1):17-26.16 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组、中国医师协会神经内科分会睡眠障碍专业委员会、中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会.认知功能损害患者睡眠障碍和管理的专家共识 J.中华医学杂志,2018,98(33):2619-2627.17 Aleksandar V,Gregory LW.Circadian system-a noveldiagnostic and therapeutic target in Parkinsons dis-ease J?Mov Disord,2016,31(3):260-269.18 TaKaesu Y,Inoue Y,Ono K,et al.Circadian rhythmsleep-wake disorders as predictors for bipolar disor-der in patients with remitted mood disorders J.JAffect Diisorder,2017,220:57-61.19 马凌悦,向倩,周颖,等.心境障碍及其治疗与生物415Chin J Clin Pharmacol Ther 2021 May;26(5)万方数据节律相关性的研究现状 J.中国临床药理学杂志,2019,35(14):1533-1536.20 Tom D.Sleep homeostasis and the circadian clock:Do the circadian pacemaker and the sleep ho-meostat inflfluence each others functioning J?Neurobiol Sleep Circadian Rhythms,2018,5:68-77.21 Nevin FW,Zaki MY,Ahmed SB.Chronotherapeutics:recognizing the importance of timing factors in thetreatment of disease and sleep disorders J.ClinNeuropharm,2019,42:80-87.22 Sue W,Kirstie A,David B,et al British AssociationforPsychopharmacology consensus statement on evi-dence-based treatment of insomnia,parasomnias andcircadian rhythm disorders:An update J.J Psycho-pharmacol,2019.doi:10.1177/0269881119855343.23 Helen JB,Jonathan S.Circadian-based therapies forcircadian rhythm sleep-wake disorders J.CurrSleep Medicine Rep,2016,2:158-165.24 Shawn DY,Jeffrey AE,Daniel FK.Human circadianphase-response curves for exercise J.J Physiol,2019,597(8):2253-2268.25 Sophie MF,Derk-Jan D,Richard JDrake,et al.Adher-ence and acceptability of light therapies to improvesleep in intrinsic circadian rhythm sleep disordersand neuropsychiatric illness:a systematic reviewJ.Sleep Health,2020,6(5):690-701.26 Jamie MZ,Ryan AFisicaro,Norman FR,et al.Millisec-ond flashes of light phase delay the human circadianclock during sleep J.J Biol Rhythms,2014,29(5):370-376.27 Jonathan SE,Helen J,Burgess P,et al.Effect of lightand melatonin and other melatonin receptor ago-nists on human circadian physiology J.Sleep MedClin,2015,10(4):435-453.28 Muneto I,Kiminori K,Koji O,et al.Prompt improve-ment of difficulty with sleep initiation and wakingup in the morning and daytime somnolence by com-bination therapy of suvorexant and ramelteon in de-layed sleep-wake phase disorder:a case series ofthree patients J.Sleep Med,2021,80:100-104.S St tr ra at te eg gi ie es s f fo or r t th he e t tr re ea at tm me en nt t o of f c ci ir rc ca ad di ia an n d dy ys sr rh hy yt th hm mi ic c s sl le ee ep p a an nd d w wa ak ke ef fu ul l-n ne es ss s d di is so or rd de er rWU Wei,DENG LiyingDepartment of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,Jian-gxi,ChinaA AB BS ST TR RA AC CT T Circadian rhythm sleep-wake disor-?ders(CRSWDs)is a group of sleep-wake disorderscaused by circadian rhythm disorder.Patientscomplain of difficulty in falling asleep,early wa-king,daytime drowsiness,which are often misdi-agnosed and delayed for treatment.The AmericanAcademy of Sleep Medicine(AASM)updated thediagnostic criteria in 2014,and issued relevanttreatment guidelines in 2015.In recent years,many countries have issued relevant clinical prac-tice guidelines or consensus.The treatment of cir-cadian rhythm sleep-wake disorder is differentfrom the common sleep-wake disorder,with thefocus on non-pharmacologic circadian rhythm reg-ulation to reset the normal 24-hour sleep-wakerhythm.This article mainly introduces its treat-ment strategy and method.K KE EY YWWO OR RD DS Scircadian rhythm;sleep-wake disor-?ders;light therapy;behavior management515中国临床药理学与治疗学 2021 May;26(5)万方数据